✖


Jump to content

Метаботропный глутаматный рецептор 3

ГРМ3
Доступные структуры
ПДБ Поиск ортологов: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы GRM3 , GLUR3, GPRC1C, MGLUR3, mGlu3, глутаматный метаботропный рецептор 3
Внешние идентификаторы Опустить : 601115 ; МГИ : 1351340 ; Гомологен : 651 ; Генные карты : GRM3 ; ОМА : GRM3 — ортологи
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Входить

2913

108069

Вместе

ENSG00000198822

ENSMUSG00000003974

ЮниПрот

Q14832

Q9QYS2

RefSeq (мРНК)

НМ_000840
НМ_001363522

НМ_181850

RefSeq (белок)

НП_000831
НП_001350451

НП_862898

Местоположение (UCSC) Chr 7: 86,64 – 86,86 Мб н/д
в PubMed Поиск [2] [3]
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

Метаботропный глутаматный рецептор 3 (mGluR3) представляет собой ингибирующий G i /G 0 -связанный с G-белком рецептор (GPCR). [4] обычно локализуются в пресинаптических участках нейронов классических цепей. [5] Однако в высших корковых цепях у приматов mGluR3 локализуются постсинаптически, где они усиливают, а не ослабляют синаптические связи. [6] У человека mGluR3 кодируется GRM3 геном . [7] [8] Дефицит передачи сигналов mGluR3 связан с нарушением когнитивных функций у людей. [9] и к повышенному риску шизофрении, [10] согласуется с их возрастающей ролью в эволюции коры.

Структура

[ редактировать ]

У людей mGluR3 кодируется геном GRM3 на хромосоме 7. На основе геномной информации предсказано по меньшей мере пять изоформ, кодирующих белок. Белок mGluR3 представляет собой семипроходный трансмембранный белок.

Функция

[ редактировать ]

L-глутамат является основным возбуждающим нейромедиатором в центральной нервной системе и активирует как ионотропные, так и метаботропные рецепторы глутамата. Глутаматергическая нейротрансмиссия участвует в большинстве аспектов нормальной функции мозга и может нарушаться при многих нейропатологических состояниях. Метаботропные рецепторы глутамата представляют собой семейство рецепторов, связанных с G-белком, которые были разделены на 3 группы на основании гомологии последовательностей, предполагаемых механизмов передачи сигнала и фармакологических свойств. Группа I включает GRM1 и GRM5, и было показано, что эти рецепторы активируют фосфолипазу C. Группа II включает GRM2 и GRM3, а группа III включает GRM4, GRM6, GRM7 и GRM8. Рецепторы групп II и III связаны с ингибированием каскада циклического АМФ, но различаются по своей селективности к агонистам. [8]

Клиническое значение

[ редактировать ]

Было обнаружено, что рецептор mGluR3, кодируемый геном GRM3, связан с рядом психических расстройств, включая биполярное аффективное расстройство. [11] а также шизофрения . [12] [10]

Было показано, что мутация последовательности Козака в 1-м экзоне гена GRM3 изменяет трансляцию и транскрипцию клонированных конструкций гена GRM3 и значимо связана с биполярным расстройством с отношением шансов 4,4. [11] Впоследствии маркер GRM3 был задействован в крупномасштабном полногеномном исследовании ассоциации шизофрении со статистической значимостью p<10. −9 . [13] Последующее исследование варианта последовательности Козака показало, что он связан с повышенным риском биполярного расстройства, шизофрении и алкоголизма. [14] Рецептор mGluR3, кодируемый GRM3, является мишенью для нескольких препаратов, которые использовались в предыдущих исследованиях шизофрении и тревожного расстройства. Агонисты, антагонисты и аллостерические модуляторы mGluR3 теперь могут быть изучены в качестве новых методов лечения психических заболеваний. [11] Были опубликованы и другие научные данные, которые показывают, что хорошо зарекомендовавший себя антиманиакальный препарат карбонат лития также изменяет экспрессию гена GRM3 в мозге мышей после лечения карбонатом лития. [15]

Лиганды

[ редактировать ]

Модуляторы mGluR3, значительно селективные по отношению к изоформе mGluR2 , известны с 2013 г.

Агонисты

[ редактировать ]
  • с бицикло[3.1.0]гексановым скелетом
  • ( R )-2-амино-4-(4-гидрокси[1,2,5]тиадиазол-3-ил)масляная кислота [22]

Антагонисты

[ редактировать ]
  • CECXG – 38-кратная селективность для mGlu 3 по сравнению с mGlu 2
  • LY-341,495 и его 1-фторовый аналог: [23] мощные ортостерические антагонисты
  • МГС-0039 , [24] ГИДИЯ [25] (оба с бицикло[3.1.0]гексановым скелетом)
Д3 -МЛ337

Аллостерические модуляторы

[ редактировать ]
  • D3 - ML337: селективный NAM , IC50 = 450 нМ для mGluR3, IC50 >30 мкм для mGluR2. [26]
  • МНИ-137: [27] ингибитор
  • ВУ-0650786: НАМ [28]
  • соединение 7р: [29] неконкурентный антагонист (предположительно аллостерический ингибитор)
  • LY 2389575 : отрицательный аллостерический модулятор. [30]

Взаимодействия

[ редактировать ]

Было показано, что метаботропный глутаматный рецептор 3 взаимодействует с:

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000198822 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  3. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ Амброзини А., Брешиани Л., Фраккиа С., Брунелло Н., Раканьи Дж. (май 1995 г.). «Метаботропные рецепторы глутамата, отрицательно связанные с аденилатциклазой, ингибируют активность рецепторов N-метил-D-аспартата и предотвращают нейротоксичность в нейронах мезэнцефала in vitro» (аннотация) . Молекулярная фармакология . 47 (5): 1057–64. ПМИД   7746273 .
  5. ^ Сигэмото Р., Киносита А., Вада Э., Номура С., Охиши Х., Такада М. и др. (октябрь 1997 г.). «Дифференциальная пресинаптическая локализация подтипов метаботропных глутаматных рецепторов в гиппокампе крысы» . Журнал неврологии . 17 (19): 7503–22. doi : 10.1523/JNEUROSCI.17-19-07503.1997 . ПМК   6573434 . ПМИД   9295396 .
  6. ^ Джин Л.Е., Ван М., Галвин В.К., Лайтборн Т.К., Конн П.Дж., Арнстен А.Ф., Паспалас К.Д. (март 2018 г.). «Метаботропные глутаматные рецепторы mGluR2 и mGluR3 в дорсолатеральной префронтальной коре приматов: постсинаптический mGluR3 укрепляет сети рабочей памяти» . Кора головного мозга . 28 (3): 974–987. дои : 10.1093/cercor/bhx005 . ПМЦ   5974790 . ПМИД   28108498 .
  7. ^ Шерер С.В., Дювуазен Р.М., Кун Р., Хенг Х.Х., Беллони Э., Цуй Л.К. (январь 1996 г.). «Локализация двух генов метаботропных рецепторов глутамата, GRM3 и GRM8, в хромосоме 7q человека» . Геномика . 31 (2): 230–3. дои : 10.1006/geno.1996.0036 . ПМИД   8824806 .
  8. ^ Перейти обратно: а б «Ген Энтрез: глутаматный рецептор GRM3, метаботропный 3» .
  9. ^ Цинк К.Ф., Баркер П.Б., Сава А., Вайнбергер Д.Р., Ван М., Куиллиан Х., Ульрих В.С., Чен К., Яффе А.Е., Кляйнман Дж.Э., Хайд Т.М., Преттиман Г.Е., Гигерих М., Карта К., ван Гинкель М., Бигос К.Л. (декабрь) 2020). «Связь миссенс-мутации в FOLH1 со снижением уровня NAAG и нарушением схемы рабочей памяти и когнитивных функций». Американский журнал психиатрии . 177 (12): 1129–1139. дои : 10.1176/appi.ajp.2020.19111152 . PMID   33256444 . S2CID   227243375 .
  10. ^ Перейти обратно: а б Сайни С.М., Манкузо С.Г., Мостейд М.С., Лю С., Пантелис С., Эвералл И.П., Боусман К.А. (август 2017 г.). «Метаанализ подтверждает связь GWAS между GRM3 и риском шизофрении» . Трансляционная психиатрия . 7 (8): e1196. дои : 10.1038/tp.2017.172 . ПМЦ   5611739 . ПМИД   28786982 .
  11. ^ Перейти обратно: а б с Кандасвами Р., Маккуиллин А., Шарп С.И., Фиорентино А., Анджорин А., Близард Р.А. и др. (июнь 2013 г.). «Генетическая ассоциация, скрининг мутаций и функциональный анализ варианта последовательности Козака в гене метаботропного глутаматного рецептора 3 при биполярном расстройстве». JAMA Психиатрия . 70 (6): 591–8. doi : 10.1001/jamapsychiatry.2013.38 . ПМИД   23575746 .
  12. ^ Фромер М., Поклингтон А.Дж., Кавана Д.Х., Уильямс Х.Дж., Дуайер С., Гормли П. и др. (февраль 2014 г.). «Мутации de novo при шизофрении затрагивают синаптические сети» . Природа . 506 (7487): 179–84. Бибкод : 2014Natur.506..179F . дои : 10.1038/nature12929 . ПМК   4237002 . ПМИД   24463507 .
  13. ^ Рипке С., Нил Б.М., Корвин А., Уолтерс Дж.Т., Фарх К.Х., Холманс П.А. и др. (Рабочая группа по шизофрении Консорциума психиатрической геномики) (июль 2014 г.). «Биологические данные из 108 генетических локусов, связанных с шизофренией» . Природа . 511 (7510): 421–7. Бибкод : 2014Natur.511..421S . дои : 10.1038/nature13595 . ПМЦ   4112379 . ПМИД   25056061 .
  14. ^ О'Брайен Н.Л., Уэй М.Дж., Кандасвами Р., Фиорентино А., Шарп С.И., Квадри Дж. и др. (декабрь 2014 г.). «Функциональный вариант последовательности Козака GRM3 rs148754219 влияет на риск шизофрении и алкогольной зависимости, а также биполярного расстройства» . Психиатрическая генетика . 24 (6): 277–8. дои : 10.1097/YPG.0000000000000050 . ПМЦ   4272221 . ПМИД   25046171 .
  15. ^ Маккуиллин А., Ризиг М., Гурлинг Х.М. (август 2007 г.). «Исследование экспрессии генов на микрочипах молекулярной фармакологии карбоната лития на мРНК мозга мыши для понимания нейробиологии стабилизации настроения и лечения биполярного аффективного расстройства». Фармакогенетика и геномика . 17 (8): 605–17. дои : 10.1097/FPC.0b013e328011b5b2 . ПМИД   17622937 . S2CID   31180768 .
  16. ^ Накадзато А., Кумагай Т., Сакагами К., Ёсикава Р., Сузуки Ю., Чаки С. и др. (декабрь 2000 г.). «Синтез, SAR и фармакологическая характеристика производных 2-амино-3 или 6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты как мощных, селективных и перорально активных агонистов метаботропных глутаматных рецепторов группы II». Журнал медицинской химии . 43 (25): 4893–909. дои : 10.1021/jm000346k . ПМИД   11123999 .
  17. ^ Монн Дж.А., Мэсси С.М., Валли М.Дж., Генри С.С., Стивенсон Г.А., Бурес М. и др. (январь 2007 г.). «Синтез и метаботропная глутаматная рецепторная активность S-окисленных вариантов (-)-4-амино-2-тиабицикло-[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоксилата: идентификация мощных, селективных и биодоступных при пероральном приеме агонистов mGlu2». /3 рецептора». Журнал медицинской химии . 50 (2): 233–40. дои : 10.1021/jm060917u . ПМИД   17228865 .
  18. ^ Монн Дж.А., Валли М.Дж., Мэсси С.М., Хансен М.М., Кресс Т.Дж., Вепсиек Дж.П. и др. (март 1999 г.). «Синтез, фармакологическая характеристика и молекулярное моделирование гетеробициклических аминокислот, родственных (+)-2-аминобицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоте (LY354740): идентификация двух новых сильнодействующих, селективных и системно активных агонисты метаботропных глутаматных рецепторов группы II». Журнал медицинской химии . 42 (6): 1027–40. дои : 10.1021/jm980616n . ПМИД   10090786 .
  19. ^ Монн Дж.А., Валли М.Дж., Мэсси С.М., Райт Р.А., Салхофф С.Р., Джонсон Б.Г. и др. (февраль 1997 г.). «Разработка, синтез и фармакологическая характеристика (+)-2-аминобицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (LY354740): мощного, селективного и перорально активного агониста метаботропных глутаматных рецепторов группы 2, обладающего противосудорожным и анксиолитические свойства». Журнал медицинской химии . 40 (4): 528–37. дои : 10.1021/jm9606756 . ПМИД   9046344 .
  20. ^ Домингес С., Прието Л., Валли М.Дж., Мэсси С.М., Бурес М., Райт Р.А. и др. (май 2005 г.). «Метильное замещение 2-аминобицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилата (LY354740) определяет функциональную активность метаботропных рецепторов глутамата: идентификация подтипа селективного агониста рецептора mGlu2». Журнал медицинской химии . 48 (10): 3605–12. дои : 10.1021/jm040222y . ПМИД   15887967 .
  21. ^ Монн Дж.А., Генри С.С., Мэсси С.М., Клоусон Д.К., Чен К., Дизероуд Б.А. и др. (март 2018 г.). «Синтез и фармакологическая характеристика C4 β -амидзамещенных 2-аминобицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилатов. Идентификация (1 S,2 S,4 S,5 R,6 S)-2-амино -4-[(3-метоксибензоил)амино]бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновая кислота (LY2794193), высокоэффективный и селективный агонист рецептора mGlu 3 ». Журнал медицинской химии . 61 (6): 2303–2328. doi : 10.1021/acs.jmedchem.7b01481 . ПМИД   29350927 .
  22. ^ Клаузен Р.П., Браунер-Осборн Х., Гринвуд Дж.Р., Эрмит М.Б., Стенсбёль Т.Б., Нильсен Б., Крогсгаард-Ларсен П. (сентябрь 2002 г.). «Селективные агонисты метаботропных глутаматных рецепторов группы II: синтез, стереохимия и молекулярная фармакология (S)- и (R)-2-амино-4-(4-гидрокси[1,2,5]тиадиазол-3-ила) масляная кислота». Журнал медицинской химии . 45 (19): 4240–5. дои : 10.1021/jm020122x . ПМИД   12213064 .
  23. ^ Сакагами К., Ясухара А., Чаки С., Ёсикава Р., Кавакита Ю., Сайто А. и др. (апрель 2008 г.). «Синтез, фармакология in vitro и фармакокинетические профили 2-[1-амино-1-карбокси-2-(9H-ксантен-9-ил)-этил]-1-фторциклопропанкарбоновой кислоты и ее 6-гептилового эфира, мощного Антагонист mGluR2». Биоорганическая и медицинская химия . 16 (8): 4359–66. дои : 10.1016/j.bmc.2008.02.066 . ПМИД   18348906 .
  24. ^ а) Накадзато А., Сакагами К., Ясухара А., Ота Х., Ёсикава Р., Ито М. и др. (август 2004 г.). «Синтез, фармакология in vitro, взаимосвязь структура-активность и фармакокинетика производных 3-алкокси-2-амино-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты как мощных и селективных антагонистов метаботропных глутаматных рецепторов группы II. ". Журнал медицинской химии . 47 (18): 4570–87. дои : 10.1021/jm0400294 . ПМИД   15317467 . ,
    б) Ясухара А., Накамура М., Сакагами К., Симадзаки Т., Ёсикава Р., Чаки С. и др. (июнь 2006 г.). «Пролекарства 3-(3,4-дихлорбензилокси)-2-амино-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (MGS0039): мощный и перорально активный антагонист mGluR группы II с антидепрессантоподобным действием. потенциал». Биоорганическая и медицинская химия . 14 (12): 4193–207. дои : 10.1016/j.bmc.2006.01.060 . ПМИД   16487713 . ,
    в) Ясухара А., Сакагами К., Ёсикава Р., Чаки С., Накамура М., Накадзато А. (май 2006 г.). «Синтез, фармакология in vitro и взаимосвязь структура-активность производных 2-аминобицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты как антагонистов mGluR2». Биоорганическая и медицинская химия . 14 (10): 3405–20. дои : 10.1016/j.bmc.2005.12.061 . ПМИД   16431115 .
  25. ^ Уолтеринг Т.Дж., Адам Г., Хугенен П., Вичманн Дж., Кольчевски С., Гатти С. и др. (февраль 2008 г.). «Асимметричный синтез и рецепторная фармакология лиганда рецептора mGlu группы II (1S,2R,3R,5R,6S)-2-амино-3-гидрокси-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновая кислота-HYDIA» . ХимМедХим . 3 (2): 323–35. дои : 10.1002/cmdc.200700226 . ПМИД   18058780 . S2CID   1695024 .
  26. ^ Вентур С.Дж., Моррисон Р., Фелтс А.С., Смит К.А., Энгерс Дж.Л., Байерс Ф.В. и др. (июнь 2013 г.). «Открытие (R)-(2-фтор-4-((-4-метоксифенил)этинил)фенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанона (ML337), селективного по mGlu3 и отрицательного аллостерического модулятора, проникающего в ЦНС (NAM). )" . Журнал медицинской химии . 56 (12): 5208–12. дои : 10.1021/jm400439t . ПМЦ   3769689 . ПМИД   23718281 .
  27. ^ Хемстапат К., Да Коста Х., Нонг Й., Брейди А.Е., Луо К., Нисвендер К.М. и др. (июль 2007 г.). «Новое семейство мощных отрицательных аллостерических модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов группы II». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 322 (1): 254–64. дои : 10.1124/jpet.106.117093 . ПМИД   17416742 . S2CID   3820477 .
  28. ^ Энгерс Дж.Л., Боллинджер К.А., Вайнер Р.Л., Родригес А.Л., Лонг М.Ф., Брейнер М.М. и др. (сентябрь 2017 г.). «Разработка и синтез N -арилфеноксиэтоксипиридинонов в качестве высокоселективных и проникающих в ЦНС mGlu 3 NAM» . Письма ACS по медицинской химии . 8 (9): 925–930. doi : 10.1021/acsmedchemlett.7b00249 . ПМК   5601378 . ПМИД   28947938 .
  29. ^ Уолтеринг Т.Дж., Вичманн Дж., Гетчи Э., Адам Г., Кью Дж.Н., Кнофлах Ф. и др. (апрель 2008 г.). «Синтез и характеристика производных 1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она: Часть 3. Новые мощные неконкурентные 2/3 антагонисты метаботропных рецепторов глутамата». Письма по биоорганической и медицинской химии . 18 (8): 2725–9. дои : 10.1016/j.bmcl.2008.02.076 . ПМИД   18374569 .
  30. ^ Зинни М., Майрес Дж., Пансиот Дж., Фацио Ф., Яковелли Л., Антенуччи Н., Орландо Р., Николетти Ф., Вайман Д., Бауд О. (январь 2021 г.). «Рецептор mGlu3 регулирует реактивность клеток микроглии у новорожденных крыс» . Журнал нейровоспаления . 18 (1): 13. дои : 10.1186/s12974-020-02049-z . ПМЦ   7789385 . ПМИД   33407565 .
  31. ^ Перейти обратно: а б Хирбек Х., Перестенко О., Нишимунэ А., Мейер Г., Наканиши С., Хенли Дж. М., Дев К. К. (май 2002 г.). «Белки PDZ PICK1, GRIP и синтенин связывают несколько подтипов рецепторов глутамата. Анализ мотивов связывания PDZ» . Журнал биологической химии . 277 (18): 15221–4. дои : 10.1074/jbc.C200112200 . hdl : 2262/89271 . ПМИД   11891216 .
  32. ^ Флажоле М., Рахилин С., Ван Х., Старкова Н., Нуангчамнонг Н., Нэрн А.С., Грингард П. (декабрь 2003 г.). «Протеинфосфатаза 2C избирательно связывается с метаботропным глутаматным рецептором 3 и дефосфорилирует его» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (26): 16006–11. Бибкод : 2003PNAS..10016006F . дои : 10.1073/pnas.2136600100 . ПМК   307683 . ПМИД   14663150 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .

Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Metabotropic_glutamate_receptor_3&oldid=1212937710"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 9ad777d92916cfc2fc05ca77c455a4db__1710047460
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/9a/db/9ad777d92916cfc2fc05ca77c455a4db.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Metabotropic glutamate receptor 3 - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)