✖


Jump to content

простагландина DP 2 Рецептор

(Перенаправлено с GPR44 )

ПТГДР2
Идентификаторы
Псевдонимы PTGDR2 , CD294, CRTH2, DL1R, DP2, GPR44, рецептор простагландина D2 2
Внешние идентификаторы ОМИМ : 604837 ; МГИ : 1330275 ; Гомологен : 3508 ; GeneCards : PTGDR2 ; OMA : PTGDR2 — ортологи
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Входить

11251

14764

Вместе

ENSG00000183134

ENSMUSG00000034117

ЮниПрот

Q9Y5Y4

Q9Z2J6

RefSeq (мРНК)

НМ_004778

НМ_009962

RefSeq (белок)

НП_004769

НП_034092

Местоположение (UCSC) Чр 11: 60,85 – 60,86 Мб Чр 19: 10,91 – 10,92 Мб
в PubMed Поиск [3] [4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

2 простагландина D 2 Рецептор ( DP 2 или CRTH2 ) представляет собой человеческий белок, кодируемый геном PTGDR2 и GPR44. [5] DP 2 также был обозначен как CD294 ( кластер дифференцировки 294). Он принадлежит к классу рецепторов простагландинов и реагируют на них , которые связываются с различными простагландинами . DP 2 наряду с рецептором простагландина DP1 являются рецепторами простагландина D2 (PGD2). Активация DP 2 с помощью PGD2 или других родственных лигандов рецепторов была связана с определенными физиологическими и патологическими реакциями, особенно с реакциями, связанными с аллергией и воспалением, на животных моделях и при некоторых заболеваниях человека.

Ген

[ редактировать ]

Ген PTGDR2 расположен на 11 хромосоме человека в положении q12.2 (т.е. 11q12.2). Он состоит из двух интронов и трех экзонов и кодирует рецептор, связанный с G-белком (GPCR), состоящий из 472 аминокислот. DP 2 относится к членам класса хемотактических факторов GPCR, имеющих идентичность аминокислотной последовательности на 29% с рецептором C5a , рецептором формилпептида 1 и рецептором формилпептида 2 . DP 2 практически не имеет такой связи по аминокислотной последовательности с восемью другими простаноидными рецепторами (см. Эйкозаноидный рецептор # Простеноидные рецепторы ). [6] [7]

Выражение

[ редактировать ]

Было обнаружено, что DP 2 стимулирует направленное движение или хемотаксис Т-хелперных клеток человека 2 типа (см. Т-хелперные клетки № Th1/Th2 Модель для Т-хелперных Т-клеток ) путем связывания с рецептором, первоначально названным GPR44, а затем CRTH2 (для C -гемоаттрактанта R). молекула, гомологичная рецептору, экспрессируемая на Т - Хелперных клетках 2-го типа). Помимо этих Т-хелперных клеток, информационная РНК DP2 также экспрессируется базофилами человека , эозинофилами , субпопуляцией цитотоксических Т-клеток (т.е. CD8+ Т-клеток), таламусом а в центральной нервной системе , яичниками и селезенкой , лобная кора, мост , гиппокамп и, на более низких уровнях, гипоталамус и хвостатое ядро / скорлупа . Эти транскрипты также обнаруживаются в печени и тимусе плода . [8] [7] [9]

Лиганды

[ редактировать ]

Активирующие лиганды

[ редактировать ]

Следующие стандартные простагландины обладают следующим относительным сродством и эффективностью связывания и активации DP 2 : PGD 2 >> PGF2alpha = PGE2 > PGI2 = тромбоксан A2 . Циклопентеноновые простагландины , PGJ2, Δ12-PGJ2 и 15-d-Δ12,14-PGJ2 представляют собой спонтанно образующиеся или с помощью белка производные PGD2 , которые генерируются как in vitro, так и in vivo; эти производные обладают аффинностью связывания и активирующей активностью в отношении DP 2 , которые аналогичны PGD 2 . Исследования показывают, что по крайней мере некоторые, если не большинство, или все цитотоксические эффекты циклопененоновых производных простагландинов PGD2 действуют независимо от DP2. Некоторые метаболиты и производные PGD2, а именно 13,14-дигидро-15-кето-PGD2 и 15(S)-15-метил-PGD2, примерно в 10 раз менее активны, чем PGD2, в то время как препарат индометацин слабо активирует DP. 2 . [9]

Ингибирующие лиганды

[ редактировать ]

Следующие соединения являются селективными антагонистами рецепторов и тем самым ингибируют активацию DP 2 : февипипрант , сетипипрант , ADC-3680, AZD-1981, MK-1029, MK-7246, OC-459, OC000459, QAV-680 и TM30089. Раматробан и видупипрант являются неселективными (т.е. известными своей способностью влиять на другие рецепторы) антагонистами ДП 2 . [9]

Механизмы активации клеток

[ редактировать ]

Рецепторы, связанные с G-белком (GPCR), такие как DP 2 , представляют собой интегральные мембранные белки , которые, когда они связаны родственными им лигандами (или, в некоторых случаях, даже когда они не связаны с лигандом и, таким образом, действуют постоянно конститутивным образом {см. Рецептор (биохимия) )#Конститутивная активность }), мобилизуют один или несколько типов гетеротримерных G-белков . DP 2 классифицируется как «сократительный» простаноидный рецептор, поскольку он может вызывать сокращение гладких мышц. Как свидетельствует его первоначальное открытие в качестве рецептора PGD 2 в Т-хелперных клетках 2 типа, активированный DP 2 вызывает диссоциацию гетеротримерных G-белков, связанных с субъединицей Gi-альфа, на их компонент а) Субъединицы Gi-альфа (также называемые субъединицами Gi -α ) ингибируют аденилатциклаза b) G-бета-гамма комплекс субъединиц ( Gβγ ) выполняет множество потенциальных функций, включая моделирование фосфолипазы C для расщепления фосфатидилинозитолтрифосфата на инозитолтрифосфат (IP3) и диацилглицерин (DAG), ингибирование или стимуляцию аденилатциклазы в зависимости от изоформа, активация каналов GIRK и активация GRK. IP3 повышает цитозольный Ca 2 уровни, тем самым регулируя Ca 2 -чувствительные сигнальные пути; DAG активирует определенные ферменты протеинкиназы C (PKC), которые фосфорилируют и тем самым регулируют целевые белки, участвующие в передаче сигналов в клетках; а аденилциклаза превращает АМФ в циклический АМФ (цАМФ), тем самым подавляя белки, реагирующие на цАМФ, участвующие в передаче сигналов в клетках. [10] [11] Одновременно с мобилизацией этих путей активированный DP 2 также мобилизует киназы рецепторов, связанных с G-белком (GRK, GRK2, GRK3 и/или GRK6) и аррестин -2 (также называемый аррестином бета 1 или β-аррестином). GRK, наряду с DAG-активированными PKC, фосфорилируют DP 2 , способствуя его интернализации, в то время как аррестин-2 ингибирует DP 2 от дальнейшей активации гетеротримерных G-белков, а также связывает DP 2 с элементами, клатрином и адаптером клатрина AP2 , механизма интернализации рецептора. . Эти пути делают DP 2 неспособным мобилизовать гетеротримерейные G-белки. [12] тем самым делая клетку менее чувствительной или нечувствительной к дальнейшей стимуляции лигандами DP. Процесс, названный гомологичной десенсибилизацией , служит физиологическим ограничителем клеточных ответов на активаторы DP2 . [12] [13] [14]

Функция

[ редактировать ]

Аллергия

[ редактировать ]

Лиганды, которые активируют DP 2, стимулируют in vitro хемотаксис (т.е. направленную миграцию) лейкоцитов, активных в опосредовании аллергических ответов, а именно эозинофилов , базофилов и клеток Th2 . Активация DP 2 также стимулирует эозинофилы и базофилы высвобождать многие проаллергические элементы их гранул во внеклеточную среду. [10] Лиганд-индуцированная активация DP 2 имеет аналогичную активность in vivo: она стимулирует накопление и активацию эозинофилов, базофилов и клеток Th2 в местах зарождающегося воспаления на животных моделях. [11] PGD2, действуя через DP2 , стимулирует хемотаксис CD8+ клеток in vitro , хотя вклад этого в vivo функцию DP2 in не выяснен. [15]

PDP 2 вызывают аллергические реакции в дыхательных путях мышей и овец, а также в дыхательных путях и носу морских свинок. Было показано, что антагонисты рецептора [15]

Мыши, генетически модифицированные с дефицитом DP 2 (т.е. DP2 −/- ) мыши дефектны в формировании астматических реакций в моделях: а) аллерген-индуцированной астмы, б) кожной аллергии, в) высвобождения АКТГ и кортизола в ответ на воспалительные стимулы и в) восприятия боли, вызванной воспалением в периферических тканях. [10] [11] [16] ДП2 −/- мыши также обладают высокой устойчивостью к грам(-)бактериальному сепсису, вызываемому перевязкой и пункцией слепой кишки; защитный эффект был связан с более низкой бактериальной нагрузкой и более низкой выработкой провоспалительных цитокинов (т.е. TNF-α, IL-6 и CCL3) и увеличением производства противовоспалительного цитокина (IL-10). [8]

Эмбриогенез

[ редактировать ]

Исследования Dp2 (т.е. Dp2 дефицита гена −/- ) мыши указывают на то, что DP2 необходим для контроля генов клеточного цикла в семенниках плода, которые способствуют остановке митотического процесса и дифференцировке зародышевых клеток. Этот контроль включает, по крайней мере частично, DP2-зависимую активацию маркера мужских зародышевых клеток Nanos2 и ингибирование мейоза посредством репрессии Stra8. [17]

Исследования геномики человека

[ редактировать ]

1544G-1651G Гаплотип в 3'- нетранслируемой области гена DP2 гена повышал стабильность мРНК ; этот гаплотип был связан с увеличением заболеваемости астмой среди населения Китая и выборочных исследований в Африке, но не в Японии. [18] [19] rs11571288 C/G Вариант однонуклеотидного полиморфизма (SNP) [20] DP этими клетками , 2 было связано с увеличением процента циркулирующих эозинофилов, увеличением экспрессии DP 2 повышенной скоростью дифференцировки клеток-предшественников в клетки Th2 в культуре, усилением цитокина Th2 (т.е. IL-4 и IL-13 ) производство этими клетками, а также увеличение заболеваемости астмой в выборке многоэтнических канадцев европеоидной расы. [18] [21]

Клинические исследования

[ редактировать ]

Аллергические заболевания

[ редактировать ]

Сетипипрант (ACT-129968), селективный пероральный антагонист рецептора (DP 2 ), оказался хорошо переносимым и достаточно эффективным в снижении аллерген-индуцированных реакций дыхательных путей в клинических исследованиях у пациентов с астмой . [22] [23] Однако препарат, хотя и поддерживал концепцию о том, что DP2 способствует астматическим заболеваниям, не показал достаточных преимуществ перед существующими препаратами, и его дальнейшая разработка для этого применения была прекращена (см. Сетипипрант ). [24]

У пациентов с хронической спонтанной крапивницей наблюдается значительно более низкая экспрессия поверхностно-мембранного рецептора DP 2 2 на эозинофилах и базофилах крови, что полностью согласуется с первоначальной активацией этого рецептора и последующей десенсибилизацией (см. выше раздел «Механизмы крапивницы»). активация клеток»). [25] Антагонист рецептора DP2, AZD1981, проходит вторую фазу клинических испытаний по лечению хронической идиопатической крапивницы. [26]

Рандомизированное, частично слепое, плацебо-контролируемое, двустороннее перекрестное исследование, подтверждающее концепцию, сравнивающее эффективность антагониста рецептора DP 2 , QAV680, при лечении аллергического ринита. [27] и исследование эффективности OC000459, антагониста рецептора DP 2 , в снижении обострения астмы, вызванного экспериментально вызванной риновирусной инфекцией, у субъектов. [28] только что завершено или находится в стадии реализации соответственно.

Другие заболевания и состояния

[ редактировать ]

Облысение

[ редактировать ]

Действуя через DP2 , PGD2 может ингибировать рост волос, что позволяет предположить, что этот рецептор является потенциальной мишенью для лечения облысения. [29] Потенциальным препаратом для блокирования рецептора DP 2 и тем самым уменьшения облысения является соединение сетипипрант . [30] В настоящее время проводится исследование фазы 2А для оценки безопасности, переносимости и эффективности перорального сетипипранта по сравнению с плацебо у мужчин в возрасте от 18 до 49 лет с андрогенной алопецией . [31]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000183134 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000034117 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ «Ген Энтреза: рецептор 44, связанный с GPR44 G-белком» .
  6. ^ «Рецептор 2 простагландина D2 PTGDR2» . Генные ресурсы NCBI .
  7. ^ Jump up to: а б Марчезе А., Савздарго М., Нгуен Т., Ченг Р., Хенг Х.Х., Новак Т., Им Д.С., Линч К.Р., Джордж С.Р., О'дауд Б.Ф. (1999). «Открытие трех новых рецепторов, связанных с G-белком-сиротой». Геномика . 56 (1): 12–21. дои : 10.1006/geno.1998.5655 . ПМИД   10036181 .
  8. ^ Jump up to: а б Исии М, Асано К, Намкун Х, Тасака С, Мидзогучи К, Асами Т, Камата Х, Кимизука Ю, Фудзивара Х, Фунацу Ю, Кагава С, Мията Дж, Исии К, Накамура М, Хираи Х, Нагата К, Кункель С.Л. , Хасэгава Н., Бецуяку Т. (2012). «CRTH2 является критическим регулятором миграции нейтрофилов и устойчивости к полимикробному сепсису» . Журнал иммунологии . 188 (11): 5655–64. doi : 10.4049/jimmunol.1102330 . ПМЦ   3498953 . ПМИД   22544936 .
  9. ^ Jump up to: а б с «Рецептор DP2 - Простаноидные рецепторы - Руководство IUPHAR/BPS по ФАРМАКОЛОГИИ» . www.guidetopharmacology.org .
  10. ^ Jump up to: а б с Огума Т., Асано К., Ишизака А. (2008). «Роль простагландина D (2) и его рецепторов в патофизиологии астмы» . Международная аллергология . 57 (4): 307–12. doi : 10.2332/allergolint.08-RAI-0033 . ПМИД   18946232 .
  11. ^ Jump up to: а б с Риччиотти Э., Фитцджеральд Джорджия (2011). «Простагландины и воспаление» . Атеросклероз, тромбоз и сосудистая биология . 31 (5): 986–1000. дои : 10.1161/ATVBAHA.110.207449 . ПМК   3081099 . ПМИД   21508345 .
  12. ^ Jump up to: а б Ходжо Х., Инадзуми Т., Цучия С., Сугимото Ю. (2014). «Простаноидные рецепторы и острое воспаление кожи». Биохимия . 107 Часть А: 78–81. дои : 10.1016/j.biochi.2014.08.010 . ПМИД   25179301 .
  13. ^ Рой С.Дж., Родитель А, Галлант М.А., де Брум-Фернандес А.Дж., Станкова Дж., Родитель Дж.Л. (2010). «Характеристика C-концевых детерминант хвоста, участвующих в торговле рецепторами CRTH2: идентификация мотива рециркуляции». Европейский журнал фармакологии . 630 (1–3): 10–8. дои : 10.1016/j.ejphar.2009.12.022 . ПМИД   20035740 .
  14. ^ Корбецкий Ю, Барановска-Босяцка И, Гутовска И, Хлубек Д (2014). «Циклооксигеназные пути» . Акта Биохимика Полоника . 61 (4): 639–49. дои : 10.18388/abp.2014_1825 . ПМИД   25343148 .
  15. ^ Jump up to: а б Клаар Д., Хартерт ТВ, Пиблс Р.С. (2015). «Роль простагландинов при аллергическом воспалении легких и астме» . Экспертное обозрение респираторной медицины . 9 (1): 55–72. дои : 10.1586/17476348.2015.992783 . ПМЦ   4380345 . ПМИД   25541289 .
  16. ^ Мацуока Т., Нарумия С. (2008). «Роль простаноидов в инфекционном и болезненном поведении». Журнал инфекции и химиотерапии . 14 (4): 270–8. дои : 10.1007/s10156-008-0622-3 . ПМИД   18709530 . S2CID   207058745 .
  17. ^ Росситто М., Уджан С., Пулат Ф., Бойзе-Бонхур Б. (2015). «Множественные роли сигнального пути простагландина D2 в репродукции» . Размножение . 149 (1): R49–58. дои : 10.1530/REP-14-0381 . ПМИД   25269616 .
  18. ^ Jump up to: а б Корнехо-Гарсия Х.А., Перкинс Дж.Р., Хурадо-Эскобар Р., Гарсиа-Мартин Э., Агундес Х.А., Вигера Э., Перес-Санчес Н., Бланка-Лопес Н. (2016). «Фармакогеномика простагландиновых и лейкотриеновых рецепторов» . Границы в фармакологии . 7 : 316. дои : 10.3389/fphar.2016.00316 . ПМК   5030812 . ПМИД   27708579 .
  19. ^ Маэда Ю., Хизава Н., Такахаши Д., Фукуи Ю., Конно С., Нисимура М. (2007). «Генетическое влияние функциональных однонуклеотидных полиморфизмов в области 3'-UTR хемоаттрактантного рецептора, экспрессируемого на гене клеток Th2 (CRTH2), на астму и атопию в японской популяции». Международный архив аллергии и иммунологии . 142 (1): 51–8. дои : 10.1159/000095998 . ПМИД   17016057 . S2CID   24547755 .
  20. ^ «Предметы не найдены — Джин — NCBI» . www.ncbi.nlm.nih.gov .
  21. ^ Кампос Альберто Э., Маклин Э., Дэвидсон С., Палихе Н.С., Стори Дж., Це С., Бреннер Д., Майерс И., Влиагофтис Х., Эль-Сохеми А., Кэмерон Л. (2012). «Однонуклеотидный полиморфизм CRTh2 rs533116 связан с аллергической астмой и повышенной экспрессией CRTh2». Аллергия . 67 (11): 1357–64. дои : 10.1111/all.12003 . ПМИД   22947041 . S2CID   10104511 .
  22. ^ Диамант З., Сидхарта П.Н., Сингх Д., О'Коннор Б.Дж., Зуикер Р., Ликер Б.Р., Силки М., Дингеманс Дж. (2014). «Сетипипрант, селективный антагонист CRTH2, снижает индуцированные аллергенами реакции дыхательных путей у астматиков-аллергиков». Клиническая и экспериментальная аллергия . 44 (8): 1044–52. дои : 10.1111/cea.12357 . ПМИД   24964348 . S2CID   5222512 .
  23. ^ Сидхарта П.Н., Диамант З., Дингеманс Дж. (2014). «Переносимость однократной и многократной дозы и фармакокинетика сетипипранта-антагониста CRTH2 у здоровых мужчин». Фундаментальная и клиническая фармакология . 28 (6): 690–9. дои : 10.1111/fcp.12079 . ПМИД   24734908 . S2CID   8226504 .
  24. ^ Норман П. (2014). «Обновленная информация о статусе антагонистов рецепторов DP2; от подтверждения концепции через клинические неудачи до многообещающих новых лекарств». Экспертное заключение об исследуемых препаратах . 23 (1): 55–66. дои : 10.1517/13543784.2013.839658 . ПМИД   24073896 . S2CID   19977989 .
  25. ^ Оливер Э.Т., Стерба П.М., Дивайн К., Вонакис Б.М., Сайни С.С. (2016). «Измененная экспрессия молекулы, гомологичной рецептору хемоаттрактанта, экспрессируемой на клетках Т (Н) 2 на базофилах и эозинофилах крови у пациентов с хронической спонтанной крапивницей» . Журнал аллергии и клинической иммунологии . 137 (1): 304–6. дои : 10.1016/j.jaci.2015.06.004 . ПМИД   26194547 .
  26. ^ «Эффективность и безопасность молекулы, гомологичной хемоаттрактантному рецептору, экспрессированной на антагонисте Т-хелперов типа 2 (CRTh2) AZD1981 при хронической идиопатической крапивнице (CIU) с антигистаминными препаратами - Полный текст - ClinicalTrials.gov» . www.clinicaltrials.gov . 13 июня 2017 г.
  27. ^ Номер клинического исследования NCT00784732 «Исследование по сравнению эффективности QAV680 с плацебо при лечении сезонного аллергического ринита в камере воздействия окружающей среды» на сайте ClinicalTrials.gov.
  28. ^ Номер клинического исследования NCT02660489 «Влияние OC459 на реакцию на риновирусное воздействие при астме» на сайте ClinicalTrials.gov.
  29. ^ Гарза Л.А., Лю Ю., Ян З., Алагесан Б., Лоусон Дж.А., Норберг С.М., Лой Д.Е., Чжао Т., Блатт Х.Б., Стэнтон Д.С., Карраско Л., Ахлувалия Г., Фишер С.М., Фитцджеральд Г.А., Котсарелис Г. (март 2012 г.). «Простагландин D2 подавляет рост волос и повышается в лысой коже головы у мужчин с андрогенной алопецией» . Наука трансляционной медицины . 4 (126): 126ра34. doi : 10.1126/scitranslmed.3003122 . ПМК   3319975 . ПМИД   22440736 .
  30. ^ Матисен Дж. М., Христопулос А., Ульвен Т., Ройер Дж. Ф., Кампильо М., Хайнеманн А., Пардо Л., Костенис Е (апрель 2006 г.). «О механизме взаимодействия мощных преодолимых и непреодолимых антагонистов с рецептором простагландина D2 CRTH2». Молекулярная фармакология . 69 (4): 1441–53. дои : 10.1124/моль.105.017681 . ПМИД   16418339 . S2CID   6326585 .
  31. ^ Клиническое исследование номер 2А Исследование таблеток Сетипипранта при андрогенной алопеции у мужчин NCT02781311 Фаза 2А Исследование таблеток Сетипипранта при андрогенной алопеции у мужчин на сайте ClinicalTrials.gov

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .

Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Prostaglandin_DP2_receptor&oldid=1212626184"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 3394ffa7a48b315ded34d8254a3c41a7__1709919720
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/33/a7/3394ffa7a48b315ded34d8254a3c41a7.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Prostaglandin DP2 receptor - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)