ГПР65
| ГПР65 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | GPR65 , TDAG8, hTDAG8, рецептор 65, связанный с G-белком | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 604620 ; МГИ : 108031 ; Гомологен : 2675 ; Генные карты : GPR65 ; ОМА : GPR65 – ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Рецептор психозина представляет собой рецептора, связанного с G-белком (GPCR) белок , который у человека кодируется GPR65 геном . [5] [6] GPR65 также называется TDAG8.
Виды, ткани и субклеточное распределение
[ редактировать ]GPR65 (TDAG8) преимущественно экспрессируется в лимфоидных тканях (селезенке, лимфатических узлах, тимусе и лейкоцитах). [7] и как GPCR белок локализован на плазматической мембране.
Функция
[ редактировать ]Связывание лиганда
[ редактировать ]В 2001 году сообщалось, что GPR65 является специфическим рецептором психозина (d-галактозил-β-1,1'-сфингозина), а также некоторых других родственных гликосфинголипидов . [8] Однако специфическое связывание психозина с GPR65 оспаривается, поскольку зарегистрированное связывание лиганда не удовлетворяет соответствующим фармакологическим критериям. [9]
Совсем недавно было обнаружено, что 3-[(2,4-дихлорфенил)метилсульфанил]-1,6-диметилпиридазино[4,5-е][1,3,4]тиадиазин-5-он (обозначаемый как BTB09089) специфический агонист GPR65. [10] Кроме того, было обнаружено, что [(S)-фенил(пиридин-4-ил)метил] 4-метил-2-пиримидин-2-ил-1,3-тиазол-5-карбоксилат (обозначаемый как ZINC62678696) действует как BTB09089 Отрицательный аллостерический модулятор . [11]
pH-зондирование
[ редактировать ]GPR65 определяет внеклеточный pH. [12] Было обнаружено, что уровни циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), вторичного мессенджера, связанного с активацией GPCR в цАМФ-зависимом пути , повышаются при внеклеточном рН от нейтрального до кислого (рН 7,0-6,5) в клетках, экспрессирующих GPR65. В клетках с мутированным GPR65 этот эффект pH-чувствительности был уменьшен или устранен. Однако в присутствии психозина уровни цАМФ увеличивались в смещенном, более кислом диапазоне pH. Таким образом, психозин проявлял ингибирующий эффект в качестве антагониста , когда GPR65 стимулировался возрастающей концентрацией протонов (все более кислый pH). Это открытие прямо противоречит предыдущим сообщениям о психозине как активирующем лиганде GPR65.
Способность GPR65 воспринимать pH была дополнительно протестирована и подтверждена, поскольку было обнаружено, что уровни цАМФ повышались, когда GPR65 стимулировали значениями pH ниже pH 7,2. [13]
GPR65 определяет pH путем протонирования остатков гистидина во внеклеточном домене, и при активации GPR65 обеспечивает передачу сигналов ниже по путям Gq/11, Gs и G12/13. [14] Способность GPR65 определять pH может модулировать некоторые клеточные функции в различных биологических системах, включая иммунную, сердечно-сосудистую, дыхательную, почечную и нервную системы. [15]
Способность GPR65 определять pH играет важную роль в развитии опухоли . [16] GPR65 высоко экспрессируется в различных опухолях человека. Развитие опухоли связано с низким внеклеточным pH вследствие изменения метаболизма быстроделящихся клеток. GPR65 обеспечивает рост опухоли, чувствуя кислую среду. Было обнаружено, что сверхэкспрессия GPR65 предотвращает гибель опухолевых клеток в кислых условиях in vitro и способствует росту опухоли in vivo.
Иммунитет
[ редактировать ]GPR65 уменьшает иммуноопосредованное воспаление, регулируя цитокинов выработку Т-клетками (включая IL-6, TNF-α и IL-1β) и макрофагами . [17]
Сердечно-сосудистая система
[ редактировать ]После инфаркта миокарда возникает анаэробное дыхание и тяжелое воспаление — и то, и другое сопровождается кислой средой. GPR65 У мышей с нокаутом наблюдалось снижение выживаемости и сердечной функции после инфаркта миокарда, что указывает на то, что GPR65-опосредованное определение pH физиологически значимо. GPR65 проявляет кардиопротекторный эффект против инфаркта миокарда за счет снижения экспрессии CCL20 и миграции IL-17A-продуцирующих γδT-клеток, которые экспрессируют CCR6, рецептор CCL20. [18]
Визуальный
[ редактировать ]Функция сетчатки чувствительна к изменениям pH. Было обнаружено, что GPR65 сверхэкспрессируется в сетчатке мышиных моделей дегенерации сетчатки и что этот рецептор поддерживает выживание фоторецепторов в дегенерирующей сетчатке путем определения pH и активации микроглии после светового повреждения. [19]
Желудочно-кишечный
[ редактировать ]Вагусные афференты, экспрессирующие GPR65, иннервируют ворсинки кишечника. Эти GPR65-экспрессирующие вагусные афференты обнаруживают питательные вещества в просвете кишечника, а также замедляют перистальтику кишечника. [20]
Депрессия
[ редактировать ]GPR65 был идентифицирован как потенциальная мишень, связывающая воспаление и депрессию. Мыши, нокаутированные по GPR65, продемонстрировали значительное снижение подвижности в тесте на принудительное плавание, а также более высокое потребление сахарозы — оба эти поведения связаны с депрессией. [21]
История/Открытие
[ редактировать ]В 1996 году Чой и др. впервые идентифицировали GPR65 (TDAG8) как рецептор, связанный с G-белком, экспрессия которого индуцируется во время апоптоза Т-клеток, индуцированного активацией. [22] Группа стремилась определить, какие гены необходимы во время гибели незрелых тимоцитов, опосредованной Т-клеточными рецепторами, и, используя дифференциальный дисплей мРНК, они обнаружили, что экспрессия TDAG8 индуцируется при активации Т-клеток. Поскольку было обнаружено, что этот ген связан с гибелью Т-клеток (апоптозом), его назвали TDAG8 или ген 8, связанный со смертью Т-клеток.
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000140030 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000021886 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Чжо Х., Зенг З., Су К., Фан П., Шелл Б.К., Картер К.С., Ли Ю. (июнь 1998 г.). «Клонирование, характеристика и картирование человеческого гомолога гена, связанного со смертью Т-клеток мыши». ДНК и клеточная биология . 17 (6): 493–500. дои : 10.1089/dna.1998.17.493 . ПМИД 9655242 .
- ^ «Ген Энтреза: рецептор 65, связанный с GPR65 G-белком» .
- ^ Чой Дж.В., Ли С.И., Чой Ю. (февраль 1996 г.). «Идентификация предполагаемого рецептора, связанного с G-белком, индуцируемого во время апоптоза Т-клеток, индуцированного активацией». Клеточная иммунология . 168 (1): 78–84. дои : 10.1006/cimm.1996.0051 . ПМИД 8599842 .
- ^ Им Д.С., Хейзе К.Э., Нгуен Т., О'Дауд Б.Ф., Линч К.Р. (апрель 2001 г.). «Идентификация молекулярной мишени психозина и ее роли в формировании глобоидных клеток» . Журнал клеточной биологии . 153 (2): 429–34. дои : 10.1083/jcb.153.2.429 . ПМК 2169470 . ПМИД 11309421 .
- ^ Я DS (март 2004 г.). «Открытие новых рецепторов липидных медиаторов, связанных с G-белком» . Журнал исследований липидов . 45 (3): 410–8. doi : 10.1194/jlr.R300006-JLR200 . ПМИД 14657204 .
- ^ Онозава Ю., Фудзита Ю., Кувабара Х., Нагасаки М., Комаи Т., Ода Т. (май 2012 г.). «Активация гена 8, связанного со смертью Т-клеток, регулирует выработку цитокинов Т-клетками и макрофагами in vitro». Европейский журнал фармакологии . 683 (1–3): 325–31. дои : 10.1016/j.ejphar.2012.03.007 . ПМИД 22445881 .
- ^ Хуан Х.П., Карпиак Дж., Кроэзе В.К., Чжу Х., Чен Х., Мой С.С., Саддорис К.А., Николова В.Д., Фаррелл М.С., Ван С., Мангано Т.Дж., Дешпанде Д.А., Цзян А., Пенн Р.Б., Джин Дж., Коллер Б.Х., Кенакин Т. , Шойхет Б.К., Рот Б.Л. (2015). «Аллостерические лиганды фармакологически темных рецепторов GPR68 и GPR65» . Природа . 527 (7579): 477–83. Бибкод : 2015Natur.527..477H . дои : 10.1038/nature15699 . ПМЦ 4796946 . ПМИД 26550826 .
- ^ Ван JQ , Кон Дж , Моги С , Тобо М , Дамирин А , Сато К , Комачи М , Малчинкхуу Е , Мурата Н , Кимура Т , Кувабара А , Вакамацу К , Коидзуми Х , Уэде Т , Цудзимото Г , Куросе Х , Сато Т , Харада А., Мисава Н., Томура Х., Окадзима Ф. (октябрь 2004 г.). «TDAG8 представляет собой протон-чувствительный и психозин-чувствительный рецептор, связанный с G-белком» . Журнал биологической химии . 279 (44): 45626–33. дои : 10.1074/jbc.M406966200 . ПМИД 15326175 .
- ^ Исии С., Кихара Ю., Симидзу Т. (март 2005 г.). «Идентификация гена 8, связанного со смертью Т-клеток (TDAG8), как нового кислоточувствительного рецептора, связанного с G-белком» . Журнал биологической химии . 280 (10): 9083–7. дои : 10.1074/jbc.M407832200 . ПМИД 15618224 .
- ^ Ян Л., Сандерлин Э., Юстус С., Крюсон Э. (2 марта 2015 г.). «Новая роль pH-чувствительных рецепторов, связанных с G-белком, в ответ на ацидотический стресс» . Здоровье клеток и цитоскелет . 2015 (7): 99–109. дои : 10.2147/CHC.S60508 . hdl : 10342/8118 .
- ^ Ян Л., Сандерлин Э., Юстус С., Крюсон Э. (2 марта 2015 г.). «Новая роль pH-чувствительных рецепторов, связанных с G-белком, в ответ на ацидотический стресс» . Здоровье клеток и цитоскелет . 2015 (7): 99–109. дои : 10.2147/CHC.S60508 . hdl : 10342/8118 .
- ^ Ихара Ю, Кихара Ю, Хамано Ф, Янагида К, Моришита Ю, Кунита А, Ямори Т, Фукаяма М, Абуратани Х, Симидзу Т, Исии С (октябрь 2010 г.). «Ген 8, связанный с гибелью Т-клеток, связанный с G-белком (TDAG8), способствует развитию опухоли, служа внеклеточным датчиком pH» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (40): 17309–14. Бибкод : 2010PNAS..10717309I . дои : 10.1073/pnas.1001165107 . ПМЦ 2951433 . ПМИД 20855608 .
- ^ Онодзава Ю., Фудзита Ю., Кувабара Х., Нагасаки М., Комаи Т., Ода Т. (2012). «Активация гена 8, связанного со смертью Т-клеток, регулирует выработку цитокинов Т-клетками и макрофагами in vitro». Европейский журнал фармакологии . 683 (1–3): 325–31. дои : 10.1016/j.ejphar.2012.03.007 . ПМИД 22445881 .
- ^ Нагасака А, Моги С, Оно Х, Ниси Т, Хории Ю, Оба Ю, Сато К, Накая М, Окадзима Ф, Куросе Х (август 2017 г.). «Ген 8, связанный с гибелью Т-клеток, связанный с протон-чувствительным G-белком (TDAG8), демонстрирует кардиопротекторное действие против инфаркта миокарда» . Научные отчеты . 7 (1): 7812. Бибкод : 2017NatSR...7.7812N . дои : 10.1038/s41598-017-07573-2 . ПМЦ 5552703 . ПМИД 28798316 .
- ^ Айл Д., Рюфенахт В., Капрара К., Самардзия М., Каст Б., Гримм К. (август 2015 г.). «Повышенная экспрессия протон-чувствительного рецептора Gpr65, связанного с G-белком, во время дегенерации сетчатки». Нейронаука . 301 : 496–507. doi : 10.1016/j.neuroscience.2015.06.039 . ПМИД 26117715 . S2CID 207255690 .
- ^ Уильямс Е.К., Чанг Р.Б., Штрохлич Д.Е., Уманс Б.Д., Лоуэлл Б.Б., Либерлес С.Д. (2016). «Сенсорные нейроны, которые обнаруживают растяжение и питательные вещества в пищеварительной системе» . Клетка . 166 (1): 209–21. дои : 10.1016/j.cell.2016.05.011 . ПМЦ 4930427 . ПМИД 27238020 .
- ^ Фоллмер Л.Л., Шмельцер С.Н., Альбранд Р., Сах Р. (октябрь 2015 г.). «Потенциальная роль рецептора гена-8 (TDAG8), чувствительного к кислоте, связанного со смертью Т-клеток, в депрессивно-подобном поведении» . Физиология и поведение . 150 : 78–82. дои : 10.1016/j.physbeh.2015.03.012 . ПМК 4546899 . ПМИД 25770699 .
- ^ Чой Дж.В., Ли С.И., Чой Ю. (февраль 1996 г.). «Идентификация предполагаемого рецептора, связанного с G-белком, индуцируемого во время апоптоза Т-клеток, индуцированного активацией». Клеточная иммунология . 168 (1): 78–84. дои : 10.1006/cimm.1996.0051 . ПМИД 8599842 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Син ВК, Чжан Й, Чжун В, Адхикаракуннатху С, Пауэрс С, Хоуи Т, Ан С, Ян Дж (август 2004 г.). «Рецепторы GPR4 и TDAG8, связанные с G-белком, являются онкогенными и сверхэкспрессируются при раке человека». Онкоген . 23 (37): 6299–303. дои : 10.1038/sj.onc.1207838 . ПМИД 15221007 . S2CID 23448180 .
- Раду К.Г., Ниджагал А., Маклафлин Дж., Ван Л., Витте О.Н. (февраль 2005 г.). «Дифференциальная протонная чувствительность родственных рецепторов, связанных с G-белком, гена 8, связанного со смертью Т-клеток, и G2A, экспрессируемых в иммунных клетках» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (5): 1632–7. Бибкод : 2005PNAS..102.1632R . дои : 10.1073/pnas.0409415102 . ПМК 545089 . ПМИД 15665078 .