Рецептор, активируемый протеазой
| Рецептор тромбина фактора свертывания крови II | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | Ф2Р | ||
| Альт. символы | ТР; ХТР; CF2R; ПАР1; ПАР-1 | ||
| ген NCBI | 2149 | ||
| HGNC | 3537 | ||
| МОЙ БОГ | 187930 | ||
| ПДБ | 3БЕФ | ||
| RefSeq | НМ_001992 | ||
| ЮниПрот | P25116 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 5 q13.3 | ||
| |||
| F2R похож на рецептор трипсина 1 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | Ф2РЛ1 | ||
| Альт. символы | ПАР2, ГПР11 | ||
| ген NCBI | 2150 | ||
| HGNC | 3538 | ||
| МОЙ БОГ | 600933 | ||
| ПДБ | 5НДД | ||
| RefSeq | НМ_005242 | ||
| ЮниПрот | P55085 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 5 q13.3 | ||
| |||
| рецептор тромбина фактора свертывания крови II, подобный 2 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | Ф2РЛ2 | ||
| Альт. символы | ПАР3; ПАР-3 | ||
| ген NCBI | 2151 | ||
| HGNC | 3539 | ||
| МОЙ БОГ | 601919 | ||
| ПДБ | 2ПУКС | ||
| RefSeq | НМ_004101 | ||
| ЮниПрот | О00254 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 5 q13.3 | ||
| |||
| F2R, подобный рецептору тромбина или трипсина 3 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | Ф2РЛ3 | ||
| Альт. символы | ПАР4 | ||
| ген NCBI | 9002 | ||
| HGNC | 3540 | ||
| МОЙ БОГ | 602779 | ||
| ПДБ | 2ПВ9 | ||
| RefSeq | НМ_003950 | ||
| ЮниПрот | Q96RI0 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 19 п13.11 | ||
| |||
Рецепторы, активируемые протеазой ( PAR ), представляют собой подсемейство родственных рецепторов, связанных с G-белком , которые активируются путем расщепления части их внеклеточного домена. Они высоко экспрессируются в тромбоцитах , а также в эндотелиальных клетках , фибробластах, иммунных клетках, миоцитах , нейронах и тканях, выстилающих желудочно-кишечный тракт. [1]
Рецепторы, активируемые протеазой, или PAR, не следует путать с белками PAR , группой регуляторов клеточной полярности. [2] разделения названы в честь связанного с ними фенотипа . [3]
Классификация
[ редактировать ]Существует четыре члена семейства рецепторов, активируемых протеазой (PAR), у млекопитающих: PAR1 – кодируется геном F2R , PAR2 – F2RL1 , PAR3 – F2RL2 и PAR4 – F2RL3 , каждый из этих генов имеет свой локус на хромосоме 5, кроме локуса PAR4. , который находится на хромосоме 19 . Специфичность протеазы, характер экспрессии и функции каждого PAR варьируются в зависимости от ряда тканей и типов клеток. Они также являются членами суперсемейства рецепторов, связанных с семью трансмембранными G-белками , и экспрессируются по всему организму. [4]
История
[ редактировать ]Когда ученые исследовали процесс свертывания крови в конце 1980-х годов, они открыли рецепторы, активируемые протеазой (PAR). Новый белок, который активируется тромбином, важнейшей частью каскада свертывания крови, был обнаружен исследовательской группой из Калифорнийского университета в Сан-Франциско в 1991 году под руководством Шона Кафлина. Этот белок, которому в конечном итоге было присвоено название рецептора, активируемого протеазой 1 (PAR1), был первым, кто был признан членом семейства PAR.
Второй активируемый тромбином белок, позже известный как PAR3, был идентифицирован в 1994 году. Более поздние исследования показали, что PAR3 работает как кофактор для PAR4, но не имеет полезного внутриклеточного домена. Третий член семейства PAR, известный как PAR2, был открыт как белок, запускаемый в 1996 году.
Активация
[ редактировать ]
Рецепторы, активируемые протеазой, представляют собой интегральные мембранные белки , которые связаны с G-белками и активируются путем протеолитического расщепления аминоконцевой последовательности, в результате чего появляется новая N-концевая последовательность, которая действует как связанный лиганд, который связывает консервативную область во внеклеточной петле 2 (ECL2). ). Такое связывание вызывает активацию внутриклеточных путей и специфическое изменение конформации PAR. Наиболее эффективным активатором PAR4 является тромбин. Однако трипсин и фактор Ха активируют PAR4, расщепляя рецептор в различных местах его N-концевого домена. [4] Путем молекулярного клонирования были идентифицированы четыре типа рецепторов PAR и классифицированы в соответствии с основным ферментом, способным его активировать. Установлено, что большая группа протеаз расщепляет и активирует PAR-рецепторы, в том числе различные эндогенные протеазы из: а) коагуляционного каскада , б) воспалительных клеток и в) пищеварительного тракта . С другой стороны, PAR могут специфически расщепляться и необратимо активироваться даже экзогенными протеазами насекомых, бактерий или растений и грибов. [4] Широкое распространение PAR в различных клетках подтверждает идею о том, что они участвуют во многих процессах, связанных с физиологией желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы. [5] Хотя протеолиз является основным механизмом активации PAR, хорошо известно, что синтетический пептид (SLIGKV), имитирующий новую N-концевую последовательность, образующуюся после расщепления, активирует рецепторы PAR-2 без его протеолитического процессинга. В этом смысле мы сообщаем, что TFF3, выделенный из грудного молока человека, активирует рецепторы PAR-2 эпителиальных клеток кишечника HT-29 . Эти данные свидетельствуют о том, что TFF3 активирует эпителиальные клетки кишечника посредством связанного с G-белком PAR-2 и может активно участвовать в иммунной системе детей, находящихся на грудном вскармливании, индуцируя выработку пептидов, связанных с врожденной защитой, таких как дефензины и цитокины . [5]
PAR активируются действием сериновых протеаз, таких как тромбин (действует на PAR 1, 3 и 4) и трипсин (PAR 2). [6] Эти ферменты расщепляют N-конец рецептора, который, в свою очередь, действует как связанный лиганд. В расщепленном состоянии часть самого рецептора действует как агонист , вызывая физиологический ответ.
Большая часть семейства PAR действует посредством действия G-белков i ( ингибирование цАМФ ), 12/13 (активация Rho и Ras) и q (передача сигналов кальция), вызывая клеточные действия.
Функция
[ редактировать ]PAR играют роль во множестве физиологических процессов, таких как гемостаз, тромбоз, воспаление и болевые ощущения. Клеточные эффекты тромбина опосредуются протеазно-активируемыми рецепторами (PAR). Эндотелиальные PAR участвуют в регуляции тонуса и проницаемости сосудов, тогда как в гладких мышцах сосудов они опосредуют сокращение, пролиферацию и гипертрофию . В эндотелиальных клетках PAR играют ключевую роль в стимулировании функции сосудистого барьера, поскольку они подают положительные сигналы для молекул эндотелиальной адгезии ( молекулы адгезии сосудистых клеток-1 или VCAM-1, молекулы межклеточной адгезии-1 или ICAM-1 и E-селектина ). . [7] PAR способствуют провоспалительной реакции. Например, PAR4 индуцирует миграцию лейкоцитов, а PAR2 помогает макрофагам вырабатывать цитокины, такие как интерлейкин-8 (IL-8). Недавние исследования также показали, что эти новые рецепторы участвуют в росте мышц, а также дифференцировке и пролиферации костных клеток. [4]
См. также
[ редактировать ]- Рецептор 1, активируемый протеазой
- Рецептор 2, активируемый протеазой
- Рецептор 3, активируемый протеазой
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Макфарлейн С.Р., Сиэттер М.Дж., Канке Т., Хантер Г.Д., Плевин Р. (июнь 2001 г.). «Протеиназоактивируемые рецепторы» (аннотация) . Фармакологические обзоры . 53 (2): 245–282. ПМИД 11356985 .
- ^ Манро Э.М. (февраль 2006 г.). «Белки PAR и цитоскелет: брак равных». Современное мнение в области клеточной биологии . 18 (1): 86–94. дои : 10.1016/j.ceb.2005.12.007 . ПМИД 16364625 .
- ^ Гольдштейн Б., Макара И.Г. (ноябрь 2007 г.). «Белки PAR: фундаментальные игроки в поляризации клеток животных» . Развивающая клетка . 13 (5): 609–622. дои : 10.1016/j.devcel.2007.10.007 . ПМЦ 2964935 . ПМИД 17981131 .
- ^ Jump up to: а б с д Хойбергер Д.М., Шуепбах Р.А. (декабрь 2019 г.). «Протеазо-активируемые рецепторы (PAR): механизмы действия и потенциальные терапевтические модуляторы при воспалительных заболеваниях, вызванных PAR» . Журнал тромбозов . 17 (1): 4. дои : 10.1186/s12959-019-0194-8 . ПМК 6440139 . ПМИД 30976204 .
- ^ Jump up to: а б Баррера Г.Дж., Тортолеро Г.С. (2016). «Фактор трилистника 3 (TFF3) из грудного молока человека активирует рецепторы PAR-2 эпителиальных клеток кишечника HT-29, регулируя цитокины и дефенсины» . Братиславские Лекарские Листы . 117 (6): 332–339. дои : 10.4149/bll_2016_066 . ПМИД 27546365 .
- ^ Павар Н.Р., Бузза М.С., Antalis TM (январь 2019 г.). «Мембранно-закрепленные сериновые протеазы и активируемая протеазой передача сигналов, опосредованная рецептором-2: сообщники в прогрессировании рака» . Исследования рака . 79 (2): 301–310. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-18-1745 . ПМК 6335149 . ПМИД 30610085 .
- ^ Бэ Дж.С., Резаи А.Р. (март 2009 г.). «Тромбин ингибирует пути ядерного фактора каппаВ и RhoA в цитокин-стимулированных эндотелиальных клетках сосудов, когда EPCR занят белком С» . Тромбоз и гемостаз . 101 (3): 513–520. дои : 10.1160/ч08-09-0568 . ПМЦ 2688729 . ПМИД 19277413 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Макфарлейн С.Р., Сиэттер М.Дж., Канке Т., Хантер Г.Д., Плевин Р. (июнь 2001 г.). «Протеиназоактивируемые рецепторы». Фармакологические обзоры . 53 (2): 245–282. ПМИД 11356985 .
- Холленберг, доктор медицинских наук, Комптон С.Дж. (июнь 2002 г.). «Международный союз фармакологии. XXVIII. Рецепторы, активируемые протеиназами». Фармакологические обзоры . 54 (2): 203–217. дои : 10.1124/пр.54.2.203 . ПМИД 12037136 . S2CID 3188040 .
- Кофлин С.Р. (август 2005 г.). «Протеазоактивируемые рецепторы в гемостазе, тромбозе и сосудистой биологии» . Журнал тромбозов и гемостаза . 3 (8): 1800–1814. дои : 10.1111/j.1538-7836.2005.01377.x . ПМИД 16102047 . S2CID 38430621 .
- Адамс М.Н., Рамачандран Р., Яу М.К., Суен Дж.Ю., Фэрли Д.П., Холленберг М.Д., Хупер Дж.Д. (июнь 2011 г.). «Структура, функции и патофизиология рецепторов, активируемых протеазой». Фармакология и терапия . 130 (3): 248–282. doi : 10.1016/j.pharmthera.2011.01.003 . ПМИД 21277892 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- «Рецепторы, активируемые протеазой» . База данных IUPHAR по рецепторам и ионным каналам . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. Архивировано из оригинала 3 марта 2016 г. Проверено 25 октября 2007 г.
- Рецепторы, активируемые протеиназой, Национальной медицинской библиотеки США в медицинских предметных рубриках (MeSH)