Рецептор гонадотропин-рилизинг-гормона
| Рецептор гонадотропин-рилизинг-гормона | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | ГНРПЧ | ||
| Альт. символы | ГнРГ-Р; ЛРРР; | ||
| ген NCBI | 2798 | ||
| HGNC | 4421 | ||
| МОЙ БОГ | 138850 | ||
| RefSeq | НМ_000406 | ||
| ЮниПрот | P30968 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 4 q21.2 | ||
| |||
| Рецептор 2 гонадотропин-рилизинг-гормона (тип 2) | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | ГНРХР2 | ||
| ген NCBI | 114814 | ||
| HGNC | 16341 | ||
| RefSeq | NR_002328 | ||
| ЮниПрот | Q96P88 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | до нашей эры 1 q12 | ||
| |||
Рецептор гонадотропин -высвобождающего гормона ( GnRHR ), также известный как рецептор рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона ( LHRHR ), является членом семейства семитрансмембранных рецепторов, связанных с G-белком (GPCR). Это рецептор гонадотропин-высвобождающего гормона (ГнРГ). Связывание агониста с рецептором GnRH активирует семейство гетеротримерных G-белков Gq/11. [1] GnRHR экспрессируется на поверхности гонадотропных клеток гипофиза , а также лимфоцитов , молочной железы , яичников и простаты .
Этот рецептор представляет собой 60 кДа рецептор, связанный с G-белком массой , находится преимущественно в гипофизе и отвечает за усиление действия ГнРГ после его высвобождения из гипоталамуса . [2] После активации LHRHr стимулирует тирозинфосфатазу и вызывает высвобождение ЛГ из гипофиза.
Существуют данные, показывающие наличие ГнРГ и его рецепторов во внегипофизарных тканях, а также их роль в прогрессировании некоторых видов рака . [3]
Функция
[ редактировать ]После связывания GnRH GnRHR связывается с G-белками, которые активируют фосфатидилинозитол (PtdIns) -кальций систему вторичных мессенджеров . Активация GnRHR в конечном итоге вызывает высвобождение фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ).
Гены
[ редактировать ]Существует две основные формы GNRHR, каждая из которых кодируется отдельным геном ( GNRHR и GNRHR2 ). [4] [5]
Альтернативный сплайсинг гена GNRHR, GNRHR , приводит к образованию множества вариантов транскрипта, кодирующих разные изоформы . более 18 сайтов инициации транскрипции в 5'-области и несколько сигналов полиА идентифицировано Для GNRHR в 3'-области .
Регулирование
[ редактировать ]GnRHR реагирует на GnRH, а также на синтетические агонисты GnRH . Агонисты стимулируют рецептор, однако длительное воздействие приводит к эффекту подавления, приводящему к гипогонадизму, эффект, который часто используется в медицине. Антагонисты ГнРГ блокируют рецептор и ингибируют высвобождение гонадотропина. GnRHR дополнительно регулируются наличием половых гормонов , а также активина и ингибина .
Лиганды
[ редактировать ]Агонисты
[ редактировать ]Пептиды
[ редактировать ]- Азаглы-нафарелин
- Бусерелин
- Деслорелин
- Фертирелин
- ГнРГ
- Гонадорелин
- Гозерелин
- Хистрелин
- Лечирелин
- Лейпрорелин
- Нафарелин
- Пефорелин
- Трипторелин
Антагонисты
[ редактировать ]Пептиды
[ редактировать ]Непептиды
[ редактировать ]Фармакопероны
[ редактировать ]Текущие исследования изучают фармапероны или химические шапароны, которые способствуют перемещению зрелого белка рецептора гонадотропин-высвобождающего гормона (GNRHR) на поверхность клетки, что приводит к образованию функционального белка. Было показано, что на функцию рецептора гонадотропин-рилизинг-гормона отрицательно влияют точечные мутации в его гене. Некоторые из этих мутаций при экспрессии заставляют рецептор оставаться в цитозоле. В подходе к восстановлению функции рецептора используются фармапероны или молекулярные шапероны, которые обычно представляют собой небольшие молекулы, которые спасают неправильно свернутые белки на поверхности клетки. Они взаимодействуют с рецептором, восстанавливая функцию родственного рецептора без антагонистической или агонистической активности. Если этот подход окажется эффективным, он должен увеличить терапевтический охват. Выявлены фармакопероны, восстанавливающие функцию рецептора гонадотропин-рилизинг-гормона. [6] [7]
Клинические последствия
[ редактировать ]Дефекты GnRHR являются причиной гипогонадотропного гипогонадизма (ГГ). [8]
Нормальное половое созревание начинается в возрасте от 8 до 14 лет у девочек и от 9 до 14 лет у мальчиков. Однако у некоторых детей половое созревание может наступить намного раньше ( преждевременное половое созревание ) или намного позже ( задержка полового созревания ). В некоторых случаях половое созревание никогда не наступает, что, по оценкам, является причиной 35-70 миллионов бесплодных пар во всем мире. [ нужна ссылка ] У детей аномально раннее или позднее начало полового созревания вызывает сильный эмоциональный и социальный стресс, который слишком часто остается без лечения.
Своевременное наступление половой зрелости регулируется многими факторами, и одним из факторов, который часто называют главным регулятором полового созревания и воспроизводства, является ГнРГ. Этот пептидный гормон вырабатывается в гипоталамусе, но секретируется и действует на GnRHR в передней доле гипофиза, оказывая влияние на репродуктивное созревание .
Понимание того, как функционирует GnRHR, стало ключом к разработке клинических стратегий лечения нарушений, связанных с репродуктивной функцией. [9] [10] [11]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Фланаган, Коллин А.; Манилалл, Ашмета (2017). «Структура рецептора гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) и связывание ГнРГ» . Границы эндокринологии . 8 : 274. дои : 10.3389/fendo.2017.00274 . ПМК 5662886 . ПМИД 29123501 .
- ^ Миллар Р.П. (2005). «ГнРГ и рецепторы ГнРГ». Аним. Репродукция. наук. 88 (1–2): 5–28. doi : 10.1016/j.anireprosci.2005.05.032 . ПМИД 16140177 .
- ^ Харрисон Г.С., Вирман М.Е., Нетт Т.М., Глод Л.М. (2004). «Гонадотропин-рилизинг гормон и его рецептор в нормальных и злокачественных клетках» . Эндокр. Отн. Рак . 11 (4): 725–48. дои : 10.1677/erc.1.00777 . ПМИД 15613448 .
- ^ Нил Дж.Д., Масгроув Л.К., Дак Л.В. (2004). «Недавно признанные рецепторы ГнРГ: функция и относительная роль». Тенденции Эндокринол. Метаб . 15 (8): 383–92. дои : 10.1016/j.tem.2004.08.005 . ПМИД 15380810 . S2CID 26829807 .
- ^ Ченг К.К., Люнг ПК (2005). «Молекулярная биология гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ)-I, ГнРГ-II и их рецепторов у человека» . Эндокр. Преподобный . 26 (2): 283–306. дои : 10.1210/er.2003-0039 . ПМИД 15561800 .
- ^ Смит Э., Яновик Дж.А., Баннистер Т., Шумате Дж., Ганапати В., Скампавиа Л., Спайсер Т.П. (июнь 2020 г.). «Спасение функции мутантного рецептора гонадотропин-рилизинг гормона независимо от активности родственного рецептора» . Научные отчеты . 10 (1): 10579. Бибкод : 2020NatSR..1010579S . doi : 10.1038/s41598-020-67473-w . ПМЦ 7324376 . ПМИД 32601341 .
- ^ Конн П.М., Смит Э., Спайсер Т.П., Чейз П., Скампавиа Л., Яновик Дж.А. (май 2014 г.). «Фенотипический высокопроизводительный скрининговый анализ для идентификации фармакоперонов рецептора гонадотропин-рилизинг-гормона» . Технологии анализа и разработки лекарств . 12 (4): 238–246. дои : 10.1089/adt.2014.576 . ПМК 4025569 . ПМИД 24831790 .
- ^ Мирянин LC (2007). «Гипогонадотропный гипогонадизм». Эндокринол. Метаб. Клин. Северный Ам . 36 (2): 283–96. дои : 10.1016/j.ecl.2007.03.010 . ПМИД 17543719 .
- ^ Ре М., Пампилло М., Савард М., Дубук С., МакАрдл К.А., Миллар Р.П., Конн П.М., Гобейл Ф., Бхаттачарья М., Бабва А.В. (2010). Кох К.В. (ред.). «Рецептор гонадотропин-рилизинг-гормона человека типа I представляет собой функциональный внутриклеточный GPCR, экспрессируемый на ядерной мембране» . ПЛОС ОДИН . 5 (7): e11489. Бибкод : 2010PLoSO...511489R . дои : 10.1371/journal.pone.0011489 . ПМК 2900216 . ПМИД 20628612 .
- ^ Баласубраманиан Р., Дуайер А., Семинара С.Б., Питтелуд Н., Кайзер У.Б., Кроули В.Ф. (2010). «Дефицит человеческого ГнРГ: уникальная модель заболевания, позволяющая разгадать онтогенез нейронов ГнРГ» . Нейроэндокринология . 92 (2): 81–99. дои : 10.1159/000314193 . ПМК 3214927 . ПМИД 20606386 .
- ^ Вишванатан В., Югстер Э.А. (декабрь 2009 г.). «Этиология и лечение гипогонадизма у подростков» . Эндокринол. Метаб. Клин. Северный Ам . 38 (4): 719–38. дои : 10.1016/j.ecl.2009.08.004 . ПМК 4102132 . ПМИД 19944289 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- «Рецепторы гонадотропин-рилизинг гормона» . База данных IUPHAR по рецепторам и ионным каналам . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. Архивировано из оригинала 3 марта 2016 г. Проверено 4 декабря 2008 г.
- GNRHR+белок+человек Национальной медицинской библиотеки США в медицинских предметных рубриках (MeSH)