Рецептор пролактина
| Рецептор пролактина | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | ПРЛР | ||
| ген NCBI | 5618 | ||
| HGNC | 9446 | ||
| МОЙ БОГ | 176761 | ||
| ПДБ | 1RW5 | ||
| RefSeq | НМ_000949 | ||
| ЮниПрот | P16471 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 5 п13-п12 | ||
| |||
Рецептор пролактина ( PRLR ) представляет собой рецептор цитокинов I типа. [1] кодируется у человека геном PRLR на хромосоме 5p13-14. Это рецептор пролактина (ПРЛ). PRLR также может связываться и активироваться гормоном роста (GH) и плацентарным лактогеном человека (hPL). PRLR экспрессируется в молочных железах , гипофизе и других тканях . Он играет важную роль в лобулоальвеолярном развитии молочных желез во время беременности и в период лактации .
Структура
[ редактировать ]Рецептор пролактина (PRLR) представляет собой мембраносвязанный белок суперсемейства цитокиновых рецепторов. У человека он кодируется одним геном, содержащим 11 экзонов и расположенным на 5-й хромосоме . [2] Экспрессию PRLR можно обнаружить в нескольких тканях, таких как половые железы , молочная железа , матка , сердце , печень , почки , мозг , иммунные клетки , а также надпочечники и гипофиз.
несколько изоформ В разных тканях описано PRLR. Они имеют различную длину и состав цитоплазматических доменов, но имеют одинаковые внеклеточные домены , которые представляют собой области, связывающиеся с PRLR.
Разнообразие PRLR является результатом инициации транскрипции в разных сайтах промоторной области PRLR . Кроме того, посттрансляционные модификации, такие как альтернативный сплайсинг, — это события, которые приводят к появлению различных изоформ, которые обеспечивают различные действия пролактина в организме. [3]
Сигнализация
[ редактировать ]PRLR — это рецептор цитокинов класса 1, который использует пути передачи сообщений для контроля пролиферации клеток , миграции , внутриклеточной концентрации ионов и ингибирования запрограммированной гибели клеток ( апоптоза ). [4] [5] PRLR также выполняют функции в каскадах вторичных мессенджеров , в том числе:
- Путь JAK-STAT – было показано, что семейство белков STAT играет ключевую трансдукционную роль в передаче сигналов цитокиновых рецепторов; этот путь инициируется после активации PRLR. [6] Хотя было идентифицировано 4 белка STAT как молекулы-преобразователи PRLR, STAT5 признан наиболее важным преобразователем изоформ PRLR, играющим роль в ингибировании регуляции транскрипции генов .
- Ras-Raf-MAPK – инициируется активацией PRLR. Остатки фосфотирозина на PRLR действуют как сайты связывания для адаптерных белков – они соединяют PRLR с киназным каскадом Ras/Raf/MAP.
- JAK-RUSH путь [7] [8]
- Путь PI3K/AKT/mTOR [9]
Функция
[ редактировать ]Экспрессия белка PRLR обнаружена в клетках молочных желез. [10] в соответствии с его ролью в лактации, но также является предметом внимания из-за его разнообразных и новых ролей благодаря его экспрессии в жировой ткани, [11] пролиферация островковых клеток поджелудочной железы, [12] и иммунные реакции. [13] Было обнаружено, что PRLR необходим для лобулоальвеолярного созревания молочных желез во время беременности, о чем свидетельствует тот факт, что у мышей с нокаутом PRLR наблюдаются серьезные нарушения развития лобулоальвеолярных структур. [14] [15] Нарушение сигнальных путей PRLR связано с онкогенезом и развитием рака молочной железы . [16]
Лиганды
[ редактировать ]Агонисты
[ редактировать ]- Пролактин
- Гормон роста
- Плацентарный лактоген человека
- Плацентарный гормон роста
- S179D-hPRL [17]
Антагонисты
[ редактировать ]антагонисты рецепторов пролактина, такие как Del1-9-G129R-hPRL . Были разработаны [18] [19] [20] [21] [22]
Агонисты дофамина в настоящее время являются наиболее распространенными методами лечения гиперпролактинемии . Однако, поскольку агонисты дофамина лишь отрицательно регулируют выработку пролактина гипофизом, в нескольких исследованиях была предпринята попытка разработать антагонисты рецепторов пролактина для потенциального лечения резистентной к дофамину локальной гиперпролактинемии. [18] [23] Δ1–9-G129R-hPRL — один из изученных антагонистов рецепторов пролактина. Δ1–9-G129R-hPRL как мутантная (инактивированная) форма пролактина, которая оказывает антагонистический эффект, конкурируя с пролактином за связывание с рецепторами пролактина; тем самым ингибируя агонистическое действие пролактина на рецепторы пролактина. [18] Помимо молекулярных антагонистов, антитела также потенциально могут быть использованы для ингибирования передачи сигналов рецептора пролактина. LFA102 представляет собой моноклональное антитело , которое было изучено и протестировано на предмет нарушения передачи сигналов рецептора пролактина при раке молочной железы и раке простаты . [24] (на мышах) было доказано, что LFA102 достаточен для снижения передачи сигналов рецептора пролактина Хотя на основании исследований in vitro и in vivo , LFA102, вероятно, оказывает незначительное влияние на ограничение роста опухолей (рак молочной железы и простаты), как показано в клинических исследованиях фазы I. [24] [25]
Дисфункция рецепторов пролактина
[ редактировать ]Было замечено, что дисфункция PRLR положительно регулирует пролиферацию злокачественных клеток при раке молочной железы. Дефекты передачи сигналов рецептора пролактина могут запускать активность опухоли, а не подавлять ее. Контроль сигнала контролируется множеством генов, а ген PRLR был идентифицирован в ткани метастатических клеток первичного рака молочной железы. [26] Считается, что дефект в гене привел к устойчивости к химиотерапии и утратил способность регулировать апоптоз клеток с мутировавшей ДНК. [27] Этот сигнальный дефект затем не способствует клеточной дифференцировке и способствует выживанию раковых клеток выше по течению. При раке молочной железы выживаемость эпителиальных клеток молочной железы напоминает злокачественные клетки, которые, как известно, имеют повышенную скорость пролиферативной деятельности. [28]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Брукс CL (август 2012 г.). «Молекулярные механизмы пролактина и его рецептор» . обзор. Эндокринные обзоры . 33 (4): 504–25. дои : 10.1210/er.2011-1040 . ПМК 3410225 . ПМИД 22577091 .
- ^ Брукс CL (август 2012 г.). «Молекулярные механизмы пролактина и его рецептор» . Эндокринные обзоры . 33 (4): 504–25. дои : 10.1210/er.2011-1040 . ПМК 3410225 . ПМИД 22577091 .
- ^ Минь Хунг Х, Дье Ханг Т, Нгуен МТ (июнь 2019 г.). «Структурное исследование гомодимеризации трансмембранного домена рецептора пролактина человека в мембранной среде посредством многомасштабного моделирования». Журнал физической химии Б. 123 (23): 4858–4866. doi : 10.1021/acs.jpcb.9b01986 . ПМИД 31099581 . S2CID 157056703 .
- ^ Дандавате П., Каушик Г., Гош С., Стэндинг Д., Али Сайед А.А., Чоудхури С. и др. (апрель 2020 г.). «Дифенилбутилпиперидиновые антипсихотические препараты ингибируют передачу сигналов рецептора пролактина, уменьшая рост аденокарциномы протоков поджелудочной железы у мышей» . Гастроэнтерология . 158 (5): 1433–1449.e27. дои : 10.1053/j.gastro.2019.11.279 . ПМК 7103550 . ПМИД 31786131 .
- ^ Тротт Дж. Ф., Шеннинк А., Петри В.К., Манджарин Р., ВанКломпенберг М.К., Хови Р.К. (май 2012 г.). «Трехлетний симпозиум по лактации: Пролактин: многогранный потенциатор роста и функционирования молочной железы». Журнал зоотехники . 90 (5): 1674–86. дои : 10.2527/jas.2011-4682 . ПМИД 22205663 .
- ^ Фриман М.Э., Каньицка Б., Лерант А., Надь Г. (октябрь 2000 г.). «Пролактин: структура, функции и регуляция секреции». Физиологические обзоры . 80 (4): 1523–631. дои : 10.1152/physrev.2000.80.4.1523 . ПМИД 11015620 .
- ^ Хелмер Р.А., Панчу М., Дертьен Дж.С., Бхакта С.М., Хьюетсон А., Чилтон Б.С. (август 2010 г.). «Пролактин-индуцированное фосфорилирование RUSH Jak2: ключевой элемент передачи сигналов Jak/RUSH» . Молекулярная и клеточная эндокринология . 325 (1–2): 143–9. дои : 10.1016/j.mce.2010.05.010 . ПМК 2902710 . ПМИД 20562009 .
- ^ Хелмер Р.А., Дертьен Дж.С., Чилтон Б.С. (май 2011 г.). «Пролактин индуцирует фосфорилирование Jak2 RUSHY195». Молекулярная и клеточная эндокринология . 338 (1–2): 79–83. дои : 10.1016/j.mce.2011.03.009 . ПМИД 21457752 . S2CID 36530259 .
- ^ Клевенджер CV, Фюрт, Пенсильвания, Хэнкинсон С.Е., Шулер Л.А. (февраль 2003 г.). «Роль пролактина при раке молочной железы» . Эндокринные обзоры . 24 (1): 1–27. дои : 10.1210/er.2001-0036 . ПМЦ 1698952 . ПМИД 12588805 .
- ^ Баран Н., Келли П.А., Бинар Н. (апрель 2002 г.). «Характеристика гена, регулируемого пролактином, в репродуктивных тканях с использованием мышиной модели с нокаутом рецептора пролактина». начальный. Биология размножения . 66 (4): 1210–8. дои : 10.1095/biolreprod66.4.1210 . ПМИД 11906943 . S2CID 22649010 .
- ^ Вьенчареун С., Сервел Н., Фев Б., Фримарк М., Ломбес М., Бинар Н. (февраль 2008 г.). «Передача сигналов рецептором пролактина важна для перинатальной функции бурых адипоцитов: роль инсулиноподобного фактора роста-2» . начальный. ПЛОС ОДИН . 3 (2): e1535. Бибкод : 2008PLoSO...3.1535V . дои : 10.1371/journal.pone.0001535 . ПМК 2212135 . ПМИД 18253483 .
- ^ Арумугам Р., Флинор Д., Фримарк М. (август 2014 г.). «Нокдаун рецепторов пролактина в линии бета-клеток поджелудочной железы: влияние на синтез ДНК, апоптоз и экспрессию генов» . начальный. Эндокринный . 46 (3): 568–76. дои : 10.1007/s12020-013-0073-1 . ПМЦ 3984618 . ПМИД 24114406 .
- ^ Догусан З., Книга ML, Вердуд П., Ю-Ли Л.Ю., Хуге-Питерс Э.Л. (сентябрь 2000 г.). «Пролактин активирует экспрессию регуляторного фактора-1 интерферона в нормальных лимфогемопоэтических клетках». начальный. Европейская цитокиновая сеть . 11 (3): 435–42. ПМИД 11022129 .
- ^ Всадник Н.Д. (6 декабря 2012 г.). Пролактин . Springer Science & Business Media. стр. 227–. ISBN 978-1-4615-1683-5 .
- ^ Бланд К.И., Коупленд Э.М. (9 сентября 2009 г.). Грудь: комплексное лечение доброкачественных и злокачественных заболеваний . Elsevier Науки о здоровье. стр. 44–45. ISBN 978-1-4377-1121-9 .
- ^ Нухи З., Чухтай Н., Хартли С., Коколакис Е., Лебрун Дж.Дж., Али С. (февраль 2006 г.). «Определение роли пролактина как гормона-супрессора инвазии в клетках рака молочной железы». Исследования рака . 66 (3): 1824–32. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-05-2292 . ПМИД 16452244 .
- ^ Бернихтейн С., Кинет С., Джеай С., Лловера М., Мадерн Д., Марсьяль Дж.А. и др. (сентябрь 2001 г.). «S179D-человеческий ПРЛ, псевдофосфорилированный аналог человеческого ПРЛ, является агонистом, а не антагонистом» . Эндокринология . 142 (9): 3950–63. дои : 10.1210/endo.142.9.8369 . ПМИД 11517174 .
- ^ Jump up to: а б с Гоффин В., Турен П., Каллер, доктор медицинских наук, Келли П.А. (октябрь 2006 г.). «Drug Insight: антагонисты рецепторов пролактина, новый подход к лечению неразрешенной системной и локальной гиперпролактинемии?». Природная клиническая практика. Эндокринология и обмен веществ . 2 (10): 571–81. дои : 10.1038/ncpendmet0270 . ПМИД 17024156 . S2CID 21368033 .
- ^ Жомейн Дж.Б., Таллет Э., Броутен И., Хоос С., ван Агтховен Дж., Дюкруикс А. и др. (ноябрь 2007 г.). «Структурные и термодинамические основы создания чистых антагонистов рецепторов пролактина: рентгеновская структура Del1-9-G129R-hPRL» . Журнал биологической химии . 282 (45): 33118–31. дои : 10.1074/jbc.M704364200 . ПМИД 17785459 .
- ^ Джейкобсон Э.М., Хьюго Э.Р., Таттл Т.Р., Папоян Р., Бен-Джонатан Н. (ноябрь 2010 г.). «Неиспользуемые методы лечения рака молочной железы и простаты: блокада рецептора пролактина» . Тенденции в эндокринологии и обмене веществ . 21 (11): 691–8. дои : 10.1016/j.tem.2010.08.004 . ПМЦ 2967606 . ПМИД 20846877 .
- ^ Хансен М.Дж., Олсен Дж.Г., Бернихтейн С., О'Ши С., Сигуршельд Б.В., Гоффин В., Крагелунд Б.Б. (2011). «Разработка антагонистов рецепторов пролактина со сниженной рН-зависимостью связывания рецепторов». Журнал молекулярного распознавания . 24 (4): 533–47. дои : 10.1002/jmr.1064 . ПМИД 20842635 . S2CID 32885400 .
- ^ Феррарис Дж., Бернихтейн С., Писера Д., Гоффен В. (2013). «Использование антагонистов рецепторов пролактина для лучшего понимания регуляции пролактином гомеостаза гипофиза» . Нейроэндокринология . 98 (3): 171–9. дои : 10.1159/000354701 . hdl : 11336/8384 . ПМИД 23969780 .
- ^ Караязи Атыджи О., Говиндраян Н., Лопетеги-Гонсалес И., Шеманко К.С. (июнь 2021 г.). «Пролактин: гормон с разнообразными функциями: от развития молочной железы до метастазирования рака». Семинары по клеточной биологии и биологии развития . 114 : 159–170. дои : 10.1016/j.semcdb.2020.10.005 . ПМИД 33109441 . S2CID 225100290 .
- ^ Jump up to: а б Абрамичева П.А., Смирнова О.В. (апрель 2019 г.). «Изоформы рецепторов пролактина как основа тканеспецифического действия пролактина в норме и патологии». Биохимия. Биохимия . 84 (4): 329–345. дои : 10.1134/S0006297919040011 . ПМИД 31228925 . S2CID 129945003 .
- ^ Гоффен В., Турен П. (сентябрь 2015 г.). «Рецептор пролактина как терапевтическая мишень при заболеваниях человека: поиск новых потенциальных показаний». Мнение экспертов о терапевтических целях . 19 (9): 1229–44. дои : 10.1517/14728222.2015.1053209 . ПМИД 26063597 . S2CID 31029607 .
- ^ Бернард В., Янг Дж., Бинар Н. (июнь 2019 г.). «Пролактин – плейотропный фактор здоровья и болезней». Обзоры природы. Эндокринология . 15 (6): 356–365. дои : 10.1038/s41574-019-0194-6 . ПМИД 30899100 . S2CID 84846294 .
- ^ Шеманко КС (ноябрь 2016 г.). «Рецептор пролактина при раке молочной железы: маркер метастатического риска» . Журнал молекулярной эндокринологии . 57 (4): Р153–Р165. дои : 10.1530/JME-16-0150 . ПМИД 27658959 .
- ^ Макхейл К., Томашевски Дж. Э., Путияветтил Р., Ливолси В. А., Клевенджер К. В. (май 2008 г.). «Измененная экспрессия сигнальных белков, связанных с рецептором пролактина, при карциноме молочной железы человека» . Современная патология . 21 (5): 565–71. дои : 10.1038/modpathol.2008.7 . ПМИД 18246042 . S2CID 205199390 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Пролактин + рецептор Национальной медицинской библиотеки США в медицинских предметных рубриках (MeSH)