✖


Jump to content

Путь PI3K/AKT/mTOR

Сигнальный путь mTOR.

Путь PI3K/AKT/mTOR представляет собой внутриклеточный сигнальный путь, важный в регуляции клеточного цикла . Следовательно, это напрямую связано с клеточным спокойствием , пролиферацией , раком и долголетием. PI3K Активация фосфорилирует и активирует АКТ , локализуя ее в плазматической мембране . [1] AKT может иметь ряд последующих эффектов, таких как активация CREB , [2] ингибирование р27 , [3] локализация FOXO в цитоплазме, [3] активация PtdIns -3ps, [4] и активация mTOR [3] который может влиять на транскрипцию p70 или 4EBP1. [3] Существует много известных факторов, которые усиливают путь PI3K/AKT, включая EGF , [5] тсс , [2] ИФР-1 , [2] инсулин , [3] и КаМ. [4] И лептин , и инсулин задействуют передачу сигналов PI3K для метаболической регуляции. [6] Этому пути противодействуют различные факторы, включая PTEN , [7] ГСК3Б , [2] и НВ9. [5]

Во многих случаях рака этот путь сверхактивен, что снижает апоптоз и способствует пролиферации. Однако этот путь необходим для стимулирования роста и пролиферации, а не дифференцировки взрослых стволовых клеток , нервных стволовых клеток . особенно [2] Именно сложность поиска подходящего количества пролиферации и дифференцировки исследователи пытаются определить, чтобы использовать этот баланс при разработке различных методов лечения. [2] Кроме того, было обнаружено, что этот путь является необходимым компонентом долгосрочной потенциации нейронов . [4] [8]

Пролиферация нервных стволовых клеток

[ редактировать ]

Реакция на глюкозу

[ редактировать ]

Нейральные стволовые клетки (НСК) в головном мозге должны найти баланс между сохранением своей мультипотентности путем самообновления и пролиферации, а не дифференцировкой и состоянием покоя. Путь PI3K/AKT имеет решающее значение в этом процессе принятия решений. НСК способны ощущать и реагировать на изменения в мозге или во всем организме. Когда уровень глюкозы в крови резко повышается, инсулин высвобождается из поджелудочной железы. Активация рецепторов инсулина активирует путь PI3K/AKT, что способствует пролиферации. [3] Таким образом, когда в организме высокий уровень глюкозы и избыток энергии, активируется путь PI3K/AKT и НСК имеют тенденцию к пролиферации. Когда количество доступной энергии мало, путь PI3K/AKT менее активен, и клетки переходят в состояние покоя.Частично это происходит, когда AKT фосфорилирует FOXO, сохраняя FOXO в цитоплазме. [3] FOXO при дефосфорилировании может проникать в ядро ​​и работать как фактор транскрипции, способствуя экспрессии различных опухолевых супрессоров, таких как p27 и p21 . [3] Эти супрессоры опухоли подталкивают НСК к состоянию покоя. Нокауты FOXO теряют способность клеток переходить в состояние покоя, а также клетки теряют способность нервных стволовых клеток, возможно, переходя в состояние, подобное раку. [3]

ПТЭН

[ редактировать ]

Путь PI3K/AKT имеет природный ингибитор под названием фосфатаза и гомолог тензина ( PTEN ), функция которого заключается в ограничении пролиферации в клетках, помогая предотвратить рак. Было показано, что нокаут PTEN увеличивает массу мозга из-за происходящей нерегулируемой пролиферации. [3] PTEN работает путем дефосфорилирования PIP3 в PIP2, что ограничивает способность AKT связываться с мембраной, снижая ее активность. Дефицит PTEN можно компенсировать в дальнейшем, чтобы спасти дифференцировку или состояние покоя. По этой причине выбить PTEN не так серьезно, как выбить FOXO. [3]

КРЕБ

[ редактировать ]

Элемент ответа цАМФ CREB тесно связан с решением клетки пролиферировать или нет. Клетки, которые вынуждены сверхэкспрессировать AKT, увеличивают количество CREB и пролиферацию по сравнению с клетками дикого типа. Эти клетки также экспрессируют меньше маркеров глиальных и нервных клеток, таких как GFAP или β-тубулин . [2] Это связано с тем, что CREB является фактором транскрипции, который влияет на транскрипцию циклина А , который способствует пролиферации. [2] Например, взрослым нейрональным клеткам-предшественникам гиппокампа необходимо приостановить работу в качестве стволовых клеток, чтобы позже дифференцироваться. Это регулируется Shh . Shh действует посредством зависимости от медленного синтеза белка, что стимулирует другие каскады, которые работают синергетически с путем PI3K/AKT, индуцируя пролиферацию. Затем другой путь может быть отключен, и эффекты пути PI3K/AKT станут недостаточными для остановки дифференцировки. [2] Особенности этого пути неизвестны.

Роль в раке

[ редактировать ]

Рак яичников

[ редактировать ]

Путь PI3K / AKT / mTOR является центральным регулятором рака яичников . PIM- киназы чрезмерно экспрессируются при многих типах рака, и они также способствуют регуляции рака яичников . Установлено, что PIM прямо или косвенно активирует mTOR и его вышестоящие эффекторы, такие как AKT. Кроме того, киназы PIM могут вызывать фосфорилирование IRS, что может изменить PI3K. Это указывает на тесное взаимодействие PIM с каскадом PI3K/AKT/mTOR и его компонентами. Аналогичным образом сообщалось, что АКТ осуществляет фосфорилирование BAD в клетках OC. PIM и сеть PI3K/AKT/mTOR могут ингибировать экспрессию P21 и P27 в клетках OC. Эти данные предполагают высокую вероятность взаимодействия и значимости киназ PIM и сети PI3K/AKT/mTOR в регуляции рака яичников. [9] Однако нацеливание на этот путь при раке яичников оказалось сложной задачей, поскольку в нескольких исследованиях не удалось достичь достаточной клинической пользы. [10] [11]

Рак молочной железы

[ редактировать ]

При многих видах рака молочной железы аберрации пути PI3K/AKT/mTOR являются наиболее распространенными геномными аномалиями. Наиболее распространенные известные отклонения включают мутацию гена PIK3CA и мутации потери функции или эпигенетическое молчание PTEN. [12] Путь фосфоинозитид-3-киназа (PI3K)/протеинкиназа B (Akt)/мишень рапамицина (mTOR) у млекопитающих активируется примерно в 30–40% случаев РМЖ. При трижды негативном раке молочной железы (ТНРМЖ) онкогенная активация пути PI3K/AKT/mTOR может происходить в результате сверхэкспрессии вышестоящих регуляторов, таких как EGFR , активации мутаций PIK3CA , потери функции или экспрессии гомолога фосфатазы и тензина (PTEN). ) и богатая пролином инозитол-полифосфатаза, которые являются понижающими регуляторами PI3K. [13] Это согласуется с гипотезой о том, что ингибиторы PI3K могут преодолевать резистентность к эндокринной терапии при ее приобретении. [ нужна ссылка ]

Уротелиальный рак

[ редактировать ]

PIK3CA часто имеет мутации усиления функции при уротелиальном раке. [14] Подобно PI3Ka, PI3Kb экспрессируется во многих различных клетках и в основном участвует в активации тромбоцитов и развитии тромботических заболеваний. Исследования показали, что PI3Kb также способствует пролиферации опухолей. В частности, он играет важную роль в онкогенезе при PTEN-негативном раке. [15] Сообщается, что вмешательство в ген PI3Kb может быть терапевтическим подходом при раке мочевого пузыря высокого риска с мутантным PTEN и потерей E-кадгерина . Специфические ингибиторы изоформ PI3Kb являются потенциальным средством лечения рака с дефицитом PTEN. [16]

Рак простаты

[ редактировать ]

Путь PI3K является основным источником лекарственной устойчивости при раке простаты . Это особенно актуально для резистентного к кастрации рака простаты, когда опухоли становятся устойчивыми к андроген-депривационной терапии , которая блокирует способность опухоли использовать гормон андроген для роста. [17] Это связано со сложным механизмом обратной связи, который существует между рецептором андрогена и путем PI3K. [18] Как и в других типах опухолей, мутации в ключевых генах этого пути могут привести к гиперактивации этого пути, например, в PIK3CA. [19] [20] Увеличение количества копий PIK3CA и усиление экспрессии мРНК также увеличивает активацию пути, среди прочего, при раке простаты. [21] Было показано, что усиление соседней генетической области 3q26.31-32 происходит одновременно с рядом близлежащих членов семейства PI3K, включая PIK3CA , PIK3CB и PIK3R4 , что приводит к транскрипционным изменениям в PIK3C2G , PIK3CA, PIK3CB, PIK3R4 , а также связанных с ними путях. с пролиферацией клеток . [22] Такое значительное увеличение связано со степенью Глисона , стадией опухоли , метастазами в лимфатические узлы и другими агрессивными клиническими признаками. [22] У пациентов, получавших ингибиторы PI3K, у пациентов с увеличением числа копий PIK3CB наблюдается повышенная чувствительность к препарату. [23]

Терапия

[ редактировать ]

Ингибитор PI3K

[ редактировать ]

Ингибиторы PI3K могут преодолеть лекарственную устойчивость и улучшить исходы рака молочной железы на поздних стадиях (ABC). [12] Различные ингибиторы PI3K проявляют разное действие в отношении разных типов PI3K. Ингибиторы пан-PI3K класса IA ​​изучены более тщательно, чем ингибиторы, специфичные для изоформы; Пиктилисиб является еще одним ингибитором пан-PI3K с большей активностью ингибитора субъединицы α, чем бупарлисиб. [13] Иделалисиб является первым ингибитором PI3K, одобренным Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США и используется для лечения рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфоцитарного лейкоза/мелколимфоцитарной лимфомы и фолликулярной лимфомы. Копанлисиб одобрен для лечения рецидива фолликулярной лимфомы у пациентов, которые ранее получали как минимум два системных лечения. [24] Дувелисиб одобрен для лечения рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфоцитарного лейкоза /мелкой лимфоцитарной лимфомы (ХЛЛ/МЛЛ) и рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомы (оба показания для пациентов, получивших как минимум два предшествующих курса лечения). [25]

Ингибитор Акт

[ редактировать ]

АКТ находится ниже PI3K и ингибируется ипатасертибом. [13] Akt представляет собой киназу семейства AGC и центральный интегральный сигнальный узел пути PAM . Существует три изофермента Akt: Akt1, Akt2 и Akt3. Низкомолекулярные ингибиторы Akt1 могут быть особенно полезны для воздействия на опухоли с высокой распространенностью мутаций, активирующих Akt1 E17K, что наблюдается в 4–6% случаев рака молочной железы и 1–2% случаев колоректального рака. [26] Исследования ингибирования Akt были сосредоточены на ингибировании двух различных сайтов связывания:

  • аллостерический карман неактивного фермента и
  • сайт связывания АТФ.

Аллостерические ингибиторы Akt, выделенные MK-2206, широко оценивались в клинических условиях; Недавно были идентифицированы дополнительные аллостерические ингибиторы Akt. ARQ-092 является мощным ингибитором Pan-Akt, который может ингибировать рост опухоли на доклинических стадиях и в настоящее время находится на I фазе клинических исследований. [26]

ингибитор mTOR

[ редактировать ]

Существует значительная корреляция фосфорилированного mTOR с выживаемостью пациентов с ТНРМЖ I и II стадий. На модели ксенотрансплантата TNBC, полученной от пациента, при тестировании ингибитора mTOR рапамицина было обнаружено торможение роста опухоли на 77–99%, что значительно больше, чем наблюдалось при использовании доксорубицина; исследования фосфорилирования белков показали, что конститутивная активация пути mTOR уменьшалась на фоне лечения. [13]

Двойные ингибиторы PI3K/AKT/mTOR

[ редактировать ]

Было высказано предположение, что блокировка пути PI3K/AKT/mTOR может привести к повышению противоопухолевой активности при ТНРМЖ. Доклинические данные показали, что комбинация соединений, нацеленных на разные родственные молекулы в пути PI3K/AKT/mTOR, приводит к синергетическому действию. На основе этих результатов продолжают разрабатываться новые соединения, одновременно воздействующие на различные компоненты пути PI3K/AKT/mTOR. Например, гедатолисиб ингибирует мутантные формы PI3K-α с повышенной киназной активностью в концентрациях, эквивалентных IC50 для PI3K-α дикого типа. Изоформы PI3K-β, -δ и -γ ингибировались гедатолисибом в концентрациях, примерно в 10 раз превышающих те, которые наблюдались для PI3K-α. [13] Еще одним преимуществом одновременного воздействия на PI3K и mTOR является последующее более сильное ингибирование рецепторных тирозинкиназ-положительных петель обратной связи, наблюдаемое при изолированном ингибировании PI3K . [27] Гедатолисиб в настоящее время находится в стадии разработки для лечения ТНРМЖ в сочетании с конъюгатом антитело PTK7-лекарственное средство. Апитолисиб (GDC-0980) представляет собой ингибитор PI3K (субъединицы α, δ и γ), который также нацелен на mTORC. [28]

Совместная терапия пути PI3K

[ редактировать ]

Существует множество клеточных сигнальных путей, которые взаимодействуют с путем PI3K, что потенциально позволяет раковым клеткам избежать ингибирования PI3K. [29] Таким образом, ингибирование пути PI3K наряду с другими мишенями может обеспечить синергический ответ, например, наблюдаемый при совместном ингибировании PI3K и MEK в клетках рака легких. [30] Совсем недавно было предложено совместное воздействие на путь PI3K с помощью киназ PIM, а многочисленные доклинические исследования показали потенциальную пользу этого подхода. [31] [32] Разработка панелей клеточных линий, устойчивых к ингибированию пути PI3K, может привести к идентификации будущих сопутствующих мишеней и лучшему пониманию того, какие пути могут компенсировать потерю передачи сигналов PI3K после лечения лекарственными препаратами. [33] Комбинированное ингибирование PI3K с более традиционными методами лечения, такими как химиотерапия, также может обеспечить лучший ответ по сравнению с ингибированием только PI3K. [34]

Нейральные стволовые клетки

[ редактировать ]

Тип передачи сигналов фактора роста может влиять на то, дифференцируются ли НСК в мотонейроны или нет. Праймирование среды FGF2 снижает активность пути PI3K/AKT, который активирует GSK3β. Это увеличивает экспрессию HB9. [5] Непосредственное ингибирование PI3K в НСК приводит к образованию популяции клеток, которые являются чисто HB9+ и с повышенной эффективностью дифференцируются в мотонейроны. Прививка этих клеток в разные части крыс приводит к образованию мотонейронов независимо от микроокружения трансплантированных клеток. [5] После травмы нервные стволовые клетки вступают в фазу восстановления и экспрессируют высокие уровни PI3K для усиления пролиферации. Это лучше для выживания нейронов в целом, но происходит за счет генерации мотонейронов. Поэтому поврежденным мотонейронам может быть трудно восстановить свою способность. [5] Целью современных исследований является создание нервных стволовых клеток, которые могут пролиферировать, но при этом дифференцироваться в мотонейроны. Снижение эффекта пути PI3K и усиление эффекта GSK3β и HB9 в НСК является потенциальным способом создания этих клеток. [5]

Ингибиторы ПТЭН

[ редактировать ]

PTEN представляет собой супрессор опухоли, ингибирующий путь PI3K/AKT. Ингибиторы PTEN, такие как биспероксованадий, [35] может улучшить путь PI3K/AKT, способствуя миграции клеток, [36] выживание [37] и распространение. [7] Хотя существуют некоторые опасения по поводу возможного нарушения регуляции клеточного цикла и возникновения опухолей, временное и умеренное ингибирование PTEN может обеспечить нейропротекцию против черепно-мозговой травмы. [38] и улучшить восстановление ЦНС путем восстановления утраченных связей путем аксоногенеза . [7] Лекарственное значение ингибиторов PTEN еще предстоит определить. [ нужна ссылка ]

Долгосрочное потенцирование

[ редактировать ]

Для того чтобы долговременная потенциация произошла (LTP), должна произойти стимуляция рецепторов NMDA , которая вызывает рецепторов AMPA включение постсинаптическое . PI3K связывается с рецепторами AMPA в консервативной области, ориентируя рецепторы в мембране, особенно на субъединице GluR. [4] Активность PI3K увеличивается в ответ на ионы кальция и CaM . Кроме того, AKT локализует PtdIns-3P в постсинапсе, который рекрутирует стыковочные белки, такие как tSNARE и Vam7. Это напрямую приводит к стыковке АМРА в постсинапсе. [4] mTOR активировал p70S6K и инактивировал 4EBP1, который изменяет экспрессию генов, позволяя реализовать LTP. [8] У крыс было затронуто долгосрочное обучение выработке страха, но не было никакого эффекта при краткосрочном обучении. В частности, была потеряна обусловленность страхом миндалевидного тела. Это тип следового обусловливания, который представляет собой форму обучения, требующую ассоциации условного стимула с безусловным стимулом. Этот эффект терялся при нокдауне PI3K и усиливался при сверхэкспрессии PI3K. [8]

Роль в росте мозга

[ редактировать ]

Помимо описанной выше роли в синаптической пластичности, сигнальный путь PI3K-AKT также играет важную роль в росте мозга, который изменяется, когда передача сигналов PI3K нарушается. Например, внутричерепной объем также связан с этим путем, в частности с интронными вариантами AKT3 . [39] Гормон щитовидной железы первоначально был идентифицирован как основной регулятор роста мозга и когнитивных функций, а недавние данные показали, что гормон щитовидной железы оказывает некоторое влияние на созревание и пластичность синапсов посредством PI3K. [40]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Кинг Д., Йомансон Д., Брайант Х.Э. (май 2015 г.). «PI3King lock: нацеливание на путь PI3K/Akt/mTOR как новая терапевтическая стратегия при нейробластоме». Журнал детской гематологии/онкологии . 37 (4): 245–51. дои : 10.1097/MPH.0000000000000329 . ПМИД   25811750 . S2CID   42323379 .
  2. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я Пельтье Дж., О'Нил А., Шаффер Д.В. (сентябрь 2007 г.). «PI3K / Akt и CREB регулируют пролиферацию и дифференцировку предшественников нейронов гиппокампа взрослых». Развивающая нейробиология . 67 (10): 1348–61. дои : 10.1002/днеу.20506 . ПМИД   17638387 . S2CID   16337839 .
  3. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к Рафальский В.А., Брюне А (февраль 2011 г.). «Энергетический метаболизм в судьбе нервных стволовых клеток взрослых». Прогресс нейробиологии . 93 (2): 182–203. дои : 10.1016/j.pneurobio.2010.10.007 . ПМИД   21056618 . S2CID   16305263 .
  4. ^ Jump up to: а б с д и Ман Х.И., Ван Ц., Лу В.И., Джу В., Ахмадиан Г., Лю Л. и др. (май 2003 г.). «Активация PI3-киназы необходима для внедрения рецептора AMPA во время ДПМ мВПСК в культивируемых нейронах гиппокампа» . Нейрон . 38 (4): 611–24. дои : 10.1016/s0896-6273(03)00228-9 . ПМИД   12765612 . S2CID   17419450 .
  5. ^ Jump up to: а б с д и ж Охеда Л., Гао Дж., Хутен К.Г., Ван Э., Тонхофф Дж.Р., Данн Т.Дж. и др. (2011). «Критическая роль PI3K/Akt/GSK3β в спецификации мотонейронов нервных стволовых клеток человека в ответ на FGF2 и EGF» . ПЛОС ОДИН . 6 (8): e23414. Бибкод : 2011PLoSO...623414O . дои : 10.1371/journal.pone.0023414 . ПМК   3160859 . ПМИД   21887250 .
  6. ^ Гарсия-Галиано Д., Борхес БК, Аллен С.Дж., Элиас К.Ф. (2019). «Передача сигналов PI3K в клетках рецепторов лептина: роль в росте и размножении» . Журнал нейроэндокринологии . 31 (5): e12685. дои : 10.1111/jne.12685 . ПМК   6533139 . ПМИД   30618188 .
  7. ^ Jump up to: а б с Вятт Л.А., Филбин М.Т., Кейрстед Х.С. (август 2014 г.). «Ингибирование PTEN усиливает рост нейритов в нейрональных клетках-предшественниках эмбриональных стволовых клеток человека». Журнал сравнительной неврологии . 522 (12): 2741–55. дои : 10.1002/cne.23580 . ПМИД   24610700 . S2CID   205683500 .
  8. ^ Jump up to: а б с Суй Л., Ван Дж., Ли Б.М. (октябрь 2008 г.). «Роль фосфоинозитид-3-киназы-Akt-мишени млекопитающих сигнального пути рапамицина в долговременной потенциации и отслеживании памяти, обусловленной страхом, в медиальной префронтальной коре крыс» . Обучение и память . 15 (10): 762–76. дои : 10.1101/lm.1067808 . ПМИД   18832563 .
  9. ^ Азиз А.У., Фарид С., Цинь К., Ван Х., Лю Б. (февраль 2018 г.). «Киназы PIM и их значение для пути PI3K/AKT/mTOR в регуляции рака яичников» . Биомолекулы . 8 (1): 7. дои : 10.3390/biom8010007 . ПМК   5871976 . ПМИД   29401696 .
  10. ^ Чикконе, Марсия А.; Маоз, Асаф; Касабар, Дженнифер К.; Мачида, Хироко; Мабути, Сейджи; Мацуо, Кодзи (июль 2016 г.). «Клинический результат лечения ингибиторами серин-треониновой киназы при рецидивирующем эпителиальном раке яичников: систематический обзор литературы» . Экспертное заключение об исследуемых препаратах . 25 (7): 781–796. дои : 10.1080/13543784.2016.1181748 . ISSN   1744-7658 . ПМЦ   7534810 . ПМИД   27101098 . S2CID   28717797 .
  11. ^ Маоз, Асаф; Чикконе, Марсия А.; Мацузаки, Шинья; Коулман, Роберт Л.; Мацуо, Кодзи (22 ноября 2019 г.). «Новые ингибиторы серин-треониновой киназы для лечения рака яичников» . Мнение экспертов о новых лекарствах . 24 (4): 239–253. дои : 10.1080/14728214.2019.1696773 . ISSN   1744-7623 . ПМЦ   7526049 . PMID   31755325 . S2CID   208227849 .
  12. ^ Jump up to: а б Рафаэль Дж., Десотель Д., Причард К.И., Петкова Е., Шах П.С. (март 2018 г.). «Ингибиторы фосфоинозитид-3-киназы при распространенном раке молочной железы: систематический обзор и метаанализ». Европейский журнал рака . 91 : 38–46. дои : 10.1016/j.ejca.2017.12.010 . ПМИД   29331750 .
  13. ^ Jump up to: а б с д и Коста Р.Л., Хан Х.С., Градишар В.Дж. (июнь 2018 г.). «Нацеливание на путь PI3K/AKT/mTOR при тройном негативном раке молочной железы: обзор». Исследование и лечение рака молочной железы . 169 (3): 397–406. дои : 10.1007/s10549-018-4697-y . ПМИД   29417298 . S2CID   19888056 .
  14. ^ Серра В., Маркман Б., Скальтрити М., Эйххорн П.Дж., Валеро В., Гузман М. и др. (октябрь 2008 г.). «NVP-BEZ235, двойной ингибитор PI3K/mTOR, предотвращает передачу сигналов PI3K и подавляет рост раковых клеток за счет активации мутаций PI3K» . Исследования рака . 68 (19): 8022–30. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-08-1385 . ПМИД   18829560 .
  15. ^ Лю С.Т., Хуэй Дж., Матис С., Чами К., Пантак А.Дж., Дракаки А. (апрель 2018 г.). «Текущий статус и будущая роль сигнального пути фосфоинозитид-3-киназы/АКТ при уротелиальном раке: старый путь в новую эпоху иммунотерапии». Клинический рак мочеполовой системы . 16 (2): e269–e276. дои : 10.1016/j.clgc.2017.10.011 . ПМИД   29199023 . S2CID   4533538 .
  16. ^ Винклер Д.Г., Файя К.Л., ДиНитто Дж.П., Али Дж.А., Уайт К.Ф., Брофи Э.Э. и др. (ноябрь 2013 г.). «Ингибирование PI3K-δ и PI3K-γ с помощью IPI-145 отменяет иммунные реакции и подавляет активность на моделях аутоиммунных и воспалительных заболеваний» . Химия и биология . 20 (11): 1364–74. doi : 10.1016/j.chembiol.2013.09.017 . ПМИД   24211136 .
  17. ^ Пак, Сунбум; Ким, Янг Сик; Ким, Дэвис Йен; Итак, Инсук; Чон, Джу-Хонг (декабрь 2018 г.). «Путь PI3K при раке простаты: все резистентные пути ведут к PI3K». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Обзоры о раке . 1870 (2): 198–206. дои : 10.1016/j.bbcan.2018.09.001 . ISSN   1879-2561 . ПМИД   30300679 . S2CID   52947672 .
  18. ^ Карвер, Бретт С.; Чапински, Карен; Вонгвипат, Джон; Иероним, Хейли; Чен, Ю; Чандарлапати, Сарат; Арора, Вивек К.; Ле, Карл; Каутчер, Джейсон; Шер, Ховард; Скардино, Питер Т. (17 мая 2011 г.). «Взаимная обратная регуляция передачи сигналов PI3K и андрогенных рецепторов при PTEN-дефицитном раке простаты» . Раковая клетка . 19 (5): 575–586. дои : 10.1016/j.ccr.2011.04.008 . ISSN   1878-3686 . ПМК   3142785 . ПМИД   21575859 .
  19. ^ Захари, Мухаммад Саддик; У, Синьян; Блэр, Брайан Г.; Пинто, Снеха М.; Нируджоги, Раджа С.; Елинек, Кристина А.; Малхотра, Радхика; Ким, Мин-Сик; Пак, Бен Хо; Пандей, Ахилеш (4 сентября 2015 г.). «Активация мутаций в PIK3CA приводит к широко распространенной модуляции тирозинового фосфопротеома» . Журнал исследований протеома . 14 (9): 3882–3891. doi : 10.1021/acs.jproteome.5b00302 . ISSN   1535-3907 . ПМЦ   4641567 . ПМИД   26267517 .
  20. ^ Пирсон, Хелен Б.; Ли, Джейсон; Мениэль, Валери С.; Феннелл, Кристина М.; Уоринг, Пол; Монтгомери, Карен Г.; Ребелло, Ричард Дж.; Макферсон, Арти А.; Кушьяр, Сара; Фурик, Люк; Куллинан, Карлин (июнь 2018 г.). «Идентификация мутации Pik3ca как генетической движущей силы рака простаты, которая взаимодействует с потерей Pten, ускоряя прогрессирование и рост, устойчивый к кастрации» . Открытие рака . 8 (6): 764–779. дои : 10.1158/2159-8290.CD-17-0867 . ISSN   2159-8290 . ПМИД   29581176 .
  21. ^ Агелль, Лайя; Эрнандес, Сильвия; Салидо, Марта; де Муга, Сильвия; Хуанпере, Нурия; Аруми-Урия, Монтсеррат; Менендес, Сильвия; Лоренцо, Марта; Лоренте, Хосе А.; Серрано, Серджио; Льорета, Хосеп (март 2011 г.). «Сигнальный путь PI3K активируется сверхэкспрессией мРНК PIK3CA и увеличением копий в опухолях простаты, но мутации PIK3CA, BRAF, KRAS и AKT1 являются нечастыми событиями» . Современная патология . 24 (3): 443–452. дои : 10.1038/modpathol.2010.208 . ISSN   1530-0285 . ПМИД   21113138 . S2CID   27405431 .
  22. ^ Jump up to: а б Симпсон, Бенджамин С.; Камачо, Недзица; Лакстон, Хейли Дж.; Пай, Хейли; Финн, Рон; Хиви, Сьюзен; Питт, Джейсон; Мур, Кэролайн М.; Уитакер, Хейли К. (14 августа 2020 г.). «Генетические изменения в локусе 3q26.31-32 придают агрессивный фенотип рака простаты» . Коммуникационная биология . 3 (1): 440. doi : 10.1038/s42003-020-01175-x . ISSN   2399-3642 . ПМЦ   7429505 . ПМИД   32796921 . S2CID   221118233 .
  23. ^ Боно, Иоганн де; Аркенау, Хендрик-Тобиас; Матео, Хоакин; Инфанте, Джеффри Р.; Беррис, Ховард А.; Банг, Юнг-Джуэ; Эдер, Джозеф; Шарма, Сунил; Чунг, Хён С.; Декордова, Шон; Суэйлс, Карен Э. (01 августа 2015 г.). «Резюме CT328: Исследовательский генетический анализ опухолей в ходе исследования фазы I/II с увеличением дозы GSK2636771 у пациентов (больных) с распространенным опухолями с дефицитом PTEN» . Исследования рака . 75 (дополнение 15): CT328. дои : 10.1158/1538-7445.AM2015-CT328 . ISSN   0008-5472 .
  24. ^ Гринвелл И.Б., Ип.А., Коэн Дж.Б. (ноябрь 2017 г.). «Ингибиторы PI3K: понимание механизмов токсичности и управление ею». Онкология . 31 (11): 821–8. ПМИД   29179250 .
  25. ^ «дувелисиб (COPIKTRA, Verastem, Inc.) для взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ) или малой лимфоцитарной лимфомой (МЛЛ)» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . Проверено 23 октября 2018 г.
  26. ^ Jump up to: а б Гек Б.Р., Мочалкин I (июль 2017 г.). «Недавний прогресс в направлении клинически значимых АТФ-конкурентных ингибиторов Akt». Письма по биоорганической и медицинской химии . 27 (13): 2838–2848. дои : 10.1016/j.bmcl.2017.04.090 . ПМИД   28506751 .
  27. ^ Чакрабарти А., Санчес В., Куба М.Г., Райнхарт С., Артеага С.Л. (февраль 2012 г.). «Повышение экспрессии и активности HER3 (ErbB3) по обратной связи ослабляет противоопухолевый эффект ингибиторов PI3K» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (8): 2718–23. Бибкод : 2012PNAS..109.2718C . дои : 10.1073/pnas.1018001108 . ПМЦ   3286932 . ПМИД   21368164 .
  28. ^ Каппеллен Д., Хиль Диес де Медина С., Шопен Д., Тьери Дж.П., Радвани Ф. (июнь 1997 г.). «Частая потеря гетерозиготности по хромосоме 10q при мышечно-инвазивном переходноклеточном раке мочевого пузыря» . Онкоген . 14 (25): 3059–66. дои : 10.1038/sj.onc.1201154 . ПМИД   9223669 .
  29. ^ Хиви, Сьюзен; О'Бирн, Кеннет Дж.; Гейтли, Кэти (апрель 2014 г.). «Стратегии совместного воздействия на путь PI3K/AKT/mTOR при НМРЛ». Обзоры лечения рака . 40 (3): 445–456. дои : 10.1016/j.ctrv.2013.08.006 . ISSN   1532-1967 . ПМИД   24055012 .
  30. ^ Хиви, Сьюзен; Кафф, Шинейд; Финн, Стивен; Янг, Винсент; Райан, Ронан; Николсон, Шивон; Леонард, Ниам; Маквей, Найл; Барр, Мартин; О'Бирн, Кеннет; Гейтли, Кэти (29 ноября 2016 г.). «В поисках синергии: исследование стратегии совместного ингибирования PI3K/mTOR/MEK при НМРЛ» . Онкотаргет . 7 (48): 79526–79543. дои : 10.18632/oncotarget.12755 . ISSN   1949-2553 . ПМЦ   5346733 . ПМИД   27765909 .
  31. ^ Лущак, Сабина; Кумар, Кристофер; Сатьядеван, Винеш Кришна; Симпсон, Бенджамин С.; Гейтли, Кэти А.; Уитакер, Хейли С.; Хиви, Сьюзен (2020). «Ингибирование киназы PIM: совместные терапевтические подходы при раке простаты» . Сигнальная трансдукция и таргетная терапия . 5 :7. дои : 10.1038/s41392-020-0109-y . ISSN   2059-3635 . ПМК   6992635 . ПМИД   32025342 .
  32. ^ Мэлоун, Том; Шефер, Леа; Саймон, Натали; Хиви, Сьюзен; Кафф, Шинейд; Финн, Стивен; Мур, Джиллиан; Гейтли, Кэти (март 2020 г.). «Текущие перспективы использования киназ PIM для преодоления механизмов лекарственной устойчивости и уклонения от иммунитета при раке» (PDF) . Фармакология и терапия . 207 : 107454. doi : 10.1016/j.pharmthera.2019.107454 . ISSN   1879-016X . ПМИД   31836451 . S2CID   209357486 .
  33. ^ Хиви, Сьюзен; Даулинг, Пол; Мур, Джиллиан; Барр, Мартин П.; Келли, Ниам; Махер, Стивен Г.; Кафф, Шинейд; Финн, Стивен П.; О'Бирн, Кеннет Дж.; Гейтли, Кэти (26 января 2018 г.). «Разработка и характеристика панели фосфатидилинозитид-3-киназы - мишени млекопитающих для линий клеток рака легких, устойчивых к ингибитору рапамицина» . Научные отчеты . 8 (1): 1652. Бибкод : 2018NatSR...8.1652H . дои : 10.1038/s41598-018-19688-1 . ISSN   2045-2322 . ПМЦ   5786033 . ПМИД   29374181 .
  34. ^ Хиви, Сьюзен; Годвин, Питер; Бэрд, Энн-Мари; Барр, Мартин П.; Умедзава, Кадзуо; Кафф, Шинеад; Финн, Стивен П.; О'Бирн, Кеннет Дж.; Гейтли, Кэти (октябрь 2014 г.). «Стратегическое нацеливание оси PI3K-NFκB при цисплатин-резистентном НМРЛ» . Биология и терапия рака . 15 (10): 1367–1377. дои : 10.4161/cbt.29841 . ISSN   1555-8576 . ПМК   4130730 . ПМИД   25025901 .
  35. ^ Шмид А.С., Бирн Р.Д., Вилар Р., Вошольски Р. (май 2004 г.). «Соединения биспероксованадия являются мощными ингибиторами PTEN» . Письма ФЭБС . 566 (1–3): 35–8. дои : 10.1016/j.febslet.2004.03.102 . ПМИД   15147864 .
  36. ^ Михай С., Бао С., Лай Дж.П., Гадиали С.Н., Ноелл Д.Л. (февраль 2012 г.). «Ингибирование PTEN улучшает заживление ран в эпителии легких за счет изменений в клеточной механике, которые усиливают миграцию» . Американский журнал физиологии. Клеточная и молекулярная физиология легких . 302 (3): Л287-99. дои : 10.1152/ajplung.00037.2011 . ПМК   3289272 . ПМИД   22037358 .
  37. ^ Лай Дж.П., Далтон Дж.Т., Ноэлл Д.Л. (декабрь 2007 г.). «Гомолог фосфатазы и тензина удален на десятой хромосоме (PTEN) в качестве молекулярной мишени при заживлении эпителиальных ран легких» . Британский журнал фармакологии . 152 (8): 1172–84. дои : 10.1038/sj.bjp.0707501 . ПМК   2189995 . ПМИД   17922022 .
  38. ^ Уокер К.Л., Уокер М.Дж., Лю Н.К., Рисберг ЕС, Гао X, Чен Дж, Сюй XM (2012). «Системный биспероксованадий активирует Akt/mTOR, уменьшает аутофагию и ускоряет восстановление после травмы шейного отдела спинного мозга» . ПЛОС ОДИН . 7 (1): e30012. Бибкод : 2012PLoSO...730012W . дои : 10.1371/journal.pone.0030012 . ПМЦ   3254642 . ПМИД   22253859 .
  39. ^ Адамс Х.Х., Хибар Д.П., Чураки В., Стейн Дж.Л., Найквист П.А., Рентерия М.Э. и др. (декабрь 2016 г.). «Новые генетические локусы, лежащие в основе внутричерепного объема человека, выявлены посредством общегеномной ассоциации» . Природная неврология . 19 (12): 1569–1582. дои : 10.1038/nn.4398 . ПМК   5227112 . ПМИД   27694991 .
  40. ^ Мартин Н.П., Маррон Фернандес де Веласко Э., Мизуно Ф., Скаппини Э.Л., Глосс Б., Эркслебен С. и др. (сентябрь 2014 г.). «Быстрый цитоплазматический механизм регуляции киназы PI3 с помощью ядерного рецептора гормона щитовидной железы, TRβ, и генетические доказательства его роли в созревании синапсов гиппокампа мыши in vivo» . Эндокринология . 155 (9): 3713–24. дои : 10.1210/en.2013-2058 . ПМК   4138568 . ПМИД   24932806 .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=PI3K/AKT/mTOR_pathway&oldid=1178905339"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: ba62c055619d6d73867e61d04a40586c__1696599720
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/ba/6c/ba62c055619d6d73867e61d04a40586c.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
PI3K/AKT/mTOR pathway - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)