✖


Jump to content

CDKN1B

(Перенаправлено с P27 (ген) )

CDKN1B
Доступные структуры
ПДБ Поиск ортологов: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы CDKN1B , CDKN4, KIP1, MEN1B, MEN4, P27KIP1, ингибитор циклинзависимой киназы 1B, ингибитор циклинзависимой киназы 1B
Внешние идентификаторы Опустить : 600778 ; МГИ : 104565 ; Гомологен : 2999 ; GeneCards : CDKN1B ; ОМА : CDKN1B — ортологи
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Входить

1027

12576

Вместе

ENSG00000111276

ENSMUSG00000003031

ЮниПрот

P46527

P46414

RefSeq (мРНК)

НМ_004064

НМ_009875

RefSeq (белок)

НП_004055

НП_034005

Местоположение (UCSC) Чр 12: 12,69 – 12,72 Мб Chr 6: 134,9 – 134,9 Мб
в PubMed Поиск [3] [4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

Ингибитор циклинзависимой киназы 1B ( p27 Кип1 ) — ингибитор фермента , который у человека кодируется CDKN1B геном . [5] Он кодирует белок , который принадлежит к Cip/Kip семейству белков-ингибиторов циклинзависимой киназы (Cdk) . Кодируемый белок связывается и предотвращает активацию комплексов циклин E - CDK2 или циклин D - CDK4 и, таким образом, контролирует развитие клеточного цикла на уровне G1. Его часто называют белком-ингибитором клеточного цикла , поскольку его основная функция — остановить или замедлить цикл деления клеток .

Функция

[ редактировать ]

p27 ​ Кип1 ген имеет последовательность ДНК, аналогичную другим членам семейства Cip/Kip, которые включают p21. Цип1/Ваф1 и стр57 Кип2 гены. В дополнение к этому структурному сходству белки «Cip/Kip» имеют общую функциональную характеристику, заключающуюся в способности связывать несколько различных классов молекул Cyclin и Cdk. Например, стр27 Кип1 связывается с циклином D либо отдельно, либо в комплексе с его каталитической субъединицей CDK4 . При этом стр. 27 Кип1 ингибирует каталитическую активность Cdk4, что означает, что он предотвращает добавление фосфатных остатков Cdk4 к его основному субстрату , белку ретинобластомы ( pRb ). Повышенный уровень p27 Кип1 белок обычно вызывает остановку клеток в фазе G1 клеточного цикла. Аналогично, стр. 27. Кип1 способен связывать другие белки Cdk в комплексе с субъединицами циклина, такими как циклин E / Cdk2 и циклин A / Cdk2 . [6]

Регулирование

[ редактировать ]

В целом, внеклеточные факторы роста, которые способствуют делению клеток, снижают транскрипцию и трансляцию p27. Кип1 . Кроме того, повышенный синтез CDk4,6/циклин D вызывает связывание p27 с этим комплексом, препятствуя его связыванию с комплексом CDk2/циклин E. Более того, активный комплекс CDK2/циклин E фосфорилирует p27 и помечает p27 для убиквитинирования. [7] Мутация этого гена может привести к потере контроля над клеточным циклом, что приведет к неконтролируемой клеточной пролиферации. [8] [9] [10] Утрата экспрессии р27 наблюдалась при метастатическом раке молочной железы собак. [11] [12] [13] Было высказано предположение, что снижение передачи сигналов TGF-бета вызывает потерю экспрессии p27 в этом типе опухоли. [14]

Структурированный где, как полагают , цис -регуляторный элемент был обнаружен в 5'-UTR мРНК P27 , он регулирует трансляцию относительно развития клеточного цикла . [15]

Регуляция P27 осуществляется двумя разными механизмами. В первом случае его концентрация изменяется в зависимости от индивидуальных скоростей транскрипции, трансляции и протеолиза. P27 также можно регулировать, изменяя его субклеточное расположение. [16] Оба механизма снижают уровни p27, позволяя активировать Cdk1 и Cdk2 и начать клеточный цикл.

Транскрипция

[ редактировать ]

Транскрипция гена CDKN1B активируется белками семейства Forkhead box класса O (FoxO), которые также действуют ниже по ходу процесса, способствуя ядерной локализации p27 и снижая уровни субъединицы 5 COP9 (COPS5), что помогает в деградации p27. [17] Транскрипция p27 активируется FoxO в ответ на цитокины, белки промиелоцитарного лейкоза и ядерную передачу сигналов Akt. [17] Транскрипция P27 также связана с другим геном-супрессором опухоли, MEN1, в островковых клетках поджелудочной железы, где он способствует экспрессии CDKN1B. [17]

Перевод

[ редактировать ]

Трансляция CDKN1B достигает максимума во время покоя и в начале G1. [17] Трансляция регулируется белком, связывающим полипиримидиновый тракт (PTB), ELAVL1, ELAVL4 и микроРНК. [17] PTB действует путем связывания CDKN1b IRES для увеличения трансляции, а когда уровни PTB снижаются, фаза G1 укорачивается. [17] ELAVL1 и ELAVL4 также связываются с CDKN1B IRES, но они делают это для уменьшения трансляции, и поэтому истощение любого из них приводит к аресту G1. [17]

Протеолиз

[ редактировать ]

Деградация белка p27 происходит, когда клетки выходят из состояния покоя и входят в G1. [17] Уровни белка продолжают быстро падать по мере того, как клетка проходит этап G1 и переходит в S-фазу. Одним из наиболее изученных механизмов протеолиза р27 является полиубиквитилирование р27 с помощью SCF. СКП2 белки, связанные с киназой 1 (Skp1) и 2 (Skp2). [17] SKP1 и Skp2 разрушают p27 после того, как он фосфорилируется по треонину 187 (Thr187) путем активации циклина E- или циклина A-CDK2. Skp2 в основном отвечает за деградацию уровней p27, которая продолжается на протяжении S-фазы. [18] Однако он редко выражен в раннем G1, когда уровни p27 впервые начинают снижаться. Во время раннего G1 протеолиза p27 регулируется комплексом, способствующим убиквитилированию KIP1 (KPC), который связывается с его доменом, ингибирующим CDK. [19] P27 также содержит три тирозина, ингибируемых Cdk, в остатках 74, 88 и 89. [17] Из них особый интерес представляет Tyr74, поскольку он специфичен для ингибиторов типа p27. [17]

Ядерный экспорт

[ редактировать ]

В качестве альтернативы транскрипции, трансляции и протеолитическому методу регуляции уровни p27 также можно изменять путем экспорта p27 в цитоплазму. Это происходит, когда p27 фосфорилируется по Ser(10), что позволяет CRM1, белку-переносчику ядерного экспорта, связываться с p27 и удалять его из ядра. [20] Как только р27 исключен из ядра, он не может ингибировать рост клетки. В цитоплазме он может полностью разлагаться или сохраняться. [16] Этот этап происходит очень рано, когда клетка выходит из фазы покоя, и, таким образом, не зависит от деградации p27 Skp2. [20]

Регуляция микроРНК

[ редактировать ]

Поскольку уровни p27 могут регулироваться на уровне трансляции, было высказано предположение, что p27 может регулироваться с помощью микроРНК. Недавние исследования показали, что и миР-221, и миР-222 контролируют уровни p27, хотя эти пути недостаточно изучены. [16]

Роль в раке

[ редактировать ]

Распространение

[ редактировать ]

p27 считается супрессором опухоли из-за его функции регулятора клеточного цикла. [17] При раке он часто инактивируется из-за нарушения синтеза, ускоренной деградации или неправильной локализации. [17] Инактивация р27 обычно осуществляется после транскрипции за счет онкогенной активации различных путей, включая рецепторные тирозинкиназы (RTK), фосфатилидилинозит-3-киназы (PI3K), SRC или Ras-митоген-активируемую протеинкиназу (MAPK). [17] Они ускоряют протеолиз белка p27 и позволяют раковым клеткам подвергаться быстрому делению и неконтролируемой пролиферации. [17] Когда p27 фосфорилируется Src по тирозину 74 или 88, он перестает ингибировать циклинE-cdk2. [21] Также было показано, что Src сокращает период полураспада p27, что означает, что он разлагается быстрее. [21] Известно, что многие эпителиальные раки сверхэкспрессируют EGFR, который играет роль в протеолизе р27 и Ras-зависимом протеолизе. [17] Неэпителиальные виды рака используют разные пути для инактивации р27. [17] Многие раковые клетки также активируют Skp2, который, как известно, играет активную роль в протеолизе p27. [18] В результате Skp2 обратно пропорционален уровням p27 и напрямую коррелирует со степенью злокачественности опухоли при многих злокачественных новообразованиях. [18]

Метастазирование

[ редактировать ]

В раковых клетках р27 также может неправильно локализоваться в цитоплазме, чтобы облегчить метастазирование. Механизмы, с помощью которых он действует на подвижность, различаются в зависимости от рака. В клетках гепатоцеллюлярной карциномы p27 локализуется совместно с актиновыми волокнами, воздействуя на GTPase Rac и индуцируя миграцию клеток. [22] При раке молочной железы цитоплазматический р27 снижает активность RHOA, что увеличивает склонность клеток к подвижности. [23]

Эта роль p27 может указывать на то, почему раковые клетки редко полностью инактивируют или удаляют p27. Сохраняя p27 в некоторой степени, его можно экспортировать в цитоплазму во время онкогенеза и манипулировать им, чтобы способствовать метастазированию. Было показано, что в 70% метастатических меланом присутствует цитоплазматический р27, тогда как в доброкачественных меланомах р27 остается локализованным в ядре. [24] P27 перемещается в цитоплазму по путям MAP2K, Ras и Akt, хотя механизмы до конца не изучены. [25] [26] [27] Кроме того, было показано, что фосфорилирование p27 по T198 с помощью RSK1 приводит к неправильной локализации p27 в цитоплазме, а также ингибирует путь RhoA. [28] Поскольку ингибирование RhoA приводит к уменьшению как стрессовых волокон, так и фокальной адгезии, подвижность клеток увеличивается. [29] P27 также может экспортироваться в цитоплазму путем онкогенной активации пути P13K. [29] Таким образом, неправильная локализация р27 в цитоплазме раковых клеток позволяет им беспрепятственно пролиферировать и обеспечивает повышенную подвижность.

В отличие от этих результатов было также показано, что р27 является ингибитором миграции в клетках саркомы. [30] В этих клетках р27 связан со статмином, что предотвращает связывание статмина с тубулином и, таким образом, усиливает полимеризацию микротрубочек и снижает подвижность клеток. [30]

Регуляция микроРНК

[ редактировать ]

Исследования различных клеточных линий, включая линии клеток глиобластомы , три линии клеток рака простаты и линию клеток опухоли молочной железы, показали, что подавление экспрессии миР-221 и миР-22 приводит к p27-зависимой остановке роста G1. [16] Затем, когда p27 был подавлен, рост клеток возобновился, что указывает на сильную роль p27, регулируемого микроРНК. [16] Исследования на пациентах продемонстрировали обратную корреляцию между уровнями миР-221 и 22 и белка p27. Кроме того, близлежащие здоровые ткани демонстрировали высокую экспрессию белка p27, тогда как концентрации миР-221 и 22 были низкими. [16]

Регулирование при конкретных видах рака

[ редактировать ]

При большинстве видов рака снижение уровня ядерного р27 коррелирует с увеличением размера опухоли, увеличением степени злокачественности опухоли и более высокой склонностью к метастазированию. Однако механизмы, с помощью которых регулируются уровни p27, различаются в зависимости от рака.

Грудь

[ редактировать ]

Было показано, что при раке молочной железы активация Src коррелирует с низким уровнем p27. [21] Рак молочной железы, который был отрицательным по рецепторам эстрогена и рецептору прогестерона, с большей вероятностью демонстрировал низкие уровни p27 и с большей вероятностью имел высокую степень опухоли. [21] Аналогичным образом, пациенты с раком молочной железы с мутациями BRCA1/2 с большей вероятностью имели низкий уровень p27. [31]

Простата

[ редактировать ]

Мутация гена CDKN1B связана с повышенным риском наследственного рака простаты у людей. [32]

Множественная эндокринная неоплазия

[ редактировать ]

Мутации гена CDKN1B были зарегистрированы в семьях, затронутых развитием первичного гиперпаратиреоза и аденом гипофиза , и были классифицированы как MEN4 ( множественная эндокринная неоплазия , тип 4). Тестирование на мутации CDKN1B рекомендовано пациентам с подозрением на МЭН, у которых предыдущее тестирование на более распространенную мутацию MEN1/RET было отрицательным. [33]

Клиническое значение

[ редактировать ]

Прогностическое значение

[ редактировать ]

Несколько исследований показали, что снижение уровня р27 указывает на худший прогноз для пациентов. [17] Однако из-за двойной, контрастной роли р27 при раке (как ингибитор роста и как механизм метастазирования) низкие уровни р27 могут свидетельствовать о том, что рак не агрессивен и останется доброкачественным. [17] При раке яичников р27-отрицательные опухоли прогрессировали в течение 23 месяцев по сравнению с 85 месяцами при р27-положительных опухолях и, таким образом, могут быть использованы в качестве прогностического маркера. [34] Подобные исследования коррелируют низкие уровни р27 с худшим прогнозом при раке молочной железы. [35] Было показано, что колоректальные карциномы, в которых отсутствует р27, имеют повышенный специфичный для р27 протеолиз и медиану выживаемости всего 69 месяцев по сравнению со 151 месяцем для пациентов с высоким или нормальным уровнем р27. [36] Авторы предложили, чтобы клиницисты могли использовать уровни p27 для конкретных пациентов, чтобы определить, кому будет полезна адъювантная терапия. [36] Аналогичные корреляции наблюдались у пациентов с немелкоклеточным раком легкого. [37] те, у кого есть двоеточие, [37] и рак простаты. [38]

До сих пор исследования оценивали прогностическую ценность р27 только ретроспективно, а стандартизированная система оценки не была создана. [17] Однако было предложено, чтобы клиницисты оценивали уровни р27 у пациентов, чтобы определить, будут ли они реагировать на определенные хемотоксины, нацеленные на быстрорастущие опухоли с низкими уровнями р27. [17] И наоборот, если при раке пациента обнаруживается высокий уровень р27, риск метастазирования у него выше, и врач может принять обоснованное решение о плане лечения. [17] Поскольку уровни p27 контролируются посттранскрипционно, протеомные исследования можно использовать для установления и мониторинга индивидуальных уровней пациента, что поможет в будущем индивидуализированной медицины.

Было продемонстрировано, что следующие виды рака имеют обратную корреляцию с экспрессией р27 и прогнозом: рак рото-глотки-гортани, пищевода, желудка, толстой кишки, легких, меланома, глиома, рак молочной железы, простаты, лимфома, лейкемия. [18]

Корреляция с ответом на лечение

[ редактировать ]

P27 также может позволить врачам лучше выбрать подходящее лечение для пациента. Например, у пациентов с немелкоклеточным раком легких, которых лечили химиотерапией на основе платины, наблюдалось снижение выживаемости, если у них был низкий уровень р27. [39] Аналогично низкие уровни р27 коррелировали с плохими результатами адъювантной химиотерапии у пациентов с раком молочной железы. [40]

Ценность как терапевтическая цель

[ редактировать ]

P27 исследовался как потенциальная мишень для терапии рака, поскольку его уровни тесно коррелируют с прогнозом пациента. [41] Это справедливо для широкого спектра видов рака, включая рак толстой кишки, молочной железы, простаты, легких, печени, желудка и мочевого пузыря. [41]

Использование микроРНК для терапии

[ редактировать ]

Из-за роли микроРНК в регуляции p27 проводятся исследования, чтобы определить, могут ли антагомиРы, которые блокируют активность miR221 и 222 и позволяют ингибировать рост клеток p27, действовать в качестве терапевтических противораковых препаратов. [16]

Роль в регенерации

[ редактировать ]

Нокдаун CDKN1B стимулирует регенерацию волосковых клеток улитки у мышей. Поскольку CDKN1B предотвращает вход клеток в клеточный цикл , ингибирование белка может вызвать повторный вход и последующее деление. У млекопитающих, у которых регенерация волосковых клеток улитки обычно не происходит, это ингибирование может помочь вырастить поврежденные клетки, которые в противном случае неспособны к пролиферации. Фактически, когда ген CDKN1B нарушается у взрослых мышей, волосковые клетки пролиферируют кортиева органа , а у контрольных мышей - нет. Отсутствие экспрессии CDKN1B, по-видимому, освобождает волосковые клетки от естественной остановки клеточного цикла. [42] [43] Поскольку гибель волосковых клеток человека улитки является основной причиной потери слуха , белок CDKN1B может стать важным фактором в клиническом лечении глухоты .

Взаимодействия

[ редактировать ]

Было показано, что CDKN1B взаимодействует с:

Обзор путей передачи сигнала, участвующих в апоптозе .

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000111276 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000003031 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Поляк К., Ли М.Х., Эрджюмент-Бромаж Х., Кофф А., Робертс Дж.М., Темпст П., Массаге Дж. (август 1994 г.). «Клонирование p27Kip1, ингибитора циклин-зависимой киназы и потенциального медиатора внеклеточных антимитогенных сигналов». Клетка . 78 (1): 59–66. дои : 10.1016/0092-8674(94)90572-X . ПМИД   8033212 . S2CID   38513201 .
  6. ^ Чиарле Р., Пагано М., Ингирами Г. (2001). «Ингибитор циклинзависимой киназы p27 и его прогностическая роль при раке молочной железы» . Исследование рака молочной железы . 3 (2): 91–4. дои : 10.1186/bcr277 . ПМК   139437 . ПМИД   11250752 .
  7. ^ Купер Дж., Хаусман Р. (2009). Клетка . Бостонский университет: ASM Press. п. 669. ИСБН  978-0-87893-300-6 .
  8. ^ Феро М.Л., Ривкин М., Таш М., Портер П., Кэроу С.Э., Фирпо Е., Поляк К., Цай Л.Х., Броуди В., Перлмуттер Р.М., Каушанский К., Робертс Дж.М. (май 1996 г.). «Синдром полиорганной гиперплазии с признаками гигантизма, онкогенеза и женской стерильности у мышей с дефицитом p27(Kip1)» . Клетка . 85 (5): 733–44. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81239-8 . ПМИД   8646781 . S2CID   15490866 .
  9. ^ Киёкава Х., Кинеман Р.Д., Манова-Тодорова К.О., Соарес В.К., Хоффман Э.С., Оно М., Ханам Д., Хейдай А.С. , Фроман Л.А., Кофф А. (май 1996 г.). «Усиленный рост мышей, у которых отсутствует функция ингибитора циклин-зависимой киназы p27(Kip1)» . Клетка . 85 (5): 721–32. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81238-6 . PMID   8646780 . S2CID   19030818 .
  10. ^ Накаяма К., Исида Н., Ширане М., Иномата А., Иноуэ Т., Шишидо Н., Хории И., Ло Д.Ю., Накаяма К. (май 1996 г.). «У мышей, у которых отсутствует p27(Kip1), наблюдаются увеличенные размеры тела, множественная гиперплазия органов, дисплазия сетчатки и опухоли гипофиза» . Клетка . 85 (5): 707–20. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81237-4 . ПМИД   8646779 . S2CID   2009281 .
  11. ^ Клопфляйш Р., Грубер А.Д. (январь 2009 г.). «Дифференциальная экспрессия регуляторов клеточного цикла p21, p27 и p53 при метастазировании аденокарциномы молочной железы собак по сравнению с нормальными молочными железами». Res Vet Sci . 87 (1): 91–6. дои : 10.1016/j.rvsc.2008.12.010 . ПМИД   19185891 .
  12. ^ Клопфляйш Р., Шютце М., Грубер А.Д. (сентябрь 2010 г.). «Потеря экспрессии p27 в опухолях молочной железы собак и их метастазах». Res Vet Sci . 88 (2): 300–3. дои : 10.1016/j.rvsc.2009.08.007 . ПМИД   19748645 .
  13. ^ Клопфляйш Р., фон Эйлер Х., Сарли Г., Пиньо С.С., Гертнер Ф., Грубер А.Д. (2010). «Молекулярный канцерогенез опухолей молочной железы у собак: новости о старой болезни». Ветеринарная патология . 48 (1): 98–116. дои : 10.1177/0300985810390826 . ПМИД   21149845 . S2CID   206509356 .
  14. ^ Клопфляйш Р., Шютце М., Грубер А.Д. (октябрь 2009 г.). «Понижение экспрессии трансформирующего фактора роста β (TGFβ) и латентного TGFβ-связывающего белка (LTBP)-4 в опухолях молочной железы собак на поздней стадии». Ветеринарный журнал . 186 (3): 379–84. дои : 10.1016/j.tvjl.2009.09.014 . ПМИД   19836277 .
  15. ^ Гёпферт У., Куллманн М., Хенгст Л. (июль 2003 г.). «Зависимая от клеточного цикла трансляция p27 включает в себя чувствительный элемент в его 5'-UTR, который перекрывается с uORF» . Хм. Мол. Жене . 12 (14): 1767–79. дои : 10.1093/hmg/ddg177 . ПМИД   12837699 .
  16. ^ Jump up to: а б с д и ж г Ле Сейдж С., Нагель Р., Агами Р. (ноябрь 2007 г.). «Различные способы контроля функции p27Kip1: в игру вступают микроРНК». Клеточный цикл . 6 (22): 2742–9. дои : 10.4161/cc.6.22.4900 . ПМИД   17986865 . S2CID   22887986 .
  17. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т в v Чу И.М., Хенгст Л., Слингерленд Дж.М. (апрель 2008 г.). «Ингибитор Cdk p27 при раке человека: прогностический потенциал и актуальность для противораковой терапии». Нат. Преподобный Рак . 8 (4): 253–67. дои : 10.1038/nrc2347 . ПМИД   18354415 . S2CID   2175257 .
  18. ^ Jump up to: а б с д Накаяма К.И., Накаяма К. (май 2006 г.). «Убиквитинлигазы: контроль клеточного цикла и рак». Нат. Преподобный Рак . 6 (5): 369–81. дои : 10.1038/nrc1881 . ПМИД   16633365 . S2CID   19594293 .
  19. ^ Котошиба С., Камура Т., Хара Т., Исида Н., Накаяма К.И. (май 2005 г.). «Молекулярный анализ взаимодействия между p27 и комплексом, способствующим убиквитилированию Kip1, убиквитинлигазой, которая регулирует протеолиз p27 в фазе G1» . Ж. Биол. Хим . 280 (18): 17694–700. дои : 10.1074/jbc.M500866200 . ПМИД   15746103 .
  20. ^ Jump up to: а б Исида Н., Хара Т., Камура Т., Ёсида М., Накаяма К., Накаяма К.И. (апрель 2002 г.). «Фосфорилирование p27Kip1 на серине 10 необходимо для его связывания с CRM1 и ядерного экспорта» . Ж. Биол. Хим . 277 (17): 14355–8. дои : 10.1074/jbc.C100762200 . ПМИД   11889117 .
  21. ^ Jump up to: а б с д Чу И, Сунь Дж., Арнаут А., Кан Х., Ханна В., Народ С., Сан П., Тан С.К., Хенгст Л., Слингерланд Дж. (январь 2007 г.). «Фосфорилирование p27 с помощью Src регулирует ингибирование циклина E-Cdk2» . Клетка . 128 (2): 281–94. дои : 10.1016/j.cell.2006.11.049 . ЧВК   1961623 . ПМИД   17254967 .
  22. ^ Макаллистер С.С., Беккер-Хапак М., Пинтуччи Дж., Пагано М., Дауди С.Ф. (январь 2003 г.). «Новый С-концевой рассеянный домен p27(kip1) опосредует Rac-зависимую миграцию клеток независимо от функций остановки клеточного цикла» . Мол. Клетка. Биол . 23 (1): 216–28. дои : 10.1128/MCB.23.1.216-228.2003 . ПМК   140659 . ПМИД   12482975 .
  23. ^ Ву Ф.Ю., Ван С.Э., Сандерс М.Е., Шин И., Рохо Ф., Базельга Дж., Артеага К.Л. (февраль 2006 г.). «Уменьшение цитозольного p27 (Kip1) подавляет подвижность, выживаемость и туморогенность раковых клеток». Рак Рез . 66 (4): 2162–72. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-05-3304 . ПМИД   16489017 .
  24. ^ Деникур К., Саенс К.С., Датнов Б., Кюи XS, Дауди С.Ф. (октябрь 2007 г.). «Релокализованный супрессор опухоли p27Kip1 действует как цитоплазматический метастатический онкоген при меланоме» . Рак Рез . 67 (19): 9238–43. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-07-1375 . ПМИД   17909030 .
  25. ^ Ченг М., Сексл В., Шерр С.Дж., Руссель М.Ф. (февраль 1998 г.). «Сборка циклин D-зависимой киназы и титрование p27Kip1, регулируемого митоген-активируемой протеинкиназной киназой (MEK1)» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 95 (3): 1091–6. Бибкод : 1998PNAS...95.1091C . дои : 10.1073/pnas.95.3.1091 . ЧВК   18683 . ПМИД   9448290 .
  26. ^ Лю X, Сунь Ю, Эрлих М, Лу Т, Клоог Ю, Вайнберг Р.А., Лодиш Х.Ф., Хенис Ю.И. (ноябрь 2000 г.). «Нарушение ингибирования роста TGF-бета онкогенным ras связано с неправильной локализацией p27Kip1». Онкоген . 19 (51): 5926–35. дои : 10.1038/sj.onc.1203991 . ПМИД   11127824 . S2CID   23027631 .
  27. ^ Вильетто Дж., Мотти М.Л., Бруни П., Мелилло Р.М., Д'Алессио А., Калифано Д., Винчи Ф., Кьяппетта Г., Цихлис П., Беллакоса А., Фуско А., Санторо М. (октябрь 2002 г.). «Цитоплазматическая релокализация и ингибирование циклин-зависимого ингибитора киназы p27 (Kip1) посредством PKB/Akt-опосредованного фосфорилирования при раке молочной железы». Нат. С 8 (10): 1136–44. дои : 10.1038/nm762 . ПМИД   12244303 . S2CID   6580033 .
  28. ^ Ларреа, МД, Хонг Ф., Вандер С.А., да Силва Т.Г., Хелфман Д., Ланниган Д., Смит Дж.А., Слингерленд Дж.М. (июнь 2009 г.). «RSK1 управляет фосфорилированием p27Kip1 на уровне T198, что способствует ингибированию RhoA и увеличению подвижности клеток» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 106 (23): 9268–73. Бибкод : 2009PNAS..106.9268L . дои : 10.1073/pnas.0805057106 . ПМК   2695095 . ПМИД   19470470 .
  29. ^ Jump up to: а б Ларреа, доктор медицинских наук, Вандер С.А., Слингерленд Дж.М. (ноябрь 2009 г.). «p27 как Джекилл и Хайд: регуляция клеточного цикла и подвижности клеток» . Клеточный цикл . 8 (21): 3455–61. дои : 10.4161/cc.8.21.9789 . ПМИД   19829074 .
  30. ^ Jump up to: а б Бальдассар Дж., Беллетти Б., Николозо М.С., Скиаппакасси М., Веккьоне А., Дифесатто П., Моррионе А., Канцониери В., Коломбатти А. (январь 2005 г.). «Взаимодействие p27(Kip1)-статмин влияет на миграцию и инвазию клеток саркомы» . Раковая клетка . 7 (1): 51–63. дои : 10.1016/j.ccr.2004.11.025 . ПМИД   15652749 .
  31. ^ Чаппюи П.О., Капуста Л., Бегин Л.Р., Вонг Н., Брюне Дж.С., Народ С.А., Слингерланд Дж., Фоулкс В.Д. (декабрь 2000 г.). «Мутации зародышевой линии BRCA1/2 и уровни белка p27 (Kip1) независимо предсказывают исход после рака молочной железы». Дж. Клин. Онкол . 18 (24): 4045–52. дои : 10.1200/jco.2000.18.24.4045 . ПМИД   11118465 .
  32. ^ Чанг Б.Л., Чжэн С.Л., Исаакс С.Д., Уайли К.Е., Тернер А., Ли Г., Уолш ПК, Мейерс Д.А., Исаакс В.Б., Сюй Дж. (март 2004 г.). «Полиморфизм гена CDKN1B связан с повышенным риском наследственного рака простаты» . Рак Рез . 64 (6): 1997–9. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-03-2340 . ПМИД   15026335 .
  33. ^ Алрезк Р., Ханна-Шмуни Ф., Стратакис К.А. (август 2017 г.). «Мутации MEN4 и CDKN1B: последний из синдромов MEN» . Эндокринный рак . 24 (10): Т195–208. doi : 10.1530/ERC-17-0243 (неактивен 10 февраля 2024 г.). ПМК   5623937 . ПМИД   28824003 . {{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на февраль 2024 г. ( ссылка )
  34. ^ Маскулло В., Сгамбато А., Пачилио С., Пуччи Б., Феррандина Г., Палаццо Дж., Карбоне А., Читтадини А., Манкузо С., Скамбиа Г., Джордано А. (август 1999 г.). «Частая потеря экспрессии ингибитора циклин-зависимой киназы p27 при эпителиальном раке яичников». Рак Рез . 59 (15): 3790–4. ПМИД   10446997 .
  35. ^ Кацавелос С., Бхаттачарья Н., Унг Ю.К., Уилсон Дж.А., Ронкари Л., Сандху С., Шоу П., Йегер Х., Морава-Процнер И., Капуста Л., Франссен Э., Притчард К.И., Слингерланд Дж.М. (февраль 1997 г.). «Снижение уровня белка-ингибитора клеточного цикла p27Kip1: прогностическое значение при первичном раке молочной железы». Нат. Мед . 3 (2): 227–30. дои : 10.1038/nm0297-227 . ПМИД   9018244 . S2CID   25460889 .
  36. ^ Jump up to: а б Лода М., Кьюкор Б., Тэм С.В., Лавин П., Фиорентино М., Дрэтта Г.Ф., Джессап Дж.М., Пагано М. (февраль 1997 г.). «Увеличенная протеасомо-зависимая деградация циклин-зависимого ингибитора киназы p27 при агрессивных колоректальных карциномах». Нат. Мед . 3 (2): 231–4. дои : 10.1038/nm0297-231 . ПМИД   9018245 . S2CID   3164478 .
  37. ^ Jump up to: а б Эспозито В., Балди А., Де Лука А., Грогер А.М., Лода М., Джордано Г.Г., Капути М., Балди Ф., Пагано М., Джордано А. (август 1997 г.). «Прогностическая роль ингибитора циклинзависимой киназы p27 при немелкоклеточном раке легкого». Рак Рез . 57 (16): 3381–5. ПМИД   9270000 .
  38. ^ Цихлиас Дж., Капуста Л.Р., ДеБоер Г., Морава-Процнер И., Зберановски И., Бхаттачарья Н., Кацавелос Г.К., Клотц Л.Х., Слингерланд Дж.М. (февраль 1998 г.). «Потеря ингибитора циклин-зависимой киназы p27Kip1 является новым прогностическим фактором при локализованной аденокарциноме простаты человека». Рак Рез . 58 (3): 542–8. ПМИД   9458103 .
  39. ^ Осита Ф, Камеда Ю, Нисио К, Танака Г, Ямада К, Номура И, Накаяма Х, Нода К (2000). «Повышенные уровни экспрессии ингибитора циклин-зависимой киназы p27 коррелируют с хорошим ответом на химиотерапию на основе платины при немелкоклеточном раке легких». Онкол. Представитель . 7 (3): 491–5. дои : 10.3892/или.7.3.491 . ПМИД   10767357 .
  40. ^ Портер П.Л., Барлоу В.Е., Йех И.Т., Лин М.Г., Юань Х.П., Донато Э., Следж Г.В., Шапиро К.Л., Ингл Дж.Н., Хаскелл К.М., Албейн К.С., Робертс Дж.М., Ливингстон Р.Б., Хейс Д.Ф. (декабрь 2006 г.). «Экспрессия p27 (Kip1) и циклина E и выживаемость при раке молочной железы после лечения адъювантной химиотерапией» . Дж. Натл. Онкологический институт . 98 (23): 1723–31. дои : 10.1093/jnci/djj467 . ПМЦ   2727647 . ПМИД   17148774 .
  41. ^ Jump up to: а б Блейн С.В., Шер Х.И., Кордон-Кардо С., Кофф А. (февраль 2003 г.). «p27 как мишень для лечения рака» . Раковая клетка . 3 (2): 111–5. дои : 10.1016/S1535-6108(03)00026-6 . ПМИД   12620406 .
  42. ^ Левенхайм Х., Фернесс Д.Н., Кил Дж., Зинн С., Гюльтиг К., Феро М.Л., Фрост Д., Гаммер А.В., Робертс Дж.М., Рубель Э.В., Хакни СМ, ​​Зеннер Х.П. (1999). «Нарушение гена p27(Kip1) обеспечивает пролиферацию клеток в кортизоновом органе постнатального и взрослого человека» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 96 (7): 4084–8. Бибкод : 1999PNAS...96.4084L . дои : 10.1073/pnas.96.7.4084 . ПМК   22424 . ПМИД   10097167 .
  43. ^ Накагава Т. (2014). «Стратегии разработки новых методов лечения нейросенсорной тугоухости» . Фронт Фармакол . 5 : 206. дои : 10.3389/fphar.2014.00206 . ПМК   4165348 . ПМИД   25278894 .
  44. ^ Jump up to: а б Фудзита Н., Сато С., Катаяма К., Цуруо Т. (2002). «Akt-зависимое фосфорилирование p27Kip1 способствует связыванию с 14-3-3 и цитоплазматической локализации» . Ж. Биол. Хим . 277 (32): 28706–13. дои : 10.1074/jbc.M203668200 . ПМИД   12042314 .
  45. ^ Jump up to: а б Ван В., Унгерманнова Д., Чен Л., Лю Икс (2003). «Отрицательно заряженная аминокислота в Skp2 необходима для взаимодействия Skp2-Cks1 и убиквитинирования p27Kip1» . Ж. Биол. Хим . 278 (34): 32390–6. дои : 10.1074/jbc.M305241200 . ПМИД   12813041 .
  46. ^ Jump up to: а б Ситри Д., Силигер М.А., Ко Т.К., Ганот Д., Бревард С.Е., Ицхаки Л.С., Пагано М., Хершко А (2002). «Для лигирования p27-убиквитина необходимы три разных сайта связывания Cks1» . Ж. Биол. Хим . 277 (44): 42233–40. дои : 10.1074/jbc.M205254200 . ПМИД   12140288 .
  47. ^ Jump up to: а б Лин Дж., Джинно С., Окаяма Х. (2001). «Комплекс Cdk6-циклин D3 уклоняется от ингибирования белками-ингибиторами и уникальным образом контролирует пролиферацию клеток». Онкоген . 20 (16): 2000–9. дои : 10.1038/sj.onc.1204375 . ПМИД   11360184 . S2CID   25204152 .
  48. ^ Руал Дж.Ф., Венкатесан К., Хао Т., Хиродзан-Кисикава Т., Дрико А., Ли Н., Берриз Г.Ф., Гиббонс Ф.Д., Дрезе М., Айви-Гедехуссу Н., Клитгорд Н., Саймон С., Боксем М., Мильштейн С., Розенберг Дж., Голдберг Д.С., Чжан Л.В., Вонг С.Л., Франклин Г., Ли С., Альбала Дж.С., Лим Дж., Фротон С., Лламосас Е., Чевик С., Бекс С., Ламеш П., Сикорски Р.С., Ванденхаут Дж., Зогби Х.И., Смоляр А., Босак С., Секерра Р., Дусетт-Стамм Л., Кьюсик М.Е., Хилл Д.Е., Рот Ф.П., Видал М. (2005). «К карте протеомного масштаба сети межбелковых взаимодействий человека». Природа . 437 (7062): 1173–8. Бибкод : 2005Natur.437.1173R . дои : 10.1038/nature04209 . ПМИД   16189514 . S2CID   4427026 .
  49. ^ Чжан Ц, Ван Икс, Вольгемут-ди-джей (1999). «Регулируемая развитием экспрессия циклина D3 и его потенциал взаимодействующих белков in vivo во время мышиного гаметогенеза». Эндокринология . 140 (6): 2790–800. дои : 10.1210/endo.140.6.6756 . ПМИД   10342870 . S2CID   45094232 .
  50. ^ Jump up to: а б с Коннор М.К., Котчетков Р., Кариу С., Реш А., Лупетти Р., Бенистон Р.Г., Мельхиор Ф., Хенгст Л., Слингерланд Дж.М. (2003). «CRM1/Ran-опосредованный ядерный экспорт p27 (Kip1) включает сигнал ядерного экспорта и связывает экспорт p27 и протеолиз» . Мол. Биол. Клетка . 14 (1): 201–13. дои : 10.1091/mbc.E02-06-0319 . ПМК   140238 . ПМИД   12529437 .
  51. ^ Шанахан Ф, Сегецци В, Парри Д, Махони Д, Лиз Э (1999). «Циклин E связывается с BAF155 и BRG1, компонентами комплекса SWI-SNF млекопитающих, и изменяет способность BRG1 вызывать остановку роста» . Мол. Клетка. Биол . 19 (2): 1460–9. дои : 10.1128/mcb.19.2.1460 . ПМК   116074 . ПМИД   9891079 .
  52. ^ Jump up to: а б Портер Л.А., Конг-Бельтран М., Донохью DJ (2003). «Spy1 взаимодействует с p27Kip1, обеспечивая прогрессирование G1/S» . Мол. Биол. Клетка . 14 (9): 3664–74. doi : 10.1091/mbc.E02-12-0820 . ЧВК   196558 . ПМИД   12972555 .
  53. ^ Юн СК, Чо Х.Дж., Ким Ш., Ким Х.Б., Ким М.Х., Чанг И.Ю., Ли Дж.С., Чунг М.Х., Хам К.С., Ю Х.Дж. (2005). «Экспрессия Bcl-2 подавляет активность восстановления несоответствий посредством ингибирования транскрипционной активности E2F». Нат. Клеточная Биол . 7 (2): 137–47. дои : 10.1038/ncb1215 . ПМИД   15619620 . S2CID   42766325 .
  54. ^ Ло Б.К., Читил А., Дюмон Н., Гамильтон Э.Г., Уолтнер-Лоу М.Э., Акре М.Э., Ковингтон С., Мозес Х.Л. (2002). «Рапамицин усиливает остановку роста, вызванную трансформирующим фактором роста бета, в нетрансформированных, онкогенно-трансформированных и раковых клетках человека» . Мол. Клетка. Биол . 22 (23): 8184–98. дои : 10.1128/MCB.22.23.8184-8198.2002 . ПМК   134072 . ПМИД   12417722 .
  55. ^ Рознер М., Хенгстшлегер М. (2004). «Туберин связывает р27 и отрицательно регулирует его взаимодействие с компонентом SCF Skp2» . Ж. Биол. Хим . 279 (47): 48707–15. дои : 10.1074/jbc.M405528200 . ПМИД   15355997 .
  56. ^ Кариу С., Донован Дж.К., Фланаган В.М., Милич А., Бхаттачарья Н., Слингерленд Дж.М. (2000). «Снижение уровня регуляции p21WAF1/CIP1 или p27Kip1 отменяет опосредованную антиэстрогенами остановку клеточного цикла в клетках рака молочной железы человека» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 97 (16): 9042–6. Бибкод : 2000PNAS...97.9042C . дои : 10.1073/pnas.160016897 . ПМК   16818 . ПМИД   10908655 .
  57. ^ Сугияма Ю, Томода К, Танака Т, Арата Ю, Йонеда-Като Н, Като Дж (2001). «Прямое связывание адаптера, передающего сигнал Grb2, способствует снижению регуляции циклин-зависимого ингибитора киназы p27Kip1» . Ж. Биол. Хим . 276 (15): 12084–90. дои : 10.1074/jbc.M010811200 . ПМИД   11278754 .
  58. ^ Смитерман М., Ли К., Свангер Дж., Капур Р., Клерман Б.Е. (2000). «Характеристика и целенаправленное разрушение мышиного Nup50, компонента комплекса ядерных пор, взаимодействующего с p27(Kip1)» . Мол. Клетка. Биол . 20 (15): 5631–42. дои : 10.1128/MCB.20.15.5631-5642.2000 . ПМК   86029 . ПМИД   10891500 .
  59. ^ Исида Н., Хара Т., Камура Т., Ёсида М., Накаяма К., Накаяма К.И. (2002). «Фосфорилирование p27Kip1 на серине 10 необходимо для его связывания с CRM1 и ядерного экспорта» . Ж. Биол. Хим . 277 (17): 14355–8. дои : 10.1074/jbc.C100762200 . ПМИД   11889117 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=CDKN1B&oldid=1205672515"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: a0a774dc344650ea2a427ef94eea265c__1707532020
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/a0/5c/a0a774dc344650ea2a427ef94eea265c.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
CDKN1B - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)