✖


Jump to content

СИП/КИП

Семейство CIP/KIP (белок, взаимодействующий с CDK/белок, ингибирующий киназу) является одним из двух семейств (CIP/KIP и INK4 ) ингибиторов циклинзависимой киназы ( CDK ) млекопитающих ( CKI ), участвующих в регуляции клеточного цикла. [1] [2] Семейство CIP/KIP состоит из трех белков: p21. цип1/ваф1 , [3] [4] P27 кип1 , [5] стр.57 кип2 [6] [7] Эти белки имеют гомологичную последовательность N-концевого домена, что позволяет им связываться как с циклином , так и с CDK . Их активность в первую очередь включает связывание и ингибирование G1/S- и S-Cdks; однако также было показано, что они играют важную роль в активации G1-CDK CDK4 и CDK6 . [8] [9] Кроме того, более поздние работы показали, что члены семейства CIP/KIP выполняют ряд независимых от CDK ролей, включая регуляцию транскрипции , апоптоза и цитоскелета . [10] [11] [12] [13]

Роль в развитии клеточного цикла

[ редактировать ]

Белки семейства CIP/KIP связывают широкий спектр комплексов циклин-CDK G1/S и S-фазы, включая комплексы циклин D-CDK4,6 и циклин E-, A-CDK2. Традиционно предполагалось, что белки CIP/KIP играют роль в ингибировании всех этих комплексов; однако позже было обнаружено, что белки CIP/KIP, ингибируя активность CDK2 , могут также активировать активность циклина D-CDK4,6, способствуя стабильному связыванию между циклином D и CDK4,6.

регуляция циклинА-CDK2

[ редактировать ]

Кристаллическая структура р27 в комплексе с циклином-CDK2 была опубликована в 1996 году. [14] Структура показывает, что p27 взаимодействует как с циклином А, так и с CDK2. Кроме того, p27 имитирует АТФ и вставляется в сайт связывания АТФ, предотвращая тем самым связывание АТФ. Этот механизм блокирует любую киназную активность и предотвращает последующее гиперфосфорилирование Rb , которое позволяет высвободить транскрипционный фактор E2F и транскрипцию генов, связанных с клеточным циклом.

регуляция циклинD-CDK4,6

[ редактировать ]

Циклин D имеет низкое сродство к своему CDK. Таким образом, была выдвинута гипотеза, что необходимы дополнительные белки для создания стабильного комплекса циклин D-CDK4,6. Все больше данных показывает, что белки CIP/KIP участвуют в этой стабилизации. Первым свидетельством этого стало наблюдение, что p27 часто иммунопреципитирует с активными комплексами циклин D-CDK4. Более того, мышиные эмбриональные фибробласты, дефицитные по p21 и p27, имели более низкие уровни циклина D1, а иммунопреципитированные комплексы циклинD-CDK не обладали киназной активностью. [8] [9] Эти эффекты были устранены повторным введением p21 и p27, но не повторным введением циклина D1, что позволяет предположить, что белки CIP/KIP имеют решающее значение для активности циклина D-CDK. [15] Данные in vitro показали, что связывание циклина D-CDK с CIP/KIP не ограничивается p21 и p27 и также может осуществляться с помощью p57. [9]

Модель регулирования CIP/KIP G1-S

[ редактировать ]

Различная роль белков CIP/KIP в зависимости от того, связаны ли они с CDK2 или CDK4,6, привела к модели, согласно которой белки CIP/KIP связываются и инактивируют комплексы CDK2 в раннем G1; однако после производства циклина D белки CIP/KIP удаляются и перенаправляются на стабилизацию циклина D-CDK. Это секвестрирование затем высвобождает циклин A-, E-CDK2 для гиперфосфорилирования Rb и способствует прогрессированию клеточного цикла. Эта модель подтверждается обнаружением того, что экспрессия либо дикого типа, либо каталитически неактивного CDK4 может изолировать белки CIP/KIP, что приводит к активации циклина E-CDK2. Это открытие предполагает, что способность комплексов cyclinD-CDK секвестрировать белки CIP/KIP преобладает над их ингибирующей активностью в отношении CDK2. [1] [2] [16]

Роли вне развития клеточного цикла

[ редактировать ]

Апоптоз

[ редактировать ]

Было показано, что белки CIP/KIP регулируют апоптоз с помощью различных механизмов. Известно, что расщепление p21 и p27 способствует апоптозу за счет активации активации CDK2. [17] Также было показано, что p57 ингибирует апоптоз, поскольку у мышей с нулевым уровнем p57 наблюдается ряд дефектов развития, включая расщелину неба и ряд кишечных аномалий, связанных с повышенным апоптозом. [18]

Также было показано, что белки CIP/KIP регулируют апоптоз посредством CDK-независимых механизмов. p57 может связывать JNK1/SAPK , киназу, связанную со стрессом, и блокировать ее активность, защищая от JNK1-регулируемого апоптоза. [19]

Транскрипция

[ редактировать ]

Белки CIP/KIP могут регулировать транскрипцию косвенно посредством стабилизации циклинD-CDK и деингибирования комплексов циклин-CDK2, которые имеют решающее значение для фосфорилирования Rb и высвобождения транскрипционного фактора E2F. Также было показано, что белки CIP/KIP напрямую связывают факторы транскрипции. Например. Было показано, что p27 связывается с нейрогенином-2 и стабилизирует его , способствуя дифференцировке нервных клеток-предшественников. [20]

Цитоскелет

[ редактировать ]

Ранее было показано, что белки CIP/KIP ингибируют передачу сигналов Rho / ROCK /LIMK/ Кофилин . [12] Кроме того, фибробласты, дефицитные по p27, имеют пониженную подвижность. [21] Фибробласты с дефицитом p27 также имеют повышенный уровень стрессовых волокон и фокальных спаек. [12] Роль белков CIP/KIP в подвижности также стала особенно интересной при раке, где неправильная регуляция р27 может привести к усилению пролиферации и усилению подвижности, что может способствовать более инвазивному раку.

Роль в развитии рака и болезней

[ редактировать ]

Белки CIP/KIP, как ингибиторы циклин-зависимых киназ, классически рассматривались как супрессоры опухолей ; однако точную роль белков CIP/KIP в прогрессировании рака оценить трудно, поскольку полная потеря функции CIP/KIP не наблюдалась ни при одном раке. [2] Однако низкая экспрессия р27 наблюдается в самых разных опухолях и связана с повышенной агрессией опухоли. [22] [23] Кроме того, у мышей с нулевым p27 спонтанно развиваются опухоли гипофиза, и они более восприимчивы к химическим канцерогенам или облучению. [24] [25] [26] В частности, считается, что не только экспрессия р27, но и субклеточная локализация р27 играет важную роль в онкогенезе. [27] Повышенная цитоплазматическая локализация р27 наблюдалась при ряде видов рака и была связана с плохим прогнозом. Эта неправильная локализация потенциально может объяснить, как p27 может одновременно способствовать прогрессированию клеточного цикла и увеличению подвижности при раке. Подобная модель может быть в равной степени верна и для других белков CIP/KIP. [27] [28] [29] [30]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Перейти обратно: а б Морган Д.О. (2007). Клеточный цикл: принципы управления . Буквари по биологии.
  2. ^ Перейти обратно: а б с Шерр С.Дж., Робертс Дж.М. (1999). «Ингибиторы CDK: положительные и отрицательные регуляторы прогрессирования G1-фазы» . Гены и развитие . 13 (12): 1501–1512. дои : 10.1101/gad.13.12.1501 . ПМИД   10385618 .
  3. ^ Гу Ю, Турек К.В., Морган Д.О. (1993). «Ингибирование активности CDK 2 in vivo связанной регуляторной субъединицей 20K». Природа . 366 (6456): 707–710. Бибкод : 1993Natur.366..707G . дои : 10.1038/366707a0 . ПМИД   8259216 . S2CID   4368793 .
  4. ^ Сюн Ю, Хэннон Г.Дж., Чжан Х., Кассо Д., Кобаяши Р., Бич Д. (1993). «p21 является универсальным ингибитором циклинкиназ». Природа . 366 (6456): 701–704. Бибкод : 1993Natur.366..701X . дои : 10.1038/366701a0 . ПМИД   8259214 . S2CID   4362507 .
  5. ^ Тоёсима Х., Хантер Т. (1994). «p27, новый ингибитор активности протеинкиназы G1 циклин/cdk, связан с p21». Клетка . 78 (1): 67–74. дои : 10.1016/0092-8674(94)90573-8 . ПМИД   8033213 . S2CID   39776582 .
  6. ^ Мацуока С., Эдвардс М., Бай С., Паркер С., Чжан П., Балдини А., Харпер Дж.В., Элледж С.Дж. (1995). «p57kip2, структурно отличный член семейства ингибиторов cdk p21 cip1, является кандидатом в ген-супрессор опухоли» . Гены и развитие . 9 (6): 650–662. дои : 10.1101/gad.9.6.650 . ПМИД   7729684 .
  7. ^ Ли М.Х., Рейнисдоттир I, Массаг Дж (1995). «Клонирование p57kip2, ингибитора циклин-зависимой киназы с уникальной структурой домена и распределением в тканях» . Гены и развитие . 9 (6): 639–649. дои : 10.1101/gad.9.6.639 . ПМИД   7729683 .
  8. ^ Перейти обратно: а б Сус Т.Дж., Кийокава Х., Ян Дж.С., Рубин М.С., Джордано А., ДеБлазио А., Боттега С., Вонг Б., Мендельсон Дж., Кофф А. (1996). «Образование комплексов p27-CDK во время митотического клеточного цикла человека». Рост и дифференцировка клеток . 7 : 135–146.
  9. ^ Перейти обратно: а б с ЛеБаер Дж., Гарретт М.Д., Стивенсон Л.Ф., Слингерленд Дж.М., Сандху С., Чоу Х.С., Фаттей А., Харлоу Э. (1997). «Новая функциональная активность ингибиторов CDK семейства p21» . Гены и развитие . 11 (7): 847–862. дои : 10.1101/gad.11.7.847 . ПМИД   9106657 .
  10. ^ Кокере О (2003). «Новая роль ингибиторов клеточного цикла p21 и p27: функция для каждого клеточного компартмента?». Тенденции в клеточной биологии . 13 (2): 65–70. дои : 10.1016/S0962-8924(02)00043-0 . ПМИД   12559756 .
  11. ^ Нагахара Х., Воцеро-Акбани А.М., Снайдер Э.Л., Хо А., Лэтэм Д.Г., Лисси Н.А., Беккер-Хапак М., Ежевский С.А., Дауди С.Ф. (1998). «Трансдукция полноразмерных слитых белков ТАТ в клетки млекопитающих: TAT-p27Kip1 индуцирует миграцию клеток». Природные методы . 4 (12): 1449–1452. дои : 10.1038/4042 . ПМИД   9846587 . S2CID   10962704 .
  12. ^ Перейти обратно: а б с Бессон А., Гуриан-Вест М., Шмидт А., Холл А., Робертс Дж.М. (2004). «p27Kip1 модулирует миграцию клеток посредством регуляции активации RhoA» . Гены и развитие . 18 (8): 851–855. дои : 10.1101/gad.1185504 . ПМЦ   395846 . ПМИД   15078817 .
  13. ^ Ван Ю.А., Элсон А., Ледер П. (1997). «Потеря р21 повышает чувствительность к ионизирующему излучению и задерживает возникновение лимфомы у мышей с дефицитом атм» . ПНАС . 94 (26): 14590–14595. Бибкод : 1997PNAS...9414590W . дои : 10.1073/pnas.94.26.14590 . ПМК   25064 . ПМИД   9405657 .
  14. ^ Руссо А.А., Джеффри П.Д., Паттен А.К., Массаг Дж., Павлетич Н.П. (1996). «Кристаллическая структура ингибитора циклин-зависимой киназы p27Kip1, связанного с комплексом циклин A-cdk2». Природа . 382 (6589): 325–331. Бибкод : 1996Natur.382..325R . дои : 10.1038/382325a0 . ПМИД   8684460 . S2CID   4284942 .
  15. ^ Ченг М., Оливье П., Диль Дж.А., Феро М., Руссель М.Ф., Робертс Дж.М., Шерр С.Дж. (1999). «Ингибиторы CDK p21Cip1 и p27Kip1 являются важными активаторами циклин D-зависимых киназ в фибробластах мышей» . Журнал ЭМБО . 18 (6): 1571–1583. дои : 10.1093/emboj/18.6.1571 . ПМЦ   1171245 . ПМИД   10075928 .
  16. ^ Цзян Х., Чжоу Х.С., Чжу Л. (1998). «Необходимость ингибирования циклина E-cdk2 при подавлении роста, опосредованном p16INK4a» . Молекулярная и клеточная биология . 18 (9): 5284–5290. дои : 10.1128/MCB.18.9.5284 . ПМК   109114 . ПМИД   9710613 .
  17. ^ Левкау Б., Кояма Х., Рейнс Э.В., Клерман Б.Е., Херрен Б., Орт К., Робертс Дж.М., Росс Р. (1998). «Расщепление p21Cip?Waf1 и P27Kip1 опосредует апоптоз эндотелиальных клеток посредством активации Cdk2: роль каспазного каскада» . Молекулярная клетка . 1 (4): 553–563. дои : 10.1016/S1097-2765(00)80055-6 . ПМИД   9660939 .
  18. ^ Ян Ю, Фризен Дж, Ли МХ, Массаг Дж, Барбацид М (1997). «Аблация ингибитора CDK p57Kip2 приводит к усилению апоптоза и задержке дифференцировки во время развития мышей» . Гены и развитие . 11 (8): 973–983. дои : 10.1101/gad.11.8.973 . ПМИД   9136926 .
  19. ^ Чанг Т.С., Ким М.Дж., Рю К., Пак Дж., Эом С.Дж., Шим Дж., Накаяма К.И., Накаяма К., Томита М., Такахаши К. и др. (2003). «p57Kip2 модулирует активируемую стрессом передачу сигналов путем ингибирования NH2-концевой киназы c-Jun/активируемой стрессом протеинкиназы» . Журнал биологической химии . 278 (48): 1158–1164. дои : 10.1074/jbc.M309421200 . ПМИД   12963725 .
  20. ^ Нгуен Л., Бессон А., Хенг Дж., Шуррманс С., Тебул Л., Филпотт А., Робертс Дж.М., Гиймо Ф. (2006). «P27Kip1 независимо способствует дифференцировке и миграции нейронов в коре головного мозга» . Гены и развитие . 20 (11): 1511–1524. дои : 10.1101/gad.377106 . ПМЦ   1475763 . ПМИД   16705040 .
  21. ^ Макаллистер С.С., Беккер-Хапак М., Пинтуччи Дж., Пагано М., Дауди С.Ф. (2003). «Новый С-концевой рассеянный домен p27(kip1) опосредует Rac-зависимую миграцию клеток независимо от функций остановки клеточного цикла» . Молекулярная и клеточная биология . 23 (1): 216–228. дои : 10.1128/MCB.23.1.216-228.2003 . ПМК   140659 . ПМИД   12482975 .
  22. ^ Кацавелос С., Бхаттачарья Н., Унг Ю.К., Уилсон Дж.А., Ронкари Л., Сандху С., Шоу П., Йегер Х., Морава-Процнер И., Капуста Л., Франссен Э., Притчард К.И., Слингерланд Дж.М. (1997). «Снижение уровня белка-ингибитора клеточного цикла p27Kip1: прогностическое значение при первичном раке молочной железы». Природная медицина . 3 (2): 227–230. дои : 10.1038/nm0297-227 . ПМИД   9018244 . S2CID   25460889 .
  23. ^ Лода М., Кьюкор Б., Тэм С.В., Лавин П., Фиорентино М., Дрэтта Г.Ф., Джессап Дж.М., Пагано М. (1997). «Увеличенная протеасомно-зависимая деградация циклин-зависимого ингибитора киназы p27 при агрессивных колоректальных карциномах». Природная медицина . 3 (2): 231–234. дои : 10.1038/nm0297-231 . ПМИД   9018245 . S2CID   3164478 .
  24. ^ Накаяма К., Исида Н., Ширане М., Иномата А., Иноуэ Т., Шишидо Н., Хории И., Ло Д.Ю., Накаяма К. (1996). «Мыши, у которых отсутствует p27Kip1, демонстрируют увеличенный размер тела, множественную гиперплазию органов, дисплазию сетчатки и опухоли гипофиза» . Клетка . 85 (5): 701–720. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81237-4 . ПМИД   8646779 . S2CID   2009281 .
  25. ^ Феро М.Л., Ривкин М., Таш М., Портер П., Кэроу С.Э., Фирпо Е., Пояк К., Цай Л.Х., Броуди В., Перлмуттер Р.М. и др. (1996). «Синдром полиорганной гиперплазии с признаками гигантизма, онкогенеза и женской стерильности у мышей с дефицитом p27(Kip1)» . Клетка . 85 (5): 733–744. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81239-8 . ПМИД   8646781 . S2CID   15490866 .
  26. ^ Феро М.Л., Рэндел Э., Герли К.Е., Робертс Дж.М., Кемп С.Дж. (1998). «Мышиный ген p27Kip1 гаплонедостаточен для подавления опухоли» . Природа . 396 (6707): 177–180. Бибкод : 1998Natur.396..177F . дои : 10.1038/24179 . ПМК   5395202 . ПМИД   9823898 .
  27. ^ Перейти обратно: а б Бессон А., Ассоян Р.К., Робертс Дж.М. (2004). «Регуляция цитоскелета: онкогенная функция ингибиторов CDK?». Обзоры природы Рак . 4 (12): 948–955. дои : 10.1038/nrc1501 . ПМИД   15573116 . S2CID   12663308 .
  28. ^ Блейн С.В., Шер Х.И., Кордон-Кардо С., Кофф А. (2003). «p27 как мишень для лечения рака» . Раковая клетка . 3 (2): 111–115. дои : 10.1016/S1535-6108(03)00026-6 . ПМИД   12620406 .
  29. ^ Деникур С., Саенс С.С., Датнов Б., Кюи XS, Дауди С.Ф. (2007). «Релокализованный супрессор опухоли p27Kip1 действует как цитоплазматический метастатический онкоген при меланоме» . Исследования рака . 67 (19): 9238–9243. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-07-1375 . ПМИД   17909030 .
  30. ^ Слингерленд Дж., Пагано Массачусетс (2000). «Регуляция ингибитора CDK p27 и его дерегуляция при раке». Журнал клеточной физиологии . 183 (1): 10–17. doi : 10.1002/(SICI)1097-4652(200004)183:1<10::AID-JCP2>3.0.CO;2-I . ПМИД   10699961 . S2CID   8756686 .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=CIP/KIP&oldid=1214037411"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 1d7e10cf4e38a97543f733f255944a43__1710594600
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/1d/43/1d7e10cf4e38a97543f733f255944a43.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
CIP/KIP - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)