E2F

E2F — группа генов, кодирующих семейство факторов транскрипции (TF) у высших эукариот . Три из них являются активаторами: E2F1, 2 и E2F3a. Шесть других действуют как супрессоры: E2F3b, E2F4-8. Все они участвуют в регуляции клеточного цикла и синтезе ДНК в клетках млекопитающих . TTTCCCGC (или небольшими вариациями этой последовательности) E2F как ТФ связываются с консенсусным сайтом связывания в последовательности целевого промотора .

Семья E2F

Схематическая диаграмма аминокислотных последовательностей членов семейства E2F ( N-конец слева, C-конец справа) с указанием относительного расположения функциональных доменов внутри каждого члена:

Члены семьи	Легенда
	cyc A - циклина А домен связывания ДНК - ДНК-связывающий домен DP1,2 для димеризации DP1,2 с - домен ТА - домен активации транскрипции PB - карманный белковосвязывающий домен

Гены

человека (Homo sapiens) мРНК E2F1 или Последовательности белка E2F1 из NCBI базы данных белков и нуклеотидов .

Структура

Рентгеноструктурный анализ показал, что семейство транскрипционных факторов E2F имеет складку , аналогичную с крылатой спиралью мотиву связывания ДНК . ^[1]

Роль в клеточном цикле

Члены семейства E2F играют важную роль во время перехода G1/S в клеточном цикле млекопитающих и растений (см. Путь клеточного цикла KEGG ). Анализ ДНК-микроматрицы выявляет уникальные наборы целевых промоторов среди членов семейства E2F, что позволяет предположить, что каждый белок играет уникальную роль в клеточном цикле. ^[2] Среди мишеней транскрипции E2F — циклины , CDK , регуляторы контрольных точек, белки репарации и репликации ДНК. Тем не менее, среди членов семьи существует значительная избыточность. Мышиные эмбрионы, лишенные E2F1, E2F2 и одной из изоформ E2F3, могут нормально развиваться, когда экспрессируется либо E2F3a, либо E2F3b. ^[3]

Семейство E2F обычно разделяется по функциям на две группы: активаторы транскрипции и репрессоры. Активаторы, такие как E2F1, E2F2, E2F3a, способствуют и помогают осуществлять клеточный цикл, тогда как репрессоры ингибируют клеточный цикл. Тем не менее, оба набора E2F имеют схожие домены. E2F1-6 имеют домен гетеродимеризации DP1,2, который позволяет им связываться с DP1 или DP2, белками, отдаленно родственными E2F. Связывание с DP1,2 обеспечивает второй сайт связывания ДНК, увеличивая стабильность связывания E2F. ^[4] Большинство E2F имеют карманный белковосвязывающий домен. Карманные белки, такие как pRB и родственные белки p107 и p130, могут связываться с E2F при гипофосфорилировании. Было показано, что в активаторах связывание E2F с pRB маскирует домен трансактивации, ответственный за активацию транскрипции. ^[5] В репрессорах E2F4 и E2F5 связывание карманных белков (чаще p107 и p130, чем pRB) опосредует рекрутирование репрессивных комплексов для подавления генов-мишеней. ^[6] E2F6, E2F7 и E2F8 не имеют карманных сайтов связывания с белками, и их механизм подавления генов неясен. Cdk4(6)/циклин D и cdk2/циклин E фосфорилируют pRB и родственные карманные белки, позволяя им диссоциировать от E2F. Белки-активаторы E2F затем могут транскрибировать гены, способствующие S-фазе. В клетках REF52 сверхэкспрессия активатора E2F1 способна перевести покоящиеся клетки в S-фазу. ^[7] Хотя репрессоры E2F4 и 5 не изменяют пролиферацию клеток, они опосредуют арест G1. ^[2]

Уровни активатора E2F цикличны, с максимальной экспрессией во время G1/S. Напротив, репрессоры E2F остаются постоянными, тем более что они часто экспрессируются в покоящихся клетках. В частности, E2F5 экспрессируется только в терминально дифференцированных клетках мышей. ^[2] Баланс между репрессором и активатором E2F регулирует развитие клеточного цикла. Когда белки семейства активаторов E2F выключаются, репрессоры становятся активными и ингибируют гены-мишени E2F. ^[8]

Комплексы E2F/pRb

Белок -супрессор опухоли Rb (pRb) связывается с транскрипционным фактором E2F1, предотвращая его взаимодействие с клеточным транскрипционным аппаратом. В отсутствие pRb E2F1 (вместе со своим партнером по связыванию DP1) опосредует трансактивацию генов-мишеней E2F1, которые облегчают переход G1/S и S-фазу. E2F нацелен на гены, которые кодируют белки, участвующие в репликации ДНК (например, ДНК-полимераза , тимидинкиназа , дигидрофолатредуктаза и cdc6 ) и хромосомной репликации (белок, связывающий начало репликации HsOrc1 и MCM5 ). Когда клетки не пролиферируют, сайты связывания ДНК E2F способствуют репрессии транскрипции. Эксперименты по футпринтингу in vivo, полученные на промоторах Cdc2 и B-myb, продемонстрировали заселение сайта связывания ДНК E2F во время G0 и раннего G1, когда E2F находится в транскрипционных репрессивных комплексах с карманными белками.

pRb является одной из мишеней онкогенного белка Е7 вируса папилломы человека и аденовируса белка Е1А человека. Связываясь с pRB, они прекращают регуляцию факторов транскрипции E2F и запускают клеточный цикл, обеспечивая репликацию вирусного генома.

Активаторы: E2F1, E2F2, E2F3a.

Активаторы максимально экспрессируются на поздних стадиях G1 и могут быть обнаружены в ассоциации с промоторами, регулируемыми E2F, во время перехода G1/S. Активация генов E2F-3a следует за стимуляцией фактора роста и последующим фосфорилированием белка ретинобластомы-ингибитора E2F, pRB . Фосфорилирование . pRB инициируется комплексом циклин D / cdk4 , cdk6 и продолжается циклином E/cdk2 Сам циклин D/cdk4,6 активируется сигнальным путем MAPK .

Будучи связанным с E2F-3a, pRb может напрямую репрессировать гены-мишени E2F-3a, привлекая комплексы ремоделирования хроматина и активности, модифицирующие гистоны (например, деацетилазу гистонов, HDAC к промотору ).

Ингибиторы: E2F3b, E2F4, E2F5, E2F6, E2F7, E2F8.

E2F3b, E2F4, E2F5 экспрессируются в покоящихся клетках и могут быть обнаружены связанными с E2F-связывающими элементами на промоторах-мишенях E2F во время G0-фазы. E2F-4 и 5 преимущественно связываются с p107/p130.
E2F-6 действует как репрессор транскрипции, но особым, независимым от карманных белков способом. E2F-6 опосредует репрессию путем прямого связывания с белками группы полисот или посредством образования большого мультимерного комплекса, содержащего белки Mga и Max.
Гены-репрессоры E2F7/E2F8, расположенные на хромосоме 7, являются факторами транскрипции, ответственными за регуляцию клеточного цикла, кодирующего белок. Вместе они необходимы для развития неповрежденной, организованной и функциональной структуры плаценты во время эмбрионального развития. Хотя конкретные молекулярные пути остаются неизвестными, исследователи использовали мышей Cre, специфичных для плацентарных и эмбриональных линий, чтобы определить функции синергических генов E2F7 и E2Fhe8. Нокаутные мыши, лишенные E2F7 и E2F8, приводят к аномальной трофобластической пролиферации, сопровождающейся развитым клеточным апоптозом. Фенотипически плацента имеет нарушения клеточной архитектуры и включает большие скопления недифференцированных трофобластических клеток, которым не удалось проникнуть в материнскую децидуальную оболочку. ^[9] Белки E2F7 и E2F8 могут функционировать как репрессоры независимо от взаимодействия DP. Они уникальны тем, что имеют дублированный консервативный E2F-подобный ДНК-связывающий домен и отсутствие домена димеризации DP1,2. Они также, по-видимому, играют роль в ангиогенезе посредством активации фактора роста эндотелия сосудов А. При использовании рыбок данио были обнаружены серьезные сосудистые дефекты головы и соматических сосудов, когда у животных было истощено количество E2F7 и E2F8. ^[10] Была обнаружена программа транскрипции, противодействующая E2F3a, которая функционирует посредством координации множества генов семейства E2F, чтобы обеспечить правильное развитие плаценты.

Транскрипционные мишени

Клеточный цикл: CCNA1,2, CCND1,2, CDK2 , MYB, E2F1,2,3, TFDP1, CDC25A.
Отрицательные регуляторы: E2F7, RB1 , TP107, TP21.
Контрольно-пропускные пункты: TP53 , BRCA1 , 2, BUB1.
Апоптоз: TP73, APAF1, CASP3,7,8 , MAP3K5,14.
Синтез нуклеотидов: тимидинкиназа (tk), тимидилатсинтаза (ts), DHFR.
Репарация ДНК: BARD1, RAD51, UNG1,2, FANCA, FANCC, FANCJ.
Репликация ДНК: PCNA , гистон H2A, ДНК-пол. $\alpha$ и $\delta$ , РПА1,2,3, CDC6, MCM2,3,4,5,6,7

^[11]^[12]^[13]^[14]^[15]^[16]

См. также

Ссылки

^ Чжэн Н., Френкель Э., Пабо К.О., Павлетич Н.П. (март 1999 г.). «Структурные основы распознавания ДНК гетеродимерным фактором транскрипции клеточного цикла E2F-DP» . Гены и развитие . 13 (6): 666–74. дои : 10.1101/gad.13.6.666 . ПМК 316551 . ПМИД 10090723 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Гаубац С., Линдеман Г.Дж., Исида С., Якой Л., Невинс Дж.Р., Ливингстон Д.М., Ремпель Р.Э. (сентябрь 2000 г.). «E2F4 и E2F5 играют важную роль в контроле G1, опосредованном карманным белком» . Молекулярная клетка . 6 (3): 729–35. дои : 10.1016/S1097-2765(00)00071-X . ПМИД 11030352 .
^ Цай С.Ю., Опавский Р., Шарма Н., Ву Л., Найду С., Нолан Е., Фериа-Ариас Е., Тиммерс С., Опавска Дж., де Брюин А., Чонг Дж.Л., Триха П., Фернандес С.А., Стромберг П., Росол Т.Дж., Леоне Г. (август 2008 г.). «Разработка мыши с одним активатором E2F» . Природа . 454 (7208): 1137–41. Бибкод : 2008Natur.454.1137T . дои : 10.1038/nature07066 . ПМЦ 4288824 . ПМИД 18594513 .
^ Соццани Р., Маджио К., Варотто С., Канова С., Бергуни К., Альбани Д., Селла Р. (апрель 2006 г.). «Взаимодействие между активирующими факторами Arabidopsis E2Fb и E2Fa в прогрессировании и развитии клеточного цикла» . Физиология растений . 140 (4): 1355–66. дои : 10.1104/стр.106.077990 . ПМЦ 1435807 . ПМИД 16514015 .
^ Маити Б., Ли Дж., Де Брюин А., Гордон Ф., Тиммерс С., Опавски Р., Патил К., Таттл Дж., Клегхорн В., Леоне Г. (май 2005 г.). «Клонирование и характеристика мышиного E2F8, нового члена семейства E2F млекопитающих, способного блокировать клеточную пролиферацию» . Журнал биологической химии . 280 (18): 18211–20. дои : 10.1074/jbc.M501410200 . ПМИД 15722552 .
^ Чен Х.З., Цай С.Ю., Леоне Дж. (ноябрь 2009 г.). «Новая роль E2F при раке: выход из-под контроля клеточного цикла» . Обзоры природы. Рак . 9 (11): 785–97. дои : 10.1038/nrc2696 . ПМЦ 3616489 . ПМИД 19851314 .
^ Джонсон Д.Г., Шварц Дж.К., Кресс В.Д., Невинс-младший (сентябрь 1993 г.). «Экспрессия транскрипционного фактора E2F1 побуждает покоящиеся клетки переходить в S-фазу». Природа . 365 (6444): 349–52. Бибкод : 1993Natur.365..349J . дои : 10.1038/365349a0 . ПМИД 8377827 . S2CID 4308877 .
^ Тиммерс С., Шарма Н., Опавски Р., Маити Б., Ву Л., Ву Дж., Орринджер Д., Трикха П., Сааведра Х.И., Леоне Г. (январь 2007 г.). «E2f1, E2f2 и E2f3 контролируют экспрессию мишени E2F и клеточную пролиферацию через p53-зависимую петлю отрицательной обратной связи» . Молекулярная и клеточная биология . 27 (1): 65–78. дои : 10.1128/MCB.02147-06 . ПМК 1800646 . ПМИД 17167174 .
^ Усеф, М., Ли, Дж., Чен, Х., Пекот, Т., Венсель, П., Томпсон, Дж., Комсток, Г., Чокши, В., Бирн, М., Форд, Б. , Чонг Дж., Хуанг К., Мачираджу Р., Брюин А. и Леоне Г. «Атипичные репрессоры и активаторы E2F координируют развитие плаценты». Ячейка развития 22, 849–862, 17 апреля 2012 г.
^ Вейтс, Б., Баккер, В., Корнелиссен, П., Лян, К., Шафтенаар, Ф., Вестендорп, Б., Де Вольф, К., Пациеевска, М., Шееле, К., Кент, Л. ., Леоне Г., Шульте-Меркер С. и Брюин А. «E2F7 и E2F8 способствуют ангиогенезу посредством транскрипционной активации VEGFA во взаимодействии с HIF-1. Журнал EMBO (2012) 31, 3871-3884.
^ Кобриник Д. (апрель 2005 г.). «Карманные белки и контроль клеточного цикла» . Онкоген . 24 (17): 2796–809. дои : 10.1038/sj.onc.1208619 . ПМИД 15838516 .
^ Маити Б., Ли Дж., Де Брюин А., Гордон Ф., Тиммерс С., Опавски Р., Патил К., Таттл Дж., Клегхорн В., Леоне Г. (май 2005 г.). «Клонирование и характеристика мышиного E2F8, нового члена семейства E2F млекопитающих, способного блокировать клеточную пролиферацию» . Журнал биологической химии . 280 (18): 18211–20. дои : 10.1074/jbc.M501410200 . ПМИД 15722552 .
^ Огава Х., Исигуро К., Гаубац С., Ливингстон Д.М., Накатани Ю. (май 2002 г.). «Комплекс с модификаторами хроматина, занимающий E2F- и Myc-зависимые гены в клетках G0». Наука . 296 (5570): 1132–6. Бибкод : 2002Sci...296.1132O . дои : 10.1126/science.1069861 . ПМИД 12004135 . S2CID 34863978 .
^ Томмаси С., Пфайфер ГП (декабрь 1995 г.). «Структура человеческого промотора cdc2 in vivo: высвобождение комплекса p130-E2F-4 из последовательностей, расположенных непосредственно перед сайтом инициации транскрипции, совпадает с индукцией экспрессии cdc2» . Молекулярная и клеточная биология . 15 (12): 6901–13. дои : 10.1128/mcb.15.12.6901 . ПМК 230945 . ПМИД 8524257 .
^ Цвикер Дж., Лю Н., Энгеланд К., Люсибелло Ф.К., Мюллер Р. (март 1996 г.). «Регуляция клеточного цикла оккупации сайта E2F in vivo». Наука . 271 (5255): 1595–7. Бибкод : 1996Sci...271.1595Z . дои : 10.1126/science.271.5255.1595 . ПМИД 8599118 . S2CID 6810784 .
^ Татегу М., Араучи Т., Танака Р., Накагава Х., Ёсида К. (2007). «Системная биологическая идентификация перекрестных помех между факторами транскрипции E2F и путем анемии Фанкони» . Регуляция генов и системная биология . 1 (1): 1–7. дои : 10.1177/117762500700100001 . ПМК 2759144 . ПМИД 19936073 .

Внешние ссылки

E2F + Транскрипция + Факторы Национальной медицинской библиотеки США в медицинских предметных рубриках (MeSH)
дрозофилы Транскрипционный фактор E2F - The Interactive Fly
дрозофилы Фактор транскрипции 2 E2F - The Interactive Fly

[pmid10090723-1] Чжэн Н., Френкель Э., Пабо К.О., Павлетич Н.П. (март 1999 г.). «Структурные основы распознавания ДНК гетеродимерным фактором транскрипции клеточного цикла E2F-DP» . Гены и развитие . 13 (6): 666–74. дои : 10.1101/gad.13.6.666 . ПМК 316551 . ПМИД 10090723 .

[ReferenceA-2] Перейти обратно: ^а ^б ^с Гаубац С., Линдеман Г.Дж., Исида С., Якой Л., Невинс Дж.Р., Ливингстон Д.М., Ремпель Р.Э. (сентябрь 2000 г.). «E2F4 и E2F5 играют важную роль в контроле G1, опосредованном карманным белком» . Молекулярная клетка . 6 (3): 729–35. дои : 10.1016/S1097-2765(00)00071-X . ПМИД 11030352 .

[3] Цай С.Ю., Опавский Р., Шарма Н., Ву Л., Найду С., Нолан Е., Фериа-Ариас Е., Тиммерс С., Опавска Дж., де Брюин А., Чонг Дж.Л., Триха П., Фернандес С.А., Стромберг П., Росол Т.Дж., Леоне Г. (август 2008 г.). «Разработка мыши с одним активатором E2F» . Природа . 454 (7208): 1137–41. Бибкод : 2008Natur.454.1137T . дои : 10.1038/nature07066 . ПМЦ 4288824 . ПМИД 18594513 .

[4] Соццани Р., Маджио К., Варотто С., Канова С., Бергуни К., Альбани Д., Селла Р. (апрель 2006 г.). «Взаимодействие между активирующими факторами Arabidopsis E2Fb и E2Fa в прогрессировании и развитии клеточного цикла» . Физиология растений . 140 (4): 1355–66. дои : 10.1104/стр.106.077990 . ПМЦ 1435807 . ПМИД 16514015 .

[5] Маити Б., Ли Дж., Де Брюин А., Гордон Ф., Тиммерс С., Опавски Р., Патил К., Таттл Дж., Клегхорн В., Леоне Г. (май 2005 г.). «Клонирование и характеристика мышиного E2F8, нового члена семейства E2F млекопитающих, способного блокировать клеточную пролиферацию» . Журнал биологической химии . 280 (18): 18211–20. дои : 10.1074/jbc.M501410200 . ПМИД 15722552 .

[6] Чен Х.З., Цай С.Ю., Леоне Дж. (ноябрь 2009 г.). «Новая роль E2F при раке: выход из-под контроля клеточного цикла» . Обзоры природы. Рак . 9 (11): 785–97. дои : 10.1038/nrc2696 . ПМЦ 3616489 . ПМИД 19851314 .

[7] Джонсон Д.Г., Шварц Дж.К., Кресс В.Д., Невинс-младший (сентябрь 1993 г.). «Экспрессия транскрипционного фактора E2F1 побуждает покоящиеся клетки переходить в S-фазу». Природа . 365 (6444): 349–52. Бибкод : 1993Natur.365..349J . дои : 10.1038/365349a0 . ПМИД 8377827 . S2CID 4308877 .

[8] Тиммерс С., Шарма Н., Опавски Р., Маити Б., Ву Л., Ву Дж., Орринджер Д., Трикха П., Сааведра Х.И., Леоне Г. (январь 2007 г.). «E2f1, E2f2 и E2f3 контролируют экспрессию мишени E2F и клеточную пролиферацию через p53-зависимую петлю отрицательной обратной связи» . Молекулярная и клеточная биология . 27 (1): 65–78. дои : 10.1128/MCB.02147-06 . ПМК 1800646 . ПМИД 17167174 .

[9] Усеф, М., Ли, Дж., Чен, Х., Пекот, Т., Венсель, П., Томпсон, Дж., Комсток, Г., Чокши, В., Бирн, М., Форд, Б. , Чонг Дж., Хуанг К., Мачираджу Р., Брюин А. и Леоне Г. «Атипичные репрессоры и активаторы E2F координируют развитие плаценты». Ячейка развития 22, 849–862, 17 апреля 2012 г.

[10] Вейтс, Б., Баккер, В., Корнелиссен, П., Лян, К., Шафтенаар, Ф., Вестендорп, Б., Де Вольф, К., Пациеевска, М., Шееле, К., Кент, Л. ., Леоне Г., Шульте-Меркер С. и Брюин А. «E2F7 и E2F8 способствуют ангиогенезу посредством транскрипционной активации VEGFA во взаимодействии с HIF-1. Журнал EMBO (2012) 31, 3871-3884.

[pmid15838516-11] Кобриник Д. (апрель 2005 г.). «Карманные белки и контроль клеточного цикла» . Онкоген . 24 (17): 2796–809. дои : 10.1038/sj.onc.1208619 . ПМИД 15838516 .

[pmid15722552-12] Маити Б., Ли Дж., Де Брюин А., Гордон Ф., Тиммерс С., Опавски Р., Патил К., Таттл Дж., Клегхорн В., Леоне Г. (май 2005 г.). «Клонирование и характеристика мышиного E2F8, нового члена семейства E2F млекопитающих, способного блокировать клеточную пролиферацию» . Журнал биологической химии . 280 (18): 18211–20. дои : 10.1074/jbc.M501410200 . ПМИД 15722552 .

[pmid12004135-13] Огава Х., Исигуро К., Гаубац С., Ливингстон Д.М., Накатани Ю. (май 2002 г.). «Комплекс с модификаторами хроматина, занимающий E2F- и Myc-зависимые гены в клетках G0». Наука . 296 (5570): 1132–6. Бибкод : 2002Sci...296.1132O . дои : 10.1126/science.1069861 . ПМИД 12004135 . S2CID 34863978 .

[pmid8524257-14] Томмаси С., Пфайфер ГП (декабрь 1995 г.). «Структура человеческого промотора cdc2 in vivo: высвобождение комплекса p130-E2F-4 из последовательностей, расположенных непосредственно перед сайтом инициации транскрипции, совпадает с индукцией экспрессии cdc2» . Молекулярная и клеточная биология . 15 (12): 6901–13. дои : 10.1128/mcb.15.12.6901 . ПМК 230945 . ПМИД 8524257 .

[pmid8599118-15] Цвикер Дж., Лю Н., Энгеланд К., Люсибелло Ф.К., Мюллер Р. (март 1996 г.). «Регуляция клеточного цикла оккупации сайта E2F in vivo». Наука . 271 (5255): 1595–7. Бибкод : 1996Sci...271.1595Z . дои : 10.1126/science.271.5255.1595 . ПМИД 8599118 . S2CID 6810784 .

[Tategu-16] Татегу М., Араучи Т., Танака Р., Накагава Х., Ёсида К. (2007). «Системная биологическая идентификация перекрестных помех между факторами транскрипции E2F и путем анемии Фанкони» . Регуляция генов и системная биология . 1 (1): 1–7. дои : 10.1177/117762500700100001 . ПМК 2759144 . ПМИД 19936073 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]