Период (ген)
| за | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Организм | |||
| Символ | за | ||
| Входить | 31251 | ||
| RefSeq (мРНК) | НМ_080317 | ||
| RefSeq (защита) | НП_525056 | ||
| ЮниПрот | P07663 | ||
| Другие данные | |||
| хромосома | Х: 2,58 - 2,59 Мб | ||
| |||
Период ( per ) — ген, расположенный на Х-хромосоме Drosophila melanogaster . Колебания уровней как транскрипта , так и соответствующего ему белка PER имеют период примерно 24 часа и вместе играют центральную роль в молекулярном механизме биологических часов дрозофилы, управляющих циркадными ритмами при эклозии и двигательной активности. [1] [2] Мутации в гене могут сократить ( per С ), удлинить ( за л ) и даже отменить ( по 0 ) период циркадного ритма. [1]
Открытие [ править ]
Ген периода и три мутанта ( пер. С , за л и за 0 ) были выделены в ходе EMS -мутагенеза скрининга Рональдом Конопкой и Сеймуром Бензером в 1971 году. [3] за С , за л и за 0 Было обнаружено, что мутации не дополняют друг друга, поэтому был сделан вывод, что три фенотипа возникли из-за мутаций в одном и том же гене. [3] Открытие мутантов, изменяющих период циркадных ритмов при эклозии и двигательную активность ( пер. С и за л ) указывает на роль каждого гена в самих часах, а не на выходном пути. Ген периода был впервые секвенирован в 1984 году Майклом Росбашем и его коллегами. [4] В 1998 году было обнаружено, что per производит два транскрипта (отличающихся только альтернативным сплайсингом одного нетранслируемого интрона), оба из которых кодируют белок PER. [5]
Функция [ править ]
Циркадные часы [ править ]
У дрозофилы . уровни мРНК колеблются с периодом примерно 24 часа, достигая пика в начале субъективной ночи [1] PER на продукт также колеблется с почти 24-часовым периодом, достигая пика примерно через шесть часов после уровней мРНК в середине субъективной ночи. [6] [ нужна ссылка ] Когда уровни PER увеличиваются, ингибирование транскрипции увеличивается, снижая уровни белка. Однако, поскольку белок PER не может напрямую связываться с ДНК, он не влияет напрямую на собственную транскрипцию; альтернативно, он ингибирует свои собственные активаторы. [7] После того, как PER образуется из пер-мРНК, он димеризуется с Timeless (TIM), и комплекс попадает в ядро и ингибирует факторы транскрипции per и tim , гетеродимера CLOCK / CYCLE . [7] Этот комплекс CLOCK/CYCLE действует как активатор транскрипции для per и tim путем связывания со специфическими энхансерами (называемыми E-боксами ) их промоторов. [7] [8] Следовательно, ингибирование CLK/CYC снижает уровни мРНК per и tim , что, в свою очередь, снижает уровни PER и TIM. [7] Криптохром (CRY) — это светочувствительный белок, который ингибирует ТИМ в присутствии света. [9] Когда TIM не образует комплекс с PER, другой белок, doubletime или DBT, фосфорилирует PER, направляя его на деградацию. [10]
аналогичная петля отрицательной обратной связи транскрипции-трансляции . У млекопитающих наблюдается [11] В переводе с трех гомологов дрозофилы-per млекопитающих один из трех белков PER (PER1, PER2 и PER3) димеризуется через свой домен PAS с одним из двух криптохромных белков (CRY1 и CRY2), образуя отрицательный элемент часов. [11] Этот комплекс PER/CRY перемещается в ядро при фосфорилировании CK1-эпсилон ( казеинкиназа 1 эпсилон ) и ингибирует гетеродимер CLK/BMAL1, фактор транскрипции, который связан с E-боксами трех промоторов per и двух промоторов Cry с помощью основных ДНК-связывающие домены спираль-петля-спираль (BHLH). [11]
Гены периодов 1 и 2 млекопитающих играют ключевую роль в фотосинхронизации циркадных часов с световыми импульсами. [12] [13] Впервые это было замечено в 1999 году, когда Акияма и др. показали, что mPer1 необходим для фазовых сдвигов, вызванных светом или высвобождением глутамата. [12] Два года спустя Альбрехт и др. нашли генетические доказательства, подтверждающие этот результат, когда они обнаружили, что мутанты mPer1 не способны переводить часы вперед в ответ на световой импульс поздней ночи (ZT22) и что мутанты mPer2 не способны задерживать ход часов в ответ на ранний ночной свет. пульс (ЗТ14). [13] Таким образом, mPer1 и mPer2 необходимы для ежедневной перенастройки циркадных часов на нормальные световые сигналы окружающей среды. [13]
per также участвует в регуляции нескольких выходных процессов биологических часов, включая брачную активность. [14] и окислительный стрессовый ответ, [15] посредством экспериментов по мутациям и нокаутам.
Drosophila melanogaster имеет естественные вариации повторов Thr-Gly, встречающиеся вдоль широтного склона. Мухи с 17 повторами Thr-Gly чаще встречаются в Южной Европе, а 20 повторов Thr-Gly чаще встречаются в Северной Европе. [16]
Нециркадный [ править ]
Помимо своих циркадных функций, пер также участвует во множестве других нециркадных процессов.
Ген периода 2 млекопитающих играет ключевую роль в росте опухоли у мышей; у мышей с нокаутом mPer2 наблюдается значительное увеличение развития опухоли и значительное снижение апоптоза. [17] Считается, что это вызвано циркадной регуляцией mPer2 общих генов подавления опухоли и регуляции клеточного цикла, таких как Cyclin D1 , Cyclin A , Mdm-2 и Gadd45 α , а также транскрипционного фактора c-myc , который напрямую контролируется. циркадными регуляторами посредством реакций, опосредованных Е-боксом. [17] Кроме того, мыши с нокаутом mPer2 демонстрируют повышенную чувствительность к гамма-излучению и развитию опухолей, что еще больше вовлекает mPer2 в развитие рака посредством регуляции путей, реагирующих на повреждение ДНК. [17] Таким образом, циркадный контроль над генами, контролируемыми часами, которые участвуют в контроле роста клеток и реакции на повреждение ДНК, может влиять на развитие рака in vivo . [17]
per Было показано, что необходим и достаточен для формирования долговременной памяти (LTM) у Drosophila melanogaster . per недостатки в формировании LTM, которые можно устранить путем вставки каждого трансгена и усилить за счет сверхэкспрессии каждого мутанты демонстрируют гена. [18] Этот ответ отсутствует при мутациях других часовых генов ( timeless , dClock и Cycle ). [18] Исследования показывают, что синапсическая передача через per -экспрессирующие клетки необходима для извлечения LTM. [18]
Также было показано, что per продлевает продолжительность жизни плодовой мухи, что указывает на его роль в старении. [19] Однако этот результат до сих пор остается спорным, поскольку эксперименты не были успешно повторены другой исследовательской группой.
На мышах было показано, что существует связь между per2 и предпочтительным употреблением алкоголя. [20] Употребление алкоголя также связано с сокращением периода свободного бега. [21] Влияние алкоголизма на гены per1 и per2 также связано с депрессией, связанной с алкоголем, а также с предрасположенностью человека к рецидиву алкоголизма. [21]
Гомологи пера у млекопитающих [ править ]
У млекопитающих известны три гена семейства PER: PER1 , PER2 и PER3 . Молекулярные часы млекопитающих имеют гомологи белков, обнаруженных у дрозофилы . Гомолог CLOCK играет ту же роль в человеческих часах, а CYC заменен на BMAL1 . [7] У CRY есть два человеческих гомолога, CRY1 и CRY2 , которые были открыты Эдмундом А. Гриффином-младшим, Дэвидом Стакнисом и Чарльзом Дж. Вейцем и охватывают светонезависимые взаимодействия с CLOCK и BMAL1. [22] Вычислительная модель модели была разработана Жаном-Кристофом Лелупом и Альбертом Голдбетером для моделирования петли обратной связи, создаваемой взаимодействиями между этими белками и генами, включая погенный белок и белок PER. [23]
|
|
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Человеческие гомологи демонстрируют сходство последовательностей и аминокислот с Drosophila Per, а также содержат домен PAS и последовательности ядерной локализации , которые есть у Drosophila Per. Человеческие белки ритмично экспрессируются в супрахиазматическом ядре , а также в областях за пределами СХЯ. Кроме того, в то время как PER дрозофилы перемещается между цитоплазмой и ядром, PER млекопитающих более разделен: mPer1 преимущественно локализуется в ядре, а mPer2 - в цитоплазме. [24]
Клиническое значение
Известно, что семейный синдром развитой фазы сна связан с мутациями в гене Per2 млекопитающих. У людей, страдающих от этого расстройства, период менструации короче, а менструация — продвинутая, когда они ложатся спать ранним вечером (около 19:00) и просыпаются до восхода солнца (около 4 утра). В 2006 году лаборатория в Германии выявила определенные фосфорилированные остатки PER2, которые мутировали у людей, страдающих FASPS. [25] Хронотерапия иногда используется в качестве лечения, как попытка изменить фазу часов человека с помощью циклов яркого света.
См. также [ править ]
Ссылки [ править ]
- ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б с Хардин П.Е., Холл Дж.К., Росбаш М. (февраль 1990 г.). «Обратная связь продукта гена периода дрозофилы о циркадном цикле уровней его информационной РНК». Природа . 343 (6258): 536–40. Бибкод : 1990Natur.343..536H . дои : 10.1038/343536a0 . ПМИД 2105471 . S2CID 4311836 .
- ^ Данлэп, Джей Си (январь 1999 г.). «Молекулярные основы циркадных часов» . Клетка . 96 (2): 271–290. дои : 10.1016/S0092-8674(00)80566-8 . ПМИД 9988221 . S2CID 14991100 .
- ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б Конопка Р.Дж., Бензер С. (сентябрь 1971 г.). «Часовые мутанты Drosophila melanogaster» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 68 (9): 2112–6. Бибкод : 1971PNAS...68.2112K . дои : 10.1073/pnas.68.9.2112 . ПМЦ 389363 . ПМИД 5002428 .
- ^ Редди П., Зеринг В.А., Уиллер Д.А., Пирротта В., Хэдфилд С., Холл Дж.К., Росбаш М. (октябрь 1984 г.). «Молекулярный анализ локуса периода у Drosophila melanogaster и идентификация транскрипта, участвующего в биологических ритмах». Клетка . 38 (3): 701–10. дои : 10.1016/0092-8674(84)90265-4 . ПМИД 6435882 . S2CID 316424 .
- ^ Ченг Ю., Гвахария Б., Хардин П.Е. (ноябрь 1998 г.). «Два альтернативно сплайсированных транскрипта из ритмов спасения генов периода дрозофилы , имеющих разные молекулярные и поведенческие характеристики» . Молекулярная и клеточная биология . 18 (11): 6505–6514. дои : 10.1128/MCB.18.11.6505 . ПМК 109236 . ПМИД 9774666 .
- ^ Сивицки К.К., Истман С., Петерсон Г., Росбаш М., Холл Дж.К. (апрель 1988 г.). «Антитела к продукту периодического гена дрозофилы выявляют разнообразное распределение в тканях и ритмические изменения в зрительной системе». Нейрон . 1 (2): 141–150. дои : 10.1016/0896-6273(88)90198-5 . ПМИД 3152288 . S2CID 18926915 .
- ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б с д и Исида Н., Канеко М., Аллада Р. (август 1999 г.). «Биологические часы» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 96 (16): 8819–20. Бибкод : 1999PNAS...96.8819I . дои : 10.1073/pnas.96.16.8819 . ПМК 33693 . ПМИД 10430850 .
- ^ Хао Х., Аллен Д.Л., Хардин П.Е. (июль 1997 г.). «Циркадный энхансер опосредует PER-зависимый цикл мРНК у Drosophila melanogaster» . Молекулярная и клеточная биология . 17 (7): 3687–3693. дои : 10.1128/MCB.17.7.3687 . ПМК 232220 . ПМИД 9199302 .
- ^ Чериани М.Ф. , Дарлингтон Т.К., Стакнис Д., Мас П., Петти А.А., Вайц К.Дж., Кей С.А. (июль 1999 г.). «Светозависимая секвестрация ВРЕМЕНИ КРИПТОХРОМОМ». Наука . 285 (5427): 553–6. дои : 10.1126/science.285.5427.553 . ПМИД 10417378 .
- ^ Кивимяэ С., Саэз Л., Янг М.В. (июль 2008 г.). «Активация репрессора PER через переключатель фосфорилирования, направленный на DBT» . ПЛОС Биология . 6 (7): е183. doi : 10.1371/journal.pbio.0060183 . ПМЦ 2486307 . ПМИД 18666831 .
- ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б с Ко Ч., Такахаши Дж.С. (июль 2006 г.). «Молекулярные компоненты циркадных часов млекопитающих» . Молекулярная генетика человека . 15 (2): 271–277. дои : 10.1093/hmg/ddl207 . ПМЦ 3762864 . ПМИД 16987893 .
- ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б Акияма М., Кодзу Ю., Такахаси С., Вакамацу Х., Мория Т., Маэтани М., Ватанабэ С., Тей Х., Сакаки Ю., Сибата С. (февраль 1999 г.). «Подавление экспрессии mPer1, индуцированной светом или глутаматом, подавляет фазовые сдвиги в циркадных локомоторных и супрахиазматических ритмах мыши» . Дж. Нейроски . 19 (3): 1115–21. doi : 10.1523/JNEUROSCI.19-03-01115.1999 . ПМЦ 6782139 . ПМИД 9920673 .
- ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б с Альбрехт У, Чжэн Б, Ларкин Д, Сунь З.С., Ли Си (апрель 2001 г.). «MPer1 и mper2 необходимы для нормального сброса циркадных часов» . Ж. Биол. Ритмы . 16 (2): 100–4. дои : 10.1177/074873001129001791 . ПМИД 11302552 . S2CID 9067400 .
- ^ Сакаи Т., Исида Н. (июль 2001 г.). «Циркадные ритмы спаривания самок, управляемые часовыми генами у дрозофилы» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 98 (16): 9221–5. Бибкод : 2001PNAS...98.9221S . дои : 10.1073/pnas.151443298 . ПМЦ 55401 . ПМИД 11470898 .
- ^ Кришнан Н., Дэвис А.Дж., Гибултович Дж.М. (сентябрь 2008 г.). «Циркадная регуляция реакции на окислительный стресс у Drosophila melanogaster» . Биохим. Биофиз. Рез. Коммун . 374 (2): 299–303. дои : 10.1016/j.bbrc.2008.07.011 . ПМЦ 2553425 . ПМИД 18627767 .
- ^ Коста Р., Пейшото А.А., Барбуджани Г., Кириаку К.П. (октябрь 1992 г.). «Широтный клин в часовом гене дрозофилы». Учеб. Биол. Наука . 250 (1327): 43–49. Бибкод : 1992РСПСБ.250...43С . дои : 10.1098/rspb.1992.0128 . ПМИД 1361061 . S2CID 8441173 .
- ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б с д Фу Л., Пеликано Х., Лю Дж., Хуан П., Ли С. (октябрь 2002 г.). «Циркадный ген Period2 играет важную роль в подавлении опухоли и реакции на повреждение ДНК in vivo» . Клетка . 111 (1): 41–50. дои : 10.1016/S0092-8674(02)00961-3 . ПМИД 12372299 . S2CID 968337 .
- ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б с Сакаи Т., Тамура Т., Китамото Т., Кидокоро Ю. (ноябрь 2004 г.). «Часовой ген, точка, играет ключевую роль в формировании долговременной памяти у дрозофилы» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 101 (45): 16058–63. Бибкод : 2004PNAS..10116058S . дои : 10.1073/pnas.0401472101 . ПМК 528738 . ПМИД 15522971 .
- ^ Кришнан Н., Кречмар Д., Ракшит К., Чоу Э., Гибултович Дж. М. (ноябрь 2009 г.). «Генный период циркадных часов продлевает продолжительность жизни стареющей дрозофилы melanogaster» . Старение . 1 (11): 937–48. дои : 10.18632/aging.100103 . ПМЦ 2815745 . ПМИД 20157575 .
- ^ Спанагель Р., Пендяла Г., Абарка С., Згул Т., Санчис-Сегура С., Маньоне М.К., Ласкорц Дж., Депнер М., Хольцберг Д., Сойка М., Шрайбер С., Мацуда Ф., Латроп М., Шуман Г., Альбрехт У. (январь 2005 г.) . «Часовой ген Per2 влияет на глутаматергическую систему и модулирует потребление алкоголя» (PDF) . Нат. Мед . 11 (1): 35–42. дои : 10.1038/nm1163 . PMID 15608650 . S2CID 11106714 .
- ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б Спанагель Р., Розенвассер А.М., Шуман Г., Саркар Д.К. (август 2005 г.). «Употребление алкоголя и биологические часы организма». Алкоголь. Клин. Эксп. Рез . 29 (8): 1550–7. doi : 10.1097/01.alc.0000175074.70807.fd . ПМИД 16156052 .
- ^ Гриффин Э.А., Стакнис Д., Вайц К.Дж. (октябрь 1999 г.). «Светонезависимая роль CRY1 и CRY2 в циркадных часах млекопитающих». Наука . 286 (5440): 768–71. дои : 10.1126/science.286.5440.768 . ПМИД 10531061 .
- ^ Лелуп Дж. К., Гольдбетер А. (июнь 2003 г.). «На пути к подробной вычислительной модели циркадных часов млекопитающих» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 100 (12): 7051–6. Бибкод : 2003PNAS..100.7051L . дои : 10.1073/pnas.1132112100 . ПМК 165828 . ПМИД 12775757 .
- ^ Вильхабер Э., Эйде Э., Риверс А., Гао Ж., Виршуп Д.М. (июль 2000 г.). «Ядерный вход циркадного регулятора mPER1 контролируется казеинкиназой I эпсилон млекопитающих» . Молекулярно-клеточная биология . 20 (13): 4888–99. дои : 10.1128/MCB.20.13.4888-4899.2000 . ПМК 85940 . ПМИД 10848614 .
- ^ Ванселов К., Ванселов Дж.Т., Вестермарк П.О., Райшль С., Майер Б., Корте Т., Херрманн А., Герцель Х., Шлоссер А., Крамер А. (октябрь 2006 г.). «Дифференциальные эффекты фосфорилирования PER2: молекулярная основа человеческого семейного синдрома расширенной фазы сна (FASPS)» . Генс Дев . 20 (19): 2660–72. дои : 10.1101/gad.397006 . ПМЦ 1578693 . ПМИД 16983144 .
Внешние ссылки [ править ]
- PER1 + белок, + человек Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- PER2 + белок, + человек Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- PER3 + белок, + человек Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- Броды ТБ. «Джин: точка» . Интерактивная муха, дрозофила . Общество биологии развития.
- «Отчет гена: Дмел\пер» . ФлайБейс . www.flybase.org.