ФОКСО3
ФОКСО3 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
![]() | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Псевдонимы | FOXO3 , AF6q21, FKHRL1, FKHRL1P2, FOXO2, FOXO3A, вилочная коробка O3 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Внешние идентификаторы | Опустить : 602681 ; МГИ : 1890081 ; Гомологен : 31039 ; Генные карты : FOXO3 ; ОМА : FOXO3 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Forkhead Box O3 , также известный как FOXO3 или FOXO3a , представляет собой человеческий белок, кодируемый FOXO3 геном . [5]
Функция
[ редактировать ]FOXO3 принадлежит к подклассу O семейства вилкообразной головки транскрипционных факторов , которые характеризуются отдельным вилкообразной головки ДНК-связывающим доменом . У человека есть еще три члена семейства FoxO: FOXO1 , FOXO4 и FOXO6 . Эти факторы транскрипции обладают общей способностью ингибироваться и перемещаться из ядра при фосфорилировании такими белками, как Akt/PKB в сигнальном пути PI3K (кроме FOXO6, который может быть конститутивно ядерным). [6] Наблюдаются и другие посттрансляционные модификации, включая ацетилирование и метилирование, которые могут приводить к увеличению или изменению активности FOXO3a.
Использование мышей с нокаутом FOXO3a выявило широкий спектр функций как в здоровом состоянии, так и при заболеваниях, а именно бесплодие, лимфопролиферацию, аденому, воспаление органов, обмен веществ и т. д.; тем не менее, несмотря на предполагаемую важность факторов транскрипции FOXO в старении, мыши с нокаутом FOXO3A не демонстрируют очевидного сокращения продолжительности жизни или ускоренного старения. [7]
Апоптоз
[ редактировать ]Ю и Феллоуз и др. (2018) продемонстрировали, что активация FOXO3a в гладкомышечных клетках сосудов вызывает выраженный апоптоз и внеклеточного матрикса разрушение in vitro и усугубляет атеросклероз и ремоделирование сосудов in vivo . Кроме того, эти процессы, по крайней мере частично, зависели от MMP-13 , о чем свидетельствуют нокдаун siRNA и специфическое фармакологическое ингибирование. Дальнейшие эксперименты также выявили MMP-13 как новый, настоящий ген-мишень транскрипции FOXO3a в СГМК. [8]
FOXO3a также действует как триггер апоптоза посредством активации генов , необходимых для гибели клеток, таких как Bim и PUMA . [9] или подавление антиапоптотических белков, таких как FLIP . [10]
Стволовые клетки
[ редактировать ]Считается, что FOXO3a также участвует в защите от окислительного стресса путем активации антиоксидантов, таких как каталаза и MnSOD . Группа Рона ДеПиньо создала мышей, нокаутных по Foxo3, и показала, что у самок наблюдается резкое возрастное бесплодие из-за преждевременной недостаточности яичников.
Клиническое значение
[ редактировать ]Дерегуляция FOXO3a участвует в онкогенезе . [11] например, транслокация этого гена с геном MLL связана с вторичным острым лейкозом . Снижение активности FOXO3a часто наблюдается при раке (например, за счет увеличения активности Akt в результате потери PTEN ). FOXO3 известен как супрессор опухоли.
Альтернативно сплайсированные варианты транскриптов, кодирующие один и тот же белок, наблюдались. [12]
кетоновых тел β-гидроксибутират Было показано, что увеличивает экспрессию генов FOXO3a за счет ингибирования деацетилазы гистонов , при этом FOXO3a транскрипционно увеличивает экспрессию генов антиоксидантных ферментов SOD2 и каталазы . [13] Уровни β-гидроксибутирата в плазме повышаются при голодании или кетогенной диете . [14]
Ассоциация с долголетием
[ редактировать ]Было показано, что генетическая вариация FOXO3 связана с продолжительностью здоровья и долголетием у людей. [15] Он встречается у большинства долгожителей различных этнических групп по всему миру. [16] [17] Гомологичные плодовой гены daf-16 у нематоды C. elegans у и dFOXO мухи также связаны с долголетием этих организмов. [18] Мыши, лишенные FOXO3, не демонстрируют очевидного ускоренного старения или сокращения продолжительности жизни.
Ассоциация с интеллектом
[ редактировать ]В метаанализе 78 308 человек европейского происхождения конкретный однонуклеотидный полиморфизм (SNP) (rs2490272) в интронной области FOXO3 и соседних SNP в промоторной области имел самую сильную связь с интеллектом. [19] Для измерения интеллекта использовались различные типы тестов.
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000118689 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000048756 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Андерсон М.Дж., Виарс К.С., Чекай С., Кавени В.К., Арден К.С. (январь 1998 г.). «Клонирование и характеристика трех человеческих генов вилкоголовки, которые составляют подсемейство FKHR-подобных генов». Геномика . 47 (2): 187–199. дои : 10.1006/geno.1997.5122 . ПМИД 9479491 .
- ^ Брюне А., Бонни А., Зигмонд М.Дж. , Лин М.З., Юо П., Ху Л.С. и др. (март 1999 г.). «Akt способствует выживанию клеток путем фосфорилирования и ингибирования фактора транскрипции Forkhead» . Клетка . 96 (6): 857–868. дои : 10.1016/S0092-8674(00)80595-4 . ПМИД 10102273 . S2CID 14506473 .
- ^ Эйкеленбум А., Бургеринг Б.М. (февраль 2013 г.). «FOXO: интеграторы сигнализации для поддержания гомеостаза». Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 14 (2): 83–97. дои : 10.1038/nrm3507 . ПМИД 23325358 . S2CID 39922160 .
- ^ Ю Х., Феллоуз А., Фут К., Ян З., Фигг Н., Литтлвуд Т. и др. (март 2018 г.). «FOXO3a (член подсемейства фактора транскрипции O Forkhead 3a) связывает апоптоз гладких мышечных клеток сосудов, разрушение матрикса, атеросклероз и ремоделирование сосудов посредством нового пути с участием MMP13 (матриксная металлопротеиназа 13)» . Атеросклероз, тромбоз и сосудистая биология . 38 (3): 555–565. дои : 10.1161/ATVBAHA.117.310502 . ПМЦ 5828387 . ПМИД 29326312 .
- ^ Экофф М., Кауфманн Т., Энгстрем М., Мотояма Н., Виллунгер А., Йонссон Дж.И. и др. (ноябрь 2007 г.). «Белок Puma, содержащий только BH3, играет важную роль в апоптозе тучных клеток, вызванном депривацией цитокинов» . Кровь . 110 (9): 3209–3217. дои : 10.1182/кровь-2007-02-073957 . ПМК 2200922 . ПМИД 17634411 .
- ^ Скурк С., Маатц Х., Ким Х.С., Ян Дж., Абид М.Р., Эйрд В.К. и др. (январь 2004 г.). «Транскрипционный фактор FOXO3a, регулируемый Akt, контролирует жизнеспособность эндотелиальных клеток посредством модуляции ингибитора каспазы-8 FLIP» . Журнал биологической химии . 279 (2): 1513–1525. дои : 10.1074/jbc.M304736200 . ПМИД 14551207 .
- ^ Мятт СС, Лам EW (ноябрь 2007 г.). «Новая роль белков вилкообразной коробки (Fox) при раке». Обзоры природы. Рак . 7 (11): 847–859. дои : 10.1038/nrc2223 . ПМИД 17943136 . S2CID 1330189 .
- ^ «Энтрез Джин: Коробка с вилкой FOXO3A O3A» .
- ^ Симадзу Т., Хирши М.Д., Ньюман Дж., Хе В., Сиракава К., Ле Моан Н. и др. (январь 2013 г.). «Подавление окислительного стресса β-гидроксибутиратом, эндогенным ингибитором деацетилазы гистонов» . Наука . 339 (6116): 211–214. Бибкод : 2013Sci...339..211S . дои : 10.1126/science.1227166 . ПМЦ 3735349 . ПМИД 23223453 .
- ^ Хартман А.Л., Гасиор М., Вининг Э.П., Рогавски М.А. (май 2007 г.). «Нейрофармакология кетогенной диеты» . Детская неврология . 36 (5): 281–292. doi : 10.1016/j.pediatrneurol.2007.02.008 . ЧВК 1940242 . ПМИД 17509459 .
- ^ Тиммерс П.Р., Уилсон Дж.Ф., Джоши П.К., Дилен Дж. (июль 2020 г.). «Многовариантное геномное сканирование позволяет выявить новые локусы и метаболизм гема в старении человека» . Природные коммуникации . 11 (1): 3570. Бибкод : 2020NatCo..11.3570T . дои : 10.1038/s41467-020-17312-3 . ПМЦ 7366647 . ПМИД 32678081 .
- ^ Уиллкокс Б.Дж., Донлон Т.А., Хе К., Чен Р., Гроув Дж.С., Яно К. и др. (сентябрь 2008 г.). «Генотип FOXO3A тесно связан с долголетием человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (37): 13987–13992. Бибкод : 2008PNAS..10513987W . дои : 10.1073/pnas.0801030105 . ПМК 2544566 . ПМИД 18765803 .
- ^ Флахсбарт Ф., Калибе А., Кляйндорп Р., Бланше Х., фон Эллер-Эберштейн Х., Николаус С. и др. (февраль 2009 г.). «Связь вариации FOXO3A с долголетием человека подтверждена у немецких долгожителей» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (8): 2700–2705. Бибкод : 2009PNAS..106.2700F . дои : 10.1073/pnas.0809594106 . ПМЦ 2650329 . ПМИД 19196970 .
- ^ Уэбб А.Е., Брюне А. (апрель 2014 г.). «Факторы транскрипции FOXO: ключевые регуляторы контроля качества клеток» . Тенденции биохимических наук . 39 (4): 159–169. дои : 10.1016/j.tibs.2014.02.003 . ПМК 4021867 . ПМИД 24630600 .
- ^ Сникерс С., Стрингер С., Ватанабэ К., Янсен П.Р., Коулман Дж.Р., Краполь Э. и др. (июль 2017 г.). «Метаанализ общегеномных ассоциаций 78 308 человек выявил новые локусы и гены, влияющие на человеческий интеллект» . Природная генетика . 49 (7): 1107–1112. дои : 10.1038/ng.3869 . ПМЦ 5665562 . ПМИД 28530673 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Шталь М., Дийкерс П.Ф., Копс Г.Дж., Ленс С.М., Коффер П.Дж., Бургеринг Б.М. и др. (май 2002 г.). «Фактор транскрипции FoxO вилковидной головки регулирует транскрипцию p27Kip1 и Bim в ответ на IL-2» . Журнал иммунологии . 168 (10): 5024–5031. дои : 10.4049/jimmunol.168.10.5024 . ПМИД 11994454 .
- Моррис Б.Дж., Уиллкокс, округ Колумбия, Донлон Т.А., Уиллкокс Б.Дж. (март 2015 г.). «FOXO3: основной ген долголетия человека — мини-обзор» . Геронтология . 61 (6): 515–525. дои : 10.1159/000375235 . ПМК 5403515 . ПМИД 25832544 .
- Кино Т., Chrousos GP (июнь 2004 г.). «Аксессуарный белок Vpr вируса иммунодефицита человека типа 1: возбудитель синдрома инсулинорезистентности/липодистрофии, связанного со СПИДом?» . Анналы Нью-Йоркской академии наук . 1024 (1): 153–167. Бибкод : 2004NYASA1024..153K . дои : 10.1196/анналы.1321.013 . PMID 15265780 . S2CID 23655886 .
- Хиллион Дж., Ле Кониа М., Жонво П., Бергер Р., Бернар О.А. (ноябрь 1997 г.). «AF6q21, новый партнер гена MLL в t(6;11)(q21;q23), определяет подсемейство транскрипционных факторов forkhead» . Кровь . 90 (9): 3714–3719. дои : 10.1182/blood.V90.9.3714 . ПМИД 9345057 .
- Андерсон М.Дж., Виарс К.С., Чекай С., Кавени В.К., Арден К.С. (январь 1998 г.). «Клонирование и характеристика трех человеческих генов вилкоголовки, которые составляют подсемейство FKHR-подобных генов». Геномика . 47 (2): 187–199. дои : 10.1006/geno.1997.5122 . ПМИД 9479491 .
- ДаСильва Л., Киркен Р.А., Тауб Д.Д., Эванс Г.А., Дюэ Р.Дж., Бейли М.А. и др. (октябрь 1998 г.). «Молекулярное клонирование FKHRL1P2, члена семейства транскрипционных факторов домена вилочной головки, регулируемого развитием». Джин . 221 (1): 135–142. дои : 10.1016/S0378-1119(98)00441-7 . ПМИД 9852958 .
- Брюне А., Бонни А., Зигмонд М.Дж., Лин М.З., Юо П., Ху Л.С. и др. (март 1999 г.). «Akt способствует выживанию клеток путем фосфорилирования и ингибирования фактора транскрипции Forkhead» . Клетка . 96 (6): 857–868. дои : 10.1016/S0092-8674(00)80595-4 . ПМИД 10102273 . S2CID 14506473 .
- Медема Р.Х., Копс Г.Дж., Бос Дж.Л., Бургеринг Б.М. (апрель 2000 г.). «AFX-подобные факторы транскрипции Forkhead опосредуют регуляцию клеточного цикла с помощью Ras и PKB через p27kip1». Природа . 404 (6779): 782–787. Бибкод : 2000Natur.404..782M . дои : 10.1038/35008115 . ПМИД 10783894 . S2CID 205005804 .
- Брюне А., Парк Дж., Тран Х., Ху Л.С., Хеммингс Б.А., Гринберг М.Э. (февраль 2001 г.). «Протеинкиназа SGK опосредует сигналы выживания путем фосфорилирования фактора транскрипции FKHRL1 (FOXO3a)» . Молекулярная и клеточная биология . 21 (3): 952–965. дои : 10.1128/MCB.21.3.952-965.2001 . ПМЦ 86685 . ПМИД 11154281 .
- Шуур Э.Р., Локтев А.В., Шарма М., Сан З., Рот Р.А., Вейгель Р.Дж. (сентябрь 2001 г.). «Лиганд-зависимое взаимодействие альфа-рецептора эстрогена с членами семейства факторов транскрипции вилкообразной головки» . Журнал биологической химии . 276 (36): 33554–33560. дои : 10.1074/jbc.M105555200 . ПМИД 11435445 .
- Копс Г.Дж., Медема Р.Х., Глассфорд Дж., Эссерс М.А., Дейкерс П.Ф., Коффер П.Дж. и др. (апрель 2002 г.). «Контроль выхода и входа клеточного цикла с помощью факторов транскрипции вилкообразной головки, регулируемых протеинкиназой B» . Молекулярная и клеточная биология . 22 (7): 2025–2036. дои : 10.1128/MCB.22.7.2025-2036.2002 . ПМК 133681 . ПМИД 11884591 .
- Махмуд Д.Л., Г-Амлак М., Деб Д.К., Платаниас Л.К., Уддин С., Викрема А. (февраль 2002 г.). «Фосфорилирование факторов транскрипции вилкообразной головки эритропоэтином и фактором стволовых клеток предотвращает ацетилирование и их взаимодействие с коактиватором p300 в эритроидных клетках-предшественниках». Онкоген . 21 (10): 1556–1562. дои : 10.1038/sj.onc.1205230 . ПМИД 11896584 . S2CID 24537919 .
- Надаль А., Марреро П.Ф., Аро Д. (август 2002 г.). «Понижающая регуляция митохондриального гена 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-синтазы инсулином: роль фактора транскрипции FKHRL1» . Биохимический журнал . 366 (Часть 1): 289–297. дои : 10.1042/BJ20020598 . ПМЦ 1222772 . ПМИД 12027802 .
- Вистов Г., Бернштейн С.Л., Вятт М.К., Фарисс Р.Н., Бехал А., Тачман Дж.В. и др. (июнь 2002 г.). «Анализ выраженных меток последовательности РПЭ/сосудистой оболочки человека для проекта NEIBank: более 6000 неизбыточных транскриптов, новые гены и варианты сплайсинга». Молекулярное видение . 8 : 205–220. ПМИД 12107410 .
- Модур В., Нагараджан Р., Эверс Б.М., Милбрандт Дж. (декабрь 2002 г.). «Белки FOXO регулируют апоптоз, связанный с фактором некроза опухоли, индуцируя экспрессию лиганда. Последствия мутации PTEN при раке простаты» . Журнал биологической химии . 277 (49): 47928–47937. дои : 10.1074/jbc.M207509200 . ПМИД 12351634 .
- Шарве С., Альберти I, Лучано Ф., Жакель А., Бернар А., Обергер П. и др. (июль 2003 г.). «Протеолитическая регуляция фактора транскрипции Forkhead FOXO3a с помощью каспазо-3-подобных протеаз». Онкоген . 22 (29): 4557–4568. дои : 10.1038/sj.onc.1206778 . ПМИД 12881712 . S2CID 11234589 .
- Кроссли LJ (октябрь 2003 г.). «Активация нейтрофилов с помощью fMLP регулирует факторы транскрипции FOXO (вилкоголовка) несколькими путями, один из которых включает связывание FOXO с фактором выживания Mcl-1». Журнал биологии лейкоцитов . 74 (4): 583–592. дои : 10.1189/jlb.0103020 . ПМИД 12960271 . S2CID 15199594 .
- Сантерс А., Фернандес де Маттос С., Шталь М., Бросенс Дж.Дж., Зумпулиду Г., Сондерс К.А. и др. (декабрь 2003 г.). «Регуляция транскрипции FoxO3a Bim контролирует апоптоз в обработанных паклитакселом клеточных линиях рака молочной железы» . Журнал биологической химии . 278 (50): 49795–49805. дои : 10.1074/jbc.M309523200 . ПМИД 14527951 .
- Ю Х., Феллоуз А., Фут К., Ян З., Фигг Н., Литтлвуд Т. и др. (март 2018 г.). «FOXO3a (член подсемейства фактора транскрипции O Forkhead 3a) связывает апоптоз гладких мышечных клеток сосудов, разрушение матрикса, атеросклероз и ремоделирование сосудов посредством нового пути с участием MMP13 (матриксная металлопротеиназа 13)» . Атеросклероз, тромбоз и сосудистая биология . 38 (3): 555–565. дои : 10.1161/ATVBAHA.117.310502 . ПМЦ 5828387 . ПМИД 29326312 .
- Скурк С., Маатц Х., Ким Х.С., Ян Дж., Абид М.Р., Эйрд В.К. и др. (январь 2004 г.). «Транскрипционный фактор FOXO3a, регулируемый Akt, контролирует жизнеспособность эндотелиальных клеток посредством модуляции ингибитора каспазы-8 FLIP» . Журнал биологической химии . 279 (2): 1513–1525. дои : 10.1074/jbc.M304736200 . ПМИД 14551207 .
- , Вандерс Р.Дж., Бос Дж.Л. и др. (январь 2004 г.) «Регуляция экспрессии гена белка-переносчика стерола с помощью транскрипционного фактора FOXO3a» . Journal of Lipid Research . Н. Дансен Т.Б., Копс Г.Дж., Денис С., Джеллума ): 81–88. doi : 10.1194/jlr.M300111 . PMID 14563822 - JLR200
Внешние ссылки
[ редактировать ]- FOXO3A+белок,+человек Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .