Jump to content

ФОКСО3

ФОКСО3
Доступные структуры
ПДБ Поиск ортологов: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы FOXO3 , AF6q21, FKHRL1, FKHRL1P2, FOXO2, FOXO3A, вилочная коробка O3
Внешние идентификаторы Опустить : 602681 ; МГИ : 1890081 ; Гомологен : 31039 ; Генные карты : FOXO3 ; ОМА : FOXO3 — ортологи
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Входить
Вместе
ЮниПрот
RefSeq (мРНК)

НМ_001455
НМ_201559

НМ_019740
НМ_001376967

RefSeq (белок)

НП_001446
НП_963853

НП_062714
НП_001363896

Местоположение (UCSC) Chr 6: 108,56 – 108,68 Мб Чр 10: 42.06 – 42.15 Мб
в PubMed Поиск [3] [4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

Forkhead Box O3 , также известный как FOXO3 или FOXO3a , представляет собой человеческий белок, кодируемый FOXO3 геном . [5]

FOXO3 принадлежит к подклассу O семейства вилкообразной головки транскрипционных факторов , которые характеризуются отдельным вилкообразной головки ДНК-связывающим доменом . У человека есть еще три члена семейства FoxO: FOXO1 , FOXO4 и FOXO6 . Эти факторы транскрипции обладают общей способностью ингибироваться и перемещаться из ядра при фосфорилировании такими белками, как Akt/PKB в сигнальном пути PI3K (кроме FOXO6, который может быть конститутивно ядерным). [6] Наблюдаются и другие посттрансляционные модификации, включая ацетилирование и метилирование, которые могут приводить к увеличению или изменению активности FOXO3a.

Использование мышей с нокаутом FOXO3a выявило широкий спектр функций как в здоровом состоянии, так и при заболеваниях, а именно бесплодие, лимфопролиферацию, аденому, воспаление органов, обмен веществ и т. д.; тем не менее, несмотря на предполагаемую важность факторов транскрипции FOXO в старении, мыши с нокаутом FOXO3A не демонстрируют очевидного сокращения продолжительности жизни или ускоренного старения. [7]

Ю и Феллоуз и др. (2018) продемонстрировали, что активация FOXO3a в гладкомышечных клетках сосудов вызывает выраженный апоптоз и внеклеточного матрикса разрушение in vitro и усугубляет атеросклероз и ремоделирование сосудов in vivo . Кроме того, эти процессы, по крайней мере частично, зависели от MMP-13 , о чем свидетельствуют нокдаун siRNA и специфическое фармакологическое ингибирование. Дальнейшие эксперименты также выявили MMP-13 как новый, настоящий ген-мишень транскрипции FOXO3a в СГМК. [8]

FOXO3a также действует как триггер апоптоза посредством активации генов , необходимых для гибели клеток, таких как Bim и PUMA . [9] или подавление антиапоптотических белков, таких как FLIP . [10]

Стволовые клетки

[ редактировать ]

Считается, что FOXO3a также участвует в защите от окислительного стресса путем активации антиоксидантов, таких как каталаза и MnSOD . Группа Рона ДеПиньо создала мышей, нокаутных по Foxo3, и показала, что у самок наблюдается резкое возрастное бесплодие из-за преждевременной недостаточности яичников.

Клиническое значение

[ редактировать ]

Дерегуляция FOXO3a участвует в онкогенезе . [11] например, транслокация этого гена с геном MLL связана с вторичным острым лейкозом . Снижение активности FOXO3a часто наблюдается при раке (например, за счет увеличения активности Akt в результате потери PTEN ). FOXO3 известен как супрессор опухоли.

Альтернативно сплайсированные варианты транскриптов, кодирующие один и тот же белок, наблюдались. [12]

кетоновых тел β-гидроксибутират Было показано, что увеличивает экспрессию генов FOXO3a за счет ингибирования деацетилазы гистонов , при этом FOXO3a транскрипционно увеличивает экспрессию генов антиоксидантных ферментов SOD2 и каталазы . [13] Уровни β-гидроксибутирата в плазме повышаются при голодании или кетогенной диете . [14]

Ассоциация с долголетием

[ редактировать ]

Было показано, что генетическая вариация FOXO3 связана с продолжительностью здоровья и долголетием у людей. [15] Он встречается у большинства долгожителей различных этнических групп по всему миру. [16] [17] Гомологичные плодовой гены daf-16 у нематоды C. elegans у и dFOXO мухи также связаны с долголетием этих организмов. [18] Мыши, лишенные FOXO3, не демонстрируют очевидного ускоренного старения или сокращения продолжительности жизни.

Ассоциация с интеллектом

[ редактировать ]

В метаанализе 78 308 человек европейского происхождения конкретный однонуклеотидный полиморфизм (SNP) (rs2490272) в интронной области FOXO3 и соседних SNP в промоторной области имел самую сильную связь с интеллектом. [19] Для измерения интеллекта использовались различные типы тестов.

См. также

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б с GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000118689 Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000048756 Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Андерсон М.Дж., Виарс К.С., Чекай С., Кавени В.К., Арден К.С. (январь 1998 г.). «Клонирование и характеристика трех человеческих генов вилкоголовки, которые составляют подсемейство FKHR-подобных генов». Геномика . 47 (2): 187–199. дои : 10.1006/geno.1997.5122 . ПМИД   9479491 .
  6. ^ Брюне А., Бонни А., Зигмонд М.Дж. , Лин М.З., Юо П., Ху Л.С. и др. (март 1999 г.). «Akt способствует выживанию клеток путем фосфорилирования и ингибирования фактора транскрипции Forkhead» . Клетка . 96 (6): 857–868. дои : 10.1016/S0092-8674(00)80595-4 . ПМИД   10102273 . S2CID   14506473 .
  7. ^ Эйкеленбум А., Бургеринг Б.М. (февраль 2013 г.). «FOXO: интеграторы сигнализации для поддержания гомеостаза». Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 14 (2): 83–97. дои : 10.1038/nrm3507 . ПМИД   23325358 . S2CID   39922160 .
  8. ^ Ю Х., Феллоуз А., Фут К., Ян З., Фигг Н., Литтлвуд Т. и др. (март 2018 г.). «FOXO3a (член подсемейства фактора транскрипции O Forkhead 3a) связывает апоптоз гладких мышечных клеток сосудов, разрушение матрикса, атеросклероз и ремоделирование сосудов посредством нового пути с участием MMP13 (матриксная металлопротеиназа 13)» . Атеросклероз, тромбоз и сосудистая биология . 38 (3): 555–565. дои : 10.1161/ATVBAHA.117.310502 . ПМЦ   5828387 . ПМИД   29326312 .
  9. ^ Экофф М., Кауфманн Т., Энгстрем М., Мотояма Н., Виллунгер А., Йонссон Дж.И. и др. (ноябрь 2007 г.). «Белок Puma, содержащий только BH3, играет важную роль в апоптозе тучных клеток, вызванном депривацией цитокинов» . Кровь . 110 (9): 3209–3217. дои : 10.1182/кровь-2007-02-073957 . ПМК   2200922 . ПМИД   17634411 .
  10. ^ Скурк С., Маатц Х., Ким Х.С., Ян Дж., Абид М.Р., Эйрд В.К. и др. (январь 2004 г.). «Транскрипционный фактор FOXO3a, регулируемый Akt, контролирует жизнеспособность эндотелиальных клеток посредством модуляции ингибитора каспазы-8 FLIP» . Журнал биологической химии . 279 (2): 1513–1525. дои : 10.1074/jbc.M304736200 . ПМИД   14551207 .
  11. ^ Мятт СС, Лам EW (ноябрь 2007 г.). «Новая роль белков вилкообразной коробки (Fox) при раке». Обзоры природы. Рак . 7 (11): 847–859. дои : 10.1038/nrc2223 . ПМИД   17943136 . S2CID   1330189 .
  12. ^ «Энтрез Джин: Коробка с вилкой FOXO3A O3A» .
  13. ^ Симадзу Т., Хирши М.Д., Ньюман Дж., Хе В., Сиракава К., Ле Моан Н. и др. (январь 2013 г.). «Подавление окислительного стресса β-гидроксибутиратом, эндогенным ингибитором деацетилазы гистонов» . Наука . 339 (6116): 211–214. Бибкод : 2013Sci...339..211S . дои : 10.1126/science.1227166 . ПМЦ   3735349 . ПМИД   23223453 .
  14. ^ Хартман А.Л., Гасиор М., Вининг Э.П., Рогавски М.А. (май 2007 г.). «Нейрофармакология кетогенной диеты» . Детская неврология . 36 (5): 281–292. doi : 10.1016/j.pediatrneurol.2007.02.008 . ЧВК   1940242 . ПМИД   17509459 .
  15. ^ Тиммерс П.Р., Уилсон Дж.Ф., Джоши П.К., Дилен Дж. (июль 2020 г.). «Многовариантное геномное сканирование позволяет выявить новые локусы и метаболизм гема в старении человека» . Природные коммуникации . 11 (1): 3570. Бибкод : 2020NatCo..11.3570T . дои : 10.1038/s41467-020-17312-3 . ПМЦ   7366647 . ПМИД   32678081 .
  16. ^ Уиллкокс Б.Дж., Донлон Т.А., Хе К., Чен Р., Гроув Дж.С., Яно К. и др. (сентябрь 2008 г.). «Генотип FOXO3A тесно связан с долголетием человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (37): 13987–13992. Бибкод : 2008PNAS..10513987W . дои : 10.1073/pnas.0801030105 . ПМК   2544566 . ПМИД   18765803 .
  17. ^ Флахсбарт Ф., Калибе А., Кляйндорп Р., Бланше Х., фон Эллер-Эберштейн Х., Николаус С. и др. (февраль 2009 г.). «Связь вариации FOXO3A с долголетием человека подтверждена у немецких долгожителей» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (8): 2700–2705. Бибкод : 2009PNAS..106.2700F . дои : 10.1073/pnas.0809594106 . ПМЦ   2650329 . ПМИД   19196970 .
  18. ^ Уэбб А.Е., Брюне А. (апрель 2014 г.). «Факторы транскрипции FOXO: ключевые регуляторы контроля качества клеток» . Тенденции биохимических наук . 39 (4): 159–169. дои : 10.1016/j.tibs.2014.02.003 . ПМК   4021867 . ПМИД   24630600 .
  19. ^ Сникерс С., Стрингер С., Ватанабэ К., Янсен П.Р., Коулман Дж.Р., Краполь Э. и др. (июль 2017 г.). «Метаанализ общегеномных ассоциаций 78 308 человек выявил новые локусы и гены, влияющие на человеческий интеллект» . Природная генетика . 49 (7): 1107–1112. дои : 10.1038/ng.3869 . ПМЦ   5665562 . ПМИД   28530673 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .

Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 535b4808f38b423e61ee0d979ae969ed__1721014560
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/53/ed/535b4808f38b423e61ee0d979ae969ed.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
FOXO3 - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)