NFAT5

NFAT5
Доступные структуры ПДБ Поиск ортологов: PDBe RCSB showСписок идентификационных кодов PDB 1IMH
Идентификаторы
Псевдонимы	NFAT5 , NF-AT5, NFATL1, NFATZ, OREBP, TONEBP, ядерный фактор активированных Т-клеток 5, чувствительный к тоничности, ядерный фактор активированных Т-клеток 5, ядерный фактор активированных Т-клеток 5
Внешние идентификаторы	Опустить : 604708 ; МГИ : 1859333 ; Гомологен : 4811 ; Генные карты : NFAT5 ; OMA : NFAT5 — ортологи
showМестоположение гена ( человек ) Chr. Chromosome 16 (human) Band 16q22.1 Start 69,565,094 bp End 69,704,666 bp
showМестоположение гена ( Мышь ) Chr. Chromosome 8 (mouse) Band 8 D3|8 53.93 cM Start 108,020,102 bp End 108,106,149 bp
show экспрессии РНК Характер Bgee Human Mouse (ortholog) Top expressed in renal medulla nipple caput epididymis corpus epididymis tail of epididymis Achilles tendon saphenous vein epithelium of colon lactiferous duct vena cava Top expressed in ascending aorta aortic valve gastrula medullary collecting duct adrenal gland skin of external ear trachea habenula vestibular membrane of cochlear duct belly cord More reference expression data BioGPS More reference expression data
showГенная онтология Molecular function DNA-binding transcription factor activity RNA polymerase II cis-regulatory region sequence-specific DNA binding DNA binding DNA-binding transcription activator activity, RNA polymerase II-specific protein binding DNA-binding transcription factor activity, RNA polymerase II-specific chromatin binding transcription factor binding Cellular component nucleus nucleoplasm cytoplasm cytosol transcription regulator complex Biological process regulation of calcineurin-NFAT signaling cascade cytokine production positive regulation of gene expression excretion regulation of transcription, DNA-templated transcription by RNA polymerase II transcription, DNA-templated signal transduction positive regulation of transcription by RNA polymerase II calcineurin-NFAT signaling cascade response to osmotic stress cellular response to cytokine stimulus positive regulation of NIK/NF-kappaB signaling positive regulation of leukocyte adhesion to vascular endothelial cell Sources:Amigo / QuickGO
hideОртологи Разновидность Человек Мышь Входить 10725 54446 Вместе ENSG00000102908 ENSMUSG00000003847 ЮниПрот О94916 Q9WV30 RefSeq (мРНК) showНМ_001113178 НМ_006599 НМ_138713 НМ_138714 НМ_173214 NM_173215 NM_001367709 НМ_001286260 НМ_018823 НМ_133957 RefSeq (белок) showНП_001106649 НП_006590 НП_619727 НП_619728 НП_775321 NP_775322 NP_001354638 НП_001273189 НП_061293 НП_598718 Местоположение (UCSC) Чр 16: 69,57 – 69,7 Мб Чр 8: 108.02 – 108.11 Мб в PubMed Поиск
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

Ядерный фактор активированных Т-клеток 5 , также известный как NFAT5 и иногда TonEBP , представляет собой человеческий ген , который кодирует фактор транскрипции , который регулирует экспрессию генов, участвующих в осмотическом стрессе .

Продукт этого гена является членом ядерных факторов активированных Т-клеток ( NFAT семейства транскрипционных факторов ) . Белки, принадлежащие к этому семейству, играют центральную роль в индуцируемой транскрипции генов во время иммунного ответа . Этот белок регулирует экспрессию генов, вызванную осмотическим стрессом в клетках млекопитающих. В отличие от мономерных членов этого семейства белков, этот белок существует в виде гомодимера и образует стабильные димеры с элементами ДНК. Для этого гена обнаружено множество вариантов транскрипта, кодирующих разные изоформы.

Осмотический стресс

Ткани, входящие в состав почек, кожи и глаз, часто подвергаются осмотическому стрессу. Когда внеклеточная среда гипертонична , клетки теряют воду и, следовательно, сморщиваются. Чтобы противодействовать этому, клетки увеличивают поглощение натрия, чтобы терять меньше воды. Однако увеличение внутриклеточной концентрации ионов вредно для клетки. Альтернативно клетки могут синтезировать ферменты и переносчики, которые увеличивают внутриклеточную концентрацию органических осмолитов , которые менее токсичны, чем избыточные ионы, но также способствуют удержанию воды. В условиях гиперосмолярности NFAT5 синтезируется и накапливается в ядре. NFAT5 стимулирует транскрипцию генов альдозоредуктазы хлорида натрия и бетаина (AR), котранспортера ( SLC6A12 ), котранспортера натрия/мио-инозитола ( SLC5A3 ), транспортера таурина ( SLC6A6 ) и эстеразы-мишени нейропатии , которые участвуют в производстве и поглощение органических осмолитов. Кроме того, NFAT5 индуцирует белки теплового шока Hsp70 и белки осмотического стресса. NFAT5 также участвует в выработке цитокинов.

Было показано, что когда NFAT5 ингибируется в почечных и иммунных клетках, эти клетки становятся значительно более восприимчивыми к осмотическому стрессу. Было обнаружено, что мыши с дефицитом NFAT5 страдают от массивной потери клеток в мозговом веществе почек. Кроме того, мыши, экспрессирующие в глазах доминантно-негативную форму NFAT5, демонстрировали снижение жизнеспособности в гипертонической внеклеточной среде.

Структура

Семейство NFAT состоит из пяти различных форм: NFAT1 , NFAT2, NFAT3, NFAT4 и NFAT5 (этот белок). Белки этого семейства экспрессируются почти во всех тканях организма и являются известными регуляторами транскрипции экспрессии цитокинов и иммунных клеток. Среди различных форм NFAT NFAT5 является важным компонентом гиперосмолярной системы реакции на стресс. кДНК NFAT5 была впервые выделена из библиотеки кДНК головного мозга человека. Последующий анализ показал, что NFAT5 является членом семейства Rel, которое также состоит из белков NF-κB и NFATc . Самый крупный белок Rel, он состоит почти из 1500 аминокислотных остатков. Как и другие белки Rel, NFAT5 содержит домен гомологии Rel , консервативный ДНК-связывающий домен . За пределами домена гомологии Rel не существует никакого сходства между NFAT5 и NF-κB или NFATc. Среди этих отличий — отсутствие мест стыковки кальциневрина, необходимого для ядерного импорта NFATc. Вместо этого NFAT5 представляет собой конститутивно ядерный белок, активность и локализация которого не зависят от дефосфорилирования, опосредованного кальциневрином. Повышенная транскрипция NFAT5 коррелирует с p38 MAPK фосфорилированием .

Путь активации осмотического ответа, опосредованной NFAT5. При сигнале осмотического стресса Brx, локализованный на клеточной мембране, активируется и рекрутирует JIP4, p38 MAPK-специфичный каркасный белок. JIP4 связывается с нижестоящими киназами MKK3 и MKK6 и активирует p38 MAPK. p38 MAPK необходим для экспрессии naft5.

Механизм активации

Хотя точный механизм восприятия клеткой осмотического стресса неясен, было высказано предположение, что Brx , фактор обмена гуаниновых нуклеотидов ( GEF ), локализованный вблизи плазматической мембраны, активируется осмотическим стрессом посредством изменений в структуре цитоскелета. Альтернативно, Brx также может быть активирован посредством изменений в его взаимодействиях с возможными молекулами осмосенсора на клеточной мембране. При активации Brx домен GEF Brx облегчает активацию малых G-белков Rho-типа из неактивного состояния GDP в активное состояние GTP . Кроме того, активированный Brx также рекрутирует и физически взаимодействует с JIP4, p38 MAPK -специфичным каркасным белком. JIP4 связывается с нижестоящими киназами MKK3 и MKK6 . Затем этот комплекс активирует митоген-активируемую протеинкиназу p38 (MAPK). Активация p38 MAPK регулируется Cdc42 и Rac1 . Активация p38 MAPK является необходимым шагом для экспрессии NFAT5.

Было обнаружено, что экспрессия NFAT5 после гиперосмолярности зависит от митоген-активируемой протеинкиназы p38 (MAPK). Было обнаружено, что добавление ингибитора p38 MAPK коррелирует со снижением экспрессии NFAT5 даже в присутствии сигналов осмотического стресса. Однако нисходящая транскрипция гена NFAT5 с помощью p38 MAPK в настоящее время еще не охарактеризована. Предполагается, что фосфорилирование p38 MAPK активирует c-Fos и регуляторные факторы интерферона ( IRF ), которые связываются с сайтами связывания AP-1 и ISRES (элемент стимулируемого интерфероном ответа) соответственно. Связывание с этими сайтами впоследствии активирует транскрипцию генов-мишеней.

Хотя Brx-опосредованная активация NFAT5 изучалась только в ответе лимфоцитов на осмотический стресс, предполагается, что этот механизм является общим и для других типов клеток.

Дополнительные роли

NFAT5 также участвует в других биологических ролях, например, в эмбриональном развитии. Мыши на эмбриональных стадиях с нефункциональным NFAT5 демонстрировали пониженную выживаемость.

NFAT5 также участвует в клеточной пролиферации. Экспрессия мРНК NFAT5 особенно высока в пролиферирующих клетках. Ингибирование NFAT5 в эмбриональных фибробластах приводило к остановке клеточного цикла .

Хотя было обнаружено, что NFAT5 важен и в других биологических процессах, помимо гиперосмотической реакции на стресс, механизм действия NFAT5 в этих других процессах в настоящее время недостаточно известен.

Дальнейшее чтение

• Лопес-Родригес С., Арамбуру Дж., Рейкман А.С. и др. (2001). «NF-AT5: семейство транскрипционных факторов NF-AT расширяется в новом направлении». Холодный источник Харб. Симп. Квант. Биол . 64 (1): 517–26. дои : 10.1101/sqb.1999.64.517 . ПМИД   11233530 .
• Хорсли В., Павлат ГК (2002). «NFAT: вездесущий регулятор клеточной дифференцировки и адаптации» . Дж. Клеточная Биол . 156 (5): 771–4. дои : 10.1083/jcb.200111073 . ПМК   2173310 . ПМИД   11877454 .
• Нагасе Т., Исикава К., Суяма М. и др. (1999). «Прогнозирование кодирующих последовательностей неопознанных генов человека. XII. Полные последовательности 100 новых клонов кДНК головного мозга, которые кодируют большие белки in vitro» . ДНК Рез . 5 (6): 355–64. дои : 10.1093/dnares/5.6.355 . ПМИД   10048485 .
• Миякава Х., Ву С.К., Даль С.С. и др. (1999). «Белок, связывающий энхансер, реагирующий на тоничность, rel-подобный белок, который стимулирует транскрипцию в ответ на гипертоничность» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 96 (5): 2538–42. Бибкод : 1999PNAS...96.2538M . дои : 10.1073/pnas.96.5.2538 . ПМК   26820 . ПМИД   10051678 .
• Лопес-Родригес С., Арамбуру Дж., Рейкман А.С., Рао А. (1999). «NFAT5, конститутивно ядерный белок NFAT, который не взаимодействует с Fos и Jun» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 96 (13): 7214–9. Бибкод : 1999PNAS...96.7214L . дои : 10.1073/pnas.96.13.7214 . ПМК   22056 . ПМИД   10377394 .
• Зюльке С., Киль Р., Йоханнсмейер А. и др. (2000). «Выделение и характеристика новых генов, содержащих повтор CAG, экспрессируемых в мозге человека». Секв. ДНК . 10 (1): 1–6. дои : 10.3109/10425179909033929 . ПМИД   10565538 .
• Ко Б.С., Терк К.В., Ли К.В. и др. (2000). «Очистка, идентификация и характеристика белка, связывающего элемент осмотического ответа». Биохим. Биофиз. Рез. Коммун . 270 (1): 52–61. дои : 10.1006/bbrc.2000.2376 . ПМИД   10733904 .
• Трама Дж., Лу К., Хоули Р.Г., Хо С.Н. (2000). «Связанный с NFAT белок NFATL1 (TonEBP/NFAT5) индуцируется при активации Т-клеток кальциневрин-зависимым образом» . Дж. Иммунол . 165 (9): 4884–94. дои : 10.4049/jimmunol.165.9.4884 . ПМИД   11046013 .
• Хебинк А., Дальски А., Энгель Х. и др. (2000). «Присвоение фактора транскрипции NFAT5 человеческой хромосоме 16q22.1, мышиной хромосоме 8D и свиной хромосоме 6p1.4 и сравнение полиглутаминовых доменов». Цитогенет. Клеточная генетика . 90 (1–2): 68–70. doi : 10.1159/000015665 (неактивен 25 июля 2024 г.). ПМИД   11060450 . S2CID   26169461 . {{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на июль 2024 г. ( ссылка )
• Лопес-Родригес С., Арамбуру Дж., Джин Л. и др. (2001). «Соединение семейств NFAT и NF-kappaB: димеризация NFAT5 регулирует транскрипцию генов цитокинов в ответ на осмотический стресс» . Иммунитет . 15 (1): 47–58. дои : 10.1016/S1074-7613(01)00165-0 . ПМИД   11485737 .
• Дальски А., Швингер Э., Зюльке С. (2001). «Геномная организация гена NFAT5 человека: экзон-интронная структура транскрипта размером 14 т.п.н. и анализ CpG-островков промоторной области». Цитогенет. Клеточная генетика . 93 (3–4): 239–41. doi : 10.1159/000056990 (неактивен 25 июля 2024 г.). ПМИД   11528118 . S2CID   20758948 . {{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на июль 2024 г. ( ссылка )
• Страуд Дж.К., Лопес-Родригес С., Рао А., Чен Л. (2002). «Структура комплекса TonEBP-ДНК обнаруживает ДНК, окруженную фактором транскрипции». Нат. Структура. Биол . 9 (2): 90–4. дои : 10.1038/nsb749 . ПМИД   11780147 . S2CID   20918812 .
• Феррарис Дж.Д., Уильямс К.К., Персо П. и др. (2002). «Активность домена трансактивации TonEBP/OREBP напрямую зависит от внеклеточной концентрации NaCl» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 99 (2): 739–44. Бибкод : 2002PNAS...99..739F . дои : 10.1073/pnas.241637298 . ПМЦ   117375 . ПМИД   11792870 .
• Меранте Ф., Альтаментова С.М., Микл Д.А. и др. (2002). «Характеристика и очистка человеческого транскрипционного фактора, модулирующего ген глутатионпероксидазы в ответ на напряжение кислорода». Мол. Клетка. Биохим . 229 (1–2): 73–83. дои : 10.1023/A:1017921110363 . ПМИД   11936849 . S2CID   24302120 .
• Ко Б.С., Лам А.К., Капус А. и др. (2003). «Передача сигналов Fyn и p38 необходима для максимальной гипертонической активации белка, связывающего элемент осмотического ответа/белка, связывающего энхансер, реагирующего на тонус (OREBP/TonEBP)» . Ж. Биол. Хим . 277 (48): 46085–92. дои : 10.1074/jbc.M208138200 . ПМИД   12359721 .
• Кнейтц С., Голлер М., Тони Х. и др. (2002). «Промотор CD23b является мишенью для факторов транскрипции NF-AT в клетках B-CLL». Биохим. Биофиз. Акта . 1588 (1): 41–7. дои : 10.1016/s0925-4439(02)00114-x . ПМИД   12379312 .
• Накаяма М., Кикуно Р., Охара О (2003). «Белко-белковые взаимодействия между крупными белками: двухгибридный скрининг с использованием функционально классифицированной библиотеки, состоящей из длинных кДНК» . Геном Рез . 12 (11): 1773–84. дои : 10.1101/гр.406902 . ПМК   187542 . ПМИД   12421765 .

Внешние ссылки

• NFAT5+белок+человек Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
• Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : O94916 (Ядерный фактор активированных Т-клеток 5) в PDBe-KB .

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .