ИКЗФ2
| ИКЗФ2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | IKZF2 , ANF1A2, HELIOS, ZNF1A2, ZNFN1A2, цинковый палец семейства IKAROS 2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 606234 ; МГИ : 1342541 ; Гомологен : 22659 ; Генные карты : IKZF2 ; ОМА : IKZF2 — ортологи | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Белок цинковых пальцев Helios — это белок , который у человека кодируется IKZF2 геном . [5] [6] [7] Этот белок является членом семейства транскрипционных факторов Ikaros. [8]
Этот ген кодирует члена семейства белков цинковых пальцев Ikaros. Это семейство факторов транскрипции состоит из пяти членов: Икарос ( Ikzf1 ), Гелиос (Ikzf2), Айолос ( Ikzf3 ), Эос ( Ikzf4 ) и Пегас ( Ikzf5 ). Члены семейства Ikaros участвуют в развитии кроветворения, некоторые в большей степени, чем другие, причем Ikaros экспрессируется во всех кроветворных клетках. [8] Этот белок образует гомо- или гетеродимеры с другими членами семейства Ikaros. множество вариантов транскрипта, кодирующих разные изоформы было обнаружено Для этого гена , но биологическая значимость некоторых вариантов не определена. [7]
Когда эти факторы отсутствуют или изменяются, лимфоциты страдают от нарушения развития. Поскольку члены семейства Ikaros могут взаимодействовать друг с другом, вполне вероятно, что, когда один фактор транскрипции поврежден, другие могут заменить его. Из-за этого довольно сложно оценить точную функцию каждого транскрипционного фактора . [9]
Структура
[ редактировать ]Члены семейства Ikaros характеризуются наличием 4 N-концевых доменов цинковых пальцев , за исключением Pegasus, у которого их только 3. Это ключевые домены для связывания ДНК и стабилизации ДНК-белковых взаимодействий. У них также есть С-концевые домены цинковых пальцев , которые служат местом взаимодействия с другими белками и гетеро- или гомодимеризации с другими членами семейства. [9]
Функция
[ редактировать ]Как фактор транскрипции
[ редактировать ]Говорят, что Гелиос подавляет экспрессию IL-2 в Tregs . Эта функция была также подтверждена для Eos , другого члена семейства транскрипционных факторов Ikaros , что указывает на их дублирующие функции. Helios взаимодействует с Foxp3, снижая экспрессию IL2 . Они образуют комплекс и связываются с локусом IL2 , вызывая репрессивные эпигенетические модификации, а именно снижение гистона H3 ацетилирования . [10] Потеря Helios вызывает снижение связывания Foxp3 с промотором IL2 и более мягкую репрессию IL-2 . [9]
Говорят также, что Гелиос является частью петли положительной обратной связи IL -2 . Он положительно влияет на путь IL-2Rα – STAT5 . [11] [12] IL-2 поддерживает экспрессию Helios. IL-2 , вероятно, не единственный фактор, положительно влияющий на экспрессию Helios. [11]
В качестве супрессора опухолей
[ редактировать ]Говорят, что Гелиос также действует как супрессор опухолей. Такая роль Helios наблюдалась, когда доминантно-негативная изоформа этого белка, в которой отсутствовали три из четырех N-концевых цинковых пальцев , была обнаружена при Т-клеток злокачественных новообразованиях взрослых . Действительно, принудительная экспрессия этой изоформы Helios действительно привела к развитию Т-клеточной лимфомы на мышиной модели. Однако эктопическая экспрессия Helios дикого типа в В-клетках приводит к лимфомам также . Это говорит о том, что Гелиос может действовать как супрессор опухоли только в клетках, в которых он естественным образом экспрессируется, а при экспрессии в других клетках он скорее канцерогенен. [8]
с дефицитом Helios Поскольку Treg обладают способностью продуцировать IFN-γ и TNF-α , они, по-видимому, полезны в противоопухолевых реакциях. Такие Treg -клетки могут проникать в опухоль, не сохраняя своей супрессивной функции, впоследствии продуцируя IFN-γ и TNF-α , что может помочь замедлить рост опухоли . Более того, потеря супрессивного фенотипа Treg - клеток наблюдалась в опухолях селезенки , но не в Treg , что потенциально может иметь большое клиническое значение. На основании этих результатов Гелиос можно считать мощным инструментом противоопухолевой терапии. Однако еще слишком рано делать такие выводы, и хотя данные кажутся многообещающими, необходимо провести дополнительные исследования в этой области. [11]
В иммунных клетках
[ редактировать ]Helios экспрессируется во многих популяциях зрелых Т-лимфоцитов , однако наиболее известен своей экспрессией в популяции Т-регуляторных клеток (Treg). [9]
Треги
[ редактировать ]Treg-клетки представляют собой популяцию Т-клеток , которые могут подавлять эффекторную функцию других иммунных клеток . [13] Мы можем разделить Treg-клетки на две основные подгруппы: Treg-клетки тимуса (tTreg) и периферически индуцированные Treg-клетки (pTreg). TTregs — это субпопуляция клеток, которая развивается в тимусе из Т-лимфоцитов , распознающих аутоантигены. Тогда как pTreg представляют собой лимфоциты , которые индуцируются на периферии первоначально из CD4+ Foxp3- клеток и впоследствии приобретают супрессорную функцию. Обе Treg-клеток подгруппы представляют собой Foxp3+ . [8]
Helios экспрессируется только в 70–80 % Treg-клеток мышей и человека. Тот факт, что Helios не экспрессируется во всех Treg , в прошлом объяснялся наблюдениями, что Helios на самом деле можно обнаружить только в tTreg (Treg, которые возникают из тимуса), а не в pTreg. Это мнение было подтверждено экспериментальными данными, которые обнаружили экспрессию Helios только в ранних Foxp3+ тимоцитах или не обнаружили экспрессию Helios в Treg на периферии в первые несколько дней. Более того, эксперименты по генерации индуцированных Treg (iTreg) in vitro не обнаружили экспрессии Helios в клетках. Таким образом, Гелиос раньше считался маркером tTreg. [8]
В последнее время идея о Гелиосе как специфическом маркере tTreg стала спорной. Текущие исследования показывают, что даже iTregs могут экспрессировать транскрипционный фактор Helios . Таким образом, неясно, можно ли использовать Helios в качестве маркера tTreg. [8] [13]
Текущие данные позволяют предположить, что Helios является маркером стабильности Treg , а не специфическим маркером дифференциации между tTreg и pTreg. [11]
Было обнаружено, что Helios не важен для раннего развития Т-клеток в тимусе , но важен для супрессивной функции Treg на более позднем этапе их жизни. Этот вывод был сделан, когда потеря Helios в Т-клетках не оказала никакого влияния на развитие Т-клеток и гомеостаз иммунной системы на мышиной модели. Однако на более позднем этапе жизни это привело к нарушению иммунной регуляции с возникновением аутоиммунитета, вызванного дефектной функцией Treg . [11]
Treg , у которых отсутствует Helios, имеют более низкую экспрессию Foxp3 и более низкую активацию STAT5 . Гелиос-дефицитные Treg также, по-видимому, производят эффекторные цитокины , которые обычно не производятся этим типом клеток – интерлейкин 17 (IL-17) , интерферон гамма (IFN-γ) и фактор некроза опухоли альфа (TNF-α) . [10] Таким образом, это говорит о том, что Helios важен для идентичности Treg- клеток и стабильности их цитокинового профиля. Важно отметить, что до сих пор у нас недостаточно знаний о механизме поддержания стабильности Трег Гелиосом и даже о собственном проявлении Гелиоса в Трегах . Таким образом, существует необходимость раскрыть механизм, лежащий в основе этих результатов. [11]
В других иммунных клетках
[ редактировать ]Помимо CD4+ Treg , Helios также экспрессируется в мышиных NK-клетках . В этой подгруппе иммунных клеток Helios экспрессируется на ранних стадиях их развития, а позже его активность снижается. [8]
Helios также экспрессируется в CD8+ регуляторных Т-клетках . Helios сохраняет свою подавляющую функцию аналогично CD4+ Tregs . [12]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000030419 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000025997 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Хам К., Кобб Б.С., Маккарти А.С., Браун К.Е., Клуг К.А., Ли Р. и др. (март 1998 г.). «Гелиос, член семейства Икарос, ограниченный по Т-клеткам, который количественно связывается с Икаросом в центромерном гетерохроматине» . Гены и развитие . 12 (6): 782–796. дои : 10.1101/gad.12.6.782 . ПМК 316626 . ПМИД 9512513 .
- ^ Келли С.М., Икеда Т., Койпалли Дж., Авиталь Н., Ву Л., Георгопулос К., Морган Б.А. (апрель 1998 г.). «Гелиос, новый партнер Икароса по димеризации, выраженный в самых ранних кроветворных предшественниках» . Современная биология . 8 (9): 508–515. Бибкод : 1998CBio....8..508K . дои : 10.1016/S0960-9822(98)70202-7 . ПМИД 9560339 .
- ^ Jump up to: а б «Ген Энтрез: IKZF2 Цинковый палец 2 семейства IKAROS (Гелиос)» .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г Торнтон А.М., Шевач Э.М. (ноябрь 2019 г.). «Гелиос: все еще за облаками» . Иммунология . 158 (3): 161–170. дои : 10.1111/imm.13115 . ПМК 6797934 . ПМИД 31517385 .
- ^ Jump up to: а б с д Прочтите К.А., Джонса Д.М., Фрейда А.Г., Острайха К.Дж. (март 2021 г.). «Известная и новая роль факторов транскрипции Ikaros в развитии и функционировании лимфоидных клеток» . Иммунологические обзоры . 300 (1): 82–99. дои : 10.1111/imr.12936 . ПМЦ 8015388 . ПМИД 33331000 .
- ^ Jump up to: а б Пауэлл, доктор медицинских наук, Рид К.А., Шрикумар Б.К., Острайх К.Дж. (06 июня 2019 г.). «Факторы транскрипции цинковых пальцев Ikaros: регуляторы сигнальных путей цитокинов и CD4». + -хелперных клеток» . Frontiers in Immunology . 10 : 1299. doi : 10.3389/fimmu.2019.01299 . PMC 6563078. Дифференциация Т PMID 31244845 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Шугнет С., Хильдеман Д. (август 2016 г.). «Гелиос-контроллер стабильности и работы Трег» . Трансляционное исследование рака . 5 (Приложение 2): S338–S341. дои : 10.21037/tcr.2016.07.37 . ПМК 6333417 . ПМИД 30656143 .
- ^ Jump up to: а б Накагава Х., Ван Л., Кантор Х., Ким Х.Дж. (01.01.2018). Альт Ф (ред.). Новый взгляд на биологию Т-клеток, регуляторных CD8 . Достижения иммунологии. Том. 140. Академическая пресса. стр. 1–20. дои : 10.1016/bs.ai.2018.09.001 . ISBN 978-0-12-815186-0 . ПМИД 30366517 .
- ^ Jump up to: а б Мор А., Малхотра Р., Майер Г., Горохов Г., Мияра М. (2018). «Человек FOXP3 + Неоднородность Т-регуляторных клеток» . Клиническая и трансляционная иммунология . 7 (1): e1005. doi : 10.1002/ . PMC 5822410. . PMID 29484183 cti2.1005
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Реболло А., Шмитт С. (июнь 2003 г.). «Икарос, Айолос и Гелиос: регуляторы транскрипции и лимфоидные злокачественные новообразования». Иммунология и клеточная биология . 81 (3): 171–175. дои : 10.1046/j.1440-1711.2003.01159.x . ПМИД 12752680 . S2CID 43733744 .
- Шридхаран Р., Смейл С.Т. (октябрь 2007 г.). «Преимущественное взаимодействие Икароса и Гелиоса с комплексом NuRD в незрелых тимоцитах» . Журнал биологической химии . 282 (41): 30227–30238. дои : 10.1074/jbc.M702541200 . ПМИД 17681952 .
- Табаяши Т., Ишимару Ф., Таката М., Катаока И., Накасе К., Кодзука Т., Танимото М. (февраль 2007 г.). «Характеристика короткой изоформы Helios, сверхэкспрессируемой у пациентов с Т-клеточными злокачественными новообразованиями» . Раковая наука . 98 (2): 182–188. дои : 10.1111/j.1349-7006.2006.00372.x . ПМЦ 11159431 . ПМИД 17297655 . S2CID 9787574 .
- Сунь Л., Керавалла Х., Ву X, Ленерт М.С., Укун FM (апрель 2002 г.). «Экспрессия уникальной изоформы гелиоса в клетках лейкемии человека». Лейкемия и лимфома . 43 (4): 841–849. дои : 10.1080/10428190290016980 . ПМИД 12153174 . S2CID 8170745 .
- Дюран С., Керфурн Ф., Шарлемань Дж., Фелла Дж.С. (июнь 2002 г.). «Идентификация и экспрессия Helios, члена семейства Ikaros, у мексиканского аксолотля: значение для эмбрионального происхождения предшественников лимфоцитов» . Европейский журнал иммунологии . 32 (6): 1748–1752. doi : 10.1002/1521-4141(200206)32:6<1748::AID-IMMU1748>3.0.CO;2-B . ПМИД 12115658 .
- Накасе К., Ишимару Ф., Фуджи К., Табаяши Т., Кодзука Т., Сезаки Н. и др. (апрель 2002 г.). «Сверхэкспрессия новых коротких изоформ Helios у пациента с острым Т-клеточным лимфобластным лейкозом» . Экспериментальная гематология . 30 (4): 313–317. дои : 10.1016/S0301-472X(01)00796-2 . ПМИД 11937265 .
- Пердомо Дж., Холмс М., Чонг Б., Кроссли М. (декабрь 2000 г.). «Эос и пегас, два члена семейства белков Ikaros с различной активностью связывания ДНК» . Журнал биологической химии . 275 (49): 38347–38354. дои : 10.1074/jbc.M005457200 . ПМИД 10978333 .
- Хосокава Ю., Маэда Ю., Сето М. (октябрь 1999 г.). «Человеческий Helios, родственный Ikaros белок, связывающий ДНК с цинковыми пальцами: клонирование кДНК и характер экспрессии в тканях». Иммуногенетика . 50 (1–2): 106–108. дои : 10.1007/s002510050696 . ПМИД 10541817 . S2CID 39219337 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- IKZF2 + белок, + человек в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .