ЕЛК1
| ЕЛК1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | ELK1 , фактор транскрипции ETS, фактор транскрипции ETS ELK1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 311040 ; МГИ : 101833 ; Гомологен : 3832 ; Генные карты : ELK1 ; ОМА : ELK1 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Белок ETS Like-1 Elk-1 представляет собой белок , который у человека кодируется ELK1 . [5] Elk-1 действует как активатор транскрипции . Он классифицируется как тройной комплексный фактор (TCF), подкласс семейства ETS , который характеризуется общим белковым доменом , который регулирует связывание ДНК с целевыми последовательностями. Elk1 играет важную роль в различных контекстах, включая формирование долговременной памяти , наркоманию , болезнь Альцгеймера , синдром Дауна , рак молочной железы и депрессию .
Структура
[ редактировать ]
Как показано на рисунке 1, белок Elk1 состоит из нескольких доменов. Домен А, локализованный в N-концевой области, необходим для связывания Elk1 с ДНК. Эта область также содержит сигнал ядерной локализации (NLS) и сигнал ядерного экспорта (NES), которые отвечают за ядерный импорт и экспорт соответственно. Домен B позволяет Elk1 связываться с димером его кофактора, фактора ответа сыворотки (SRF). Расположенный рядом с доменом B домен R участвует в подавлении транскрипционной активности Elk1. Этот домен содержит остатки лизина, которые, вероятно, подвергаются SUMOylation , посттрансляционному событию, которое усиливает ингибирующую функцию R-домена. Домен D играет ключевую роль в связывании с активными митоген-активируемыми протеинкиназами (MAPK). Расположенный в C-концевой области Elk1, домен C включает аминокислоты , которые фактически фосфорилируются с помощью MAPK. В этой области серин 383 и 389 являются ключевыми сайтами, которые необходимо фосфорилировать для возникновения Elk1-опосредованной транскрипции. Наконец, домен DEF специфичен для взаимодействия активированных киназа, регулируемая внеклеточными сигналами (Erk), тип MAPK, с Elk1. [6]
Выражение
[ редактировать ]Учитывая его роль фактора транскрипции , Elk1 экспрессируется в ядрах ненейрональных клеток. Белок присутствует как в цитоплазме, так и в ядре зрелых нейронов. [6] В постмитотических нейронах вариант Elk1, sElk1, экспрессируется исключительно в ядре, поскольку у него отсутствует сайт NES, присутствующий в полноразмерном белке. [7] Более того, хотя Elk1 широко экспрессируется, фактические уровни варьируются в зависимости от ткани. Мозг крысы, например, чрезвычайно богат Elk1, но этот белок экспрессируется исключительно в нейронах. [8]
Варианты сращивания
[ редактировать ]Помимо полноразмерного белка, ген Elk1 может давать две укороченные версии Elk1: ∆Elk1 и sElk1. Альтернативный сплайсинг дает ∆Elk1. В этом варианте отсутствует часть ДНК-связывающего домена, обеспечивающего взаимодействие с SRF. [9] С другой стороны, sElk1 имеет неповрежденную область, которая связывается с SRF, но в нем отсутствуют первые 54 аминокислоты, содержащие NES. Обнаруженный только в нейронах, sElk1 создается с использованием внутреннего стартового сайта трансляции. [10] И ∆Elk1, и sElk1, укороченные версии полноразмерного белка, способны связываться с ДНК и индуцировать различные клеточные сигналы. Фактически, sElk1 противодействует Elk1 в дифференцировке нейронов и регуляции передачи сигналов фактора роста нервов / ERK . [8]
Сигнализация
[ редактировать ]
Нижестоящей мишенью Elk1 является сывороточный ответный элемент (SRE) протоонкогена -fos c . [11] [12] Для производства c-fos , белка, кодируемого геном Fos , Elk1 должен быть фосфорилирован с помощью MAPK на его C-конце. [13] [14] МАРК являются конечными эффекторами путей передачи сигнала, которые начинаются на плазматической мембране . [15] Фосфорилирование с помощью МАРК приводит к конформационному изменению Elk1. [16] Как видно на рисунке 2, киназа Raf действует выше MAPK, активируя их путем фосфорилирования и, таким образом, активации MEK или киназ MAPK или ERK. [17] [18] [19] [20] Сам Raf активируется Ras, который связан с рецепторами факторов роста с тирозинкиназной активностью через Grb2 и Sos. [21] Grb2 и Sos могут стимулировать Ras только после связывания факторов роста с соответствующими рецепторами. Однако активация Raf не зависит исключительно от Ras. Протеинкиназа С, активируемая эфирами форболов , может выполнять ту же функцию, что и Ras. [22] Киназа MEK (MEKK) также может активировать MEK, которые затем активируют MAPK, что иногда делает Raf ненужным. [23] Таким образом, различные пути передачи сигнала проходят через MEK и MAPK и приводят к активации Elk1. После стимуляции Elk1 должен быть задействован SRF, который позволяет Elk1 связываться с промотором c-fos . Связывание Elk1 с SRF происходит за счет белок-белкового взаимодействия между доменом B Elk1 и SRF и взаимодействия белок-ДНК через домен A. [6]
Вышеупомянутые белки подобны рецептам определенного сигнального выхода. Если один из этих ингредиентов, например SRF, отсутствует, результат будет другим. В этом случае отсутствие SRF приводит к активации Elk1 другого гена. [16] Таким образом, Elk1 может независимо взаимодействовать с сайтом связывания ETS, как в случае с lck на рисунке 2. протоонкогеном [16] Более того, расстояние и относительная ориентация сайта связывания Elk1 с SRE довольно гибкие. [24] предполагая, что ранние гены, регулируемые SRE, кроме c-fos, могут быть мишенями Elk1. egr-1 — это пример цели Elk1, которая зависит от взаимодействия SRE. [16] В конечном итоге фосфорилирование Elk1 может привести к производству многих белков, в зависимости от других задействованных факторов и их конкретного взаимодействия друг с другом.
При изучении сигнальных путей мутации могут еще больше подчеркнуть важность каждого компонента, используемого для активации нижестоящей мишени. Например, нарушение С-концевого домена Elk1, который фосфорилирует МАРК, запускает ингибирование активации c-fos . [16] Аналогично, дисфункциональный SRF, который обычно связывает Elk1 с SRE, приводит к тому, что Fos не транскрибируется. [21] В то же время без Elk1 SRF не может индуцировать транскрипцию c-fos после стимуляции MAPK. [16] По этим причинам Elk1 представляет собой важное звено между путями передачи сигнала и инициацией транскрипции генов.
Клиническое значение
[ редактировать ]Долговременная память
[ редактировать ]Формирование долговременной памяти может зависеть от Elk1. Ингибиторы МЕК блокируют фосфорилирование Elk1 и, таким образом, нарушают приобретенное условное отвращение вкуса. Более того, обучение избеганию , которое включает в себя обучение субъекта тому, что конкретная реакция приводит к предотвращению аверсивного стимула, коррелирует с определенным увеличением активации Erk, Elk1 и c-fos в гиппокампе . Эта область мозга участвует в краткосрочном и долгосрочном хранении информации. Когда связывание Elk1 или SRF с ДНК блокируется в гиппокампе крысы, только секвестрация SRF мешает долговременной пространственной памяти . Хотя взаимодействие Elk1 с ДНК может и не иметь существенного значения для формирования памяти, его конкретную роль все еще необходимо изучить. Это связано с тем, что активация Elk1 может запускать другие молекулярные события, которые не требуют связывания Elk1 с ДНК. Например, Elk1 участвует в фосфорилировании гистонов . , усилении взаимодействия с SRF и рекрутировании базального транскрипционного аппарата, все из которых не требуют прямого связывания Elk1 с ДНК [6]
Наркомания
[ редактировать ]Активация Elk1 играет центральную роль в наркозависимости . После того, как мышам дали кокаин сильное и мгновенное гиперфосфорилирование , в полосатом теле наблюдается Erk и Elk1. Когда этим мышам затем дают ингибиторы MEK , фосфорилирование Elk1 отсутствует. без активного Elk1 выработка c-fos и обусловленное кокаином предпочтение места Показано, что блокируются. Более того, острый прием этанола приводит к чрезмерному фосфорилированию Elk1 в миндалевидном теле . Также было обнаружено, что подавление активности Elk1 снижает клеточные реакции на сигналы отмены и длительное лечение опиоидами , одним из старейших известных в мире лекарств. В целом эти результаты подчеркивают, что Elk1 является важным компонентом наркозависимости. [6]
Патофизиология
[ редактировать ]накопление пептидов бета-амилоида Показано, что (Aβ) вызывает и/или запускает болезнь Альцгеймера . Aβ препятствует BDNF -индуцированному фосфорилированию Elk1. Поскольку активация Elk1 затруднена на этом пути, регуляция генов, управляемая SRE, приводит к повышенной уязвимости нейронов. Elk1 также ингибирует транскрипцию пресенилина 1 (PS1), который кодирует белок, необходимый для последнего этапа последовательного протеолитического процессинга белка-предшественника амилоида (APP). APP образует варианты Aβ (полипептид Aβ42/43). Более того, PS1 генетически связан с большинством ранних случаев семейной болезни Альцгеймера. Эти данные подчеркивают интригующую связь между Aβ, Elk1 и PS1. [6]
Еще одним заболеванием, связанным с Elk1, является синдром Дауна . У эмбрионов и старых мышей с этим патофизиологическим состоянием наблюдалось снижение активности кальциневрина , основной фосфатазы для Elk1. У этих мышей также наблюдаются возрастные изменения активации ERK. Более того, экспрессия SUMO3 , который подавляет активность Elk1, увеличивается у взрослых пациентов с синдромом Дауна. Следовательно, синдром Дауна коррелирует с изменениями в путях ERK, кальциневрина и SUMO, которые действуют антагонистически на активность Elk1. [6]
Elk1 также взаимодействует с вариантами сплайсинга BRCA1 , а именно BRCA1a и BRCA1b. Это взаимодействие усиливает опосредованное BRCA1 подавление роста клеток рака молочной железы . Elk1 может быть последующей мишенью BRCA1 на пути контроля роста. Недавняя литература показывает, что активность промотора c-fos ингибируется, в то время как сверхэкспрессия BRCA1a/1b снижает MEK-индуцированную активацию SRE. Эти результаты показывают, что один из механизмов роста и подавления опухоли белками BRCA1a/1b действует посредством репрессии экспрессии нижестоящих генов-мишеней Elk1, таких как Fos . [25]
Депрессия связана с Elk1. Снижение Erk-опосредованного фосфорилирования Elk1 наблюдается в гиппокампе и префронтальной коре посмертного мозга людей, склонных к суициду. Несбалансированная передача сигналов Erk коррелирует с депрессией и суицидальным поведением. Будущие исследования раскроют точную роль Elk1 в патофизиологии депрессии. [6]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000126767 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000009406 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Рао В.Н., Хюбнер К., Изобе М., Рушди А., Кроче С.М., Редди Э.С. (1989). «Лось, тканеспецифичные гены, связанные с ets, на хромосомах X и 14 вблизи точек разрыва транслокации». Наука . 244 (4900): 66–70. Бибкод : 1989Sci...244...66R . дои : 10.1126/science.2539641 . ПМИД 2539641 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час Беснар А., Галан-Родригес Б., Ванхутт П., Кабош Дж. (2011). «Лось-1 — многофакторный транскрипционный фактор в мозге» . Передние нейроны . 5 : 35. дои : 10.3389/fnins.2011.00035 . ПМК 3060702 . ПМИД 21441990 .
- ^ Сгамбато В., Ванхутт П., Пажес С., Рогард М., Хипскинд Р., Бессон М.Дж., Кабош Дж. (январь 1998 г.). «Экспрессия и регуляция Elk-1 in vivo, мишени киназного сигнального пути, регулируемого внеклеточно, в мозге взрослой крысы» . Дж. Нейроски . 18 (1): 214–26. doi : 10.1523/JNEUROSCI.18-01-00214.1998 . ПМК 6793414 . ПМИД 9412502 .
- ^ Jump up to: а б Янкнехт Р., Цинк Р., Эрнст В.Х., Нордхайм А. (апрель 1994 г.). «Функциональное вскрытие фактора транскрипции Elk-1». Онкоген . 9 (4): 1273–8. ПМИД 8134131 .
- ^ Рао В.Н., Редди Э.С. (январь 1993 г.). «Дельта-лось-1, вариант лося-1, не может взаимодействовать с фактором ответа сыворотки и связывается с ДНК с модулированной специфичностью». Рак Рез . 53 (2): 215–20. ПМИД 8417810 .
- ^ Ванхутт П., Ниссен Дж.Л., Брюгг Б., Гаспера Б.Д., Бессон М.Дж., Хипскинд Р.А., Кабош Дж. (февраль 2001 г.). «Противоположные роли Elk-1 и его специфичной для мозга изоформы, короткой Elk-1, в дифференцировке PC12, индуцированной фактором роста нервов» . Ж. Биол. Хим . 276 (7): 5189–96. дои : 10.1074/jbc.M006678200 . ПМИД 11050086 .
- ^ Хипскинд Р.А., Рао В.Н., Мюллер К.Г., Редди Э.С., Нордхайм А. (1991). «Ets-родственный белок Elk-1 гомологичен регуляторному фактору c-fos p62TCF» . Природа . 354 (6354): 531–4. Бибкод : 1991Natur.354..531H . дои : 10.1038/354531a0 . ПМИД 1722028 . S2CID 4305708 .
- ^ Далтон С., Трейсман Р. (февраль 1992 г.). «Характеристика SAP-1, белка, рекрутируемого фактором ответа сыворотки на элемент ответа сыворотки c-fos». Клетка . 68 (3): 597–612. дои : 10.1016/0092-8674(92)90194-H . ПМИД 1339307 . S2CID 26274460 .
- ^ Гилле Х., Кортенянн М., Страл Т., Шоу П.Е. (март 1996 г.). «Зависимое от фосфорилирования образование четвертичного комплекса на SRE c-fos» . Мол. Клетка. Биол . 16 (3): 1094–102. дои : 10.1128/mcb.16.3.1094 . ПМК 231092 . ПМИД 8622654 .
- ^ Зинк Р., Хипскинд Р.А., Пингуд В., Нордхейм А. (июнь 1993 г.). «Активация и репрессия транскрипции c-fos коррелируют во времени со статусом фосфорилирования TCF» . ЭМБО Дж . 12 (6): 2377–87. дои : 10.1002/j.1460-2075.1993.tb05892.x . ПМК 413468 . ПМИД 8389697 .
- ^ Маркс Дж (февраль 1993 г.). «Исследования гибели клеток дают ключ к разгадке рака». Наука . 259 (5096): 760–1. Бибкод : 1993Sci...259..760M . дои : 10.1126/science.8430327 . ПМИД 8430327 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Янкнехт Р., Эрнст В.Х., Пингуд В., Нордхейм А. (декабрь 1993 г.). «Активация тройного комплексного фактора Elk-1 MAP-киназами» . ЭМБО Дж . 12 (13): 5097–104. дои : 10.1002/j.1460-2075.1993.tb06204.x . ПМК 413771 . ПМИД 8262053 .
- ^ Дент П., Хазер В., Хейстед Т.А., Винсент Л.А., Робертс Т.М., Стерджилл Т.В. (сентябрь 1992 г.). «Активация митоген-активируемой протеинкиназы киназы с помощью v-Raf в клетках NIH 3T3 и in vitro». Наука . 257 (5075): 1404–7. Бибкод : 1992Sci...257.1404D . дои : 10.1126/science.1326789 . ПМИД 1326789 .
- ^ Хоу Л.Р., Ливерс С.Дж., Гомес Н., Накиельни С., Коэн П., Маршалл С.Дж. (октябрь 1992 г.). «Активация пути киназы MAP протеинкиназой Raf». Клетка . 71 (2): 335–42. дои : 10.1016/0092-8674(92)90361-F . ПМИД 1330321 . S2CID 6640043 .
- ^ Кириакис Дж. М., Апп Х., Чжан К. Ф., Банерджи П., Бротиган Д. Л., Рапп У. Р., Авруч Дж. (июль 1992 г.). «Raf-1 активирует MAP-киназу-киназу». Природа . 358 (6385): 417–21. Бибкод : 1992Natur.358..417K . дои : 10.1038/358417a0 . ПМИД 1322500 . S2CID 4335307 .
- ^ Ву Дж., Харрисон Дж.К., Дент П., Линч К.Р., Вебер М.Дж., Стерджилл Т.В. (август 1993 г.). «Идентификация и характеристика новой митоген-активируемой протеинкиназы киназы млекопитающих, MKK2» . Мол. Клетка. Биол . 13 (8): 4539–48. дои : 10.1128/mcb.13.8.4539 . ПМК 360070 . ПМИД 8393135 .
- ^ Jump up to: а б Муди С.А., Виллумсен Б.М., Вебер М.Дж., Человек-волк А. (июнь 1993 г.). «Комплексы Ras.GTP с Raf-1 и митоген-активируемой протеинкиназной киназой». Наука . 260 (5114): 1658–61. Бибкод : 1993Sci...260.1658M . дои : 10.1126/science.8503013 . ПМИД 8503013 .
- ^ Колх В., Хайдекер Г., Кохс Г., Хаммель Р., Вахиди Х., Мишак Х., Финкенцеллер Г., Марме Д., Рапп У.Р. (июль 1993 г.). «Протеинкиназа C альфа активирует RAF-1 путем прямого фосфорилирования». Природа . 364 (6434): 249–52. Бибкод : 1993Natur.364..249K . дои : 10.1038/364249a0 . ПМИД 8321321 . S2CID 4368316 .
- ^ Ланге-Картер К.А., Плейман К.М., Гарднер А.М., Блумер К.Дж., Джонсон Г.Л. (апрель 1993 г.). «Расхождение в регуляторной сети киназы MAP, определяемой киназой MEK и Raf». Наука . 260 (5106): 315–9. Бибкод : 1993Sci...260..315L . дои : 10.1126/science.8385802 . ПМИД 8385802 . S2CID 40484420 .
- ^ Трейсман Р., Марэ Р., Винн Дж. (декабрь 1992 г.). «Пространственная гибкость тройных комплексов между SRF и его вспомогательными белками» . ЭМБО Дж . 11 (12): 4631–40. дои : 10.1002/j.1460-2075.1992.tb05565.x . ПМК 557039 . ПМИД 1425594 .
- ^ Чай Ю, Чипицына Г, Цуй Дж, Ляо Б, Лю С, Айсола К, Йездани М, Редди Э.С., Рао В.Н. (март 2001 г.). «Регулятор онкогена c-Fos Elk-1 взаимодействует с вариантами сплайсинга BRCA1 BRCA1a/1b и усиливает опосредованное BRCA1a/1b подавление роста в клетках рака молочной железы». Онкоген . 20 (11): 1357–67. дои : 10.1038/sj.onc.1204256 . ПМИД 11313879 . S2CID 7764646 .