ПЕР2
| ПЕР2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | PER2 , FASPS, FASPS1, период циркадных часов 2, период циркадного регулятора 2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 603426 ; МГИ : 1195265 ; Гомологен : 7885 ; Генные карты : PER2 ; ОМА : ПЕР2 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
PER2 — это белок млекопитающих, кодируемый PER2 геном . PER2 известен своей важной ролью в циркадных ритмах. [5] [6]
Открытие
[ редактировать ]Ген per Per2 был впервые обнаружен с помощью прямой генетики у Drosophilla melanogaster в 1971 году. у млекопитающих был открыт в 1997 году в результате поиска кДНК, последовательностей гомологичных PER1 . [7] Он больше похож на дрозофилу, чем на ее паралогов . [8] Более поздние эксперименты также выявили Per2 у людей.
Функция
[ редактировать ]PER2 является членом семейства генов Period и экспрессируется циркадным образом в супрахиазматическом ядре , первичном циркадном водителю ритма в мозге млекопитающих. Гены этого семейства кодируют компоненты циркадных часов, которые регулируют суточные ритмы двигательной активности, метаболизма и поведения. Циркадная экспрессия этих генов и кодируемых ими белков в супрахиазматическом ядре . Человеческий PER2 участвует в нарушении сна и формировании рака. [9] Снижение экспрессии PER2 часто встречается во многих опухолевых клетках организма, что позволяет предположить, что PER2 необходим для правильного функционирования, а снижение уровня способствует прогрессированию опухоли. [10] [11]
PER2 содержит элементы ответа глюкокортикоидов (GRE), а GRE в основном гене часов PER2 постоянно занят во время ритмической экспрессии и необходим для глюкокортикоидной регуляции PER2 in vivo. Мыши с геномной делецией, охватывающей этот GRE, демонстрировали повышенный уровень лептина и были защищены от непереносимости глюкозы и резистентности к инсулину при лечении глюкокортикоидами, но не от атрофии мышц. PER2 является неотъемлемым компонентом определенного пути регуляции глюкокортикоидов, и эта глюкокортикоидная регуляция периферических часов избирательно необходима для некоторых действий глюкокортикоидов. [12]
Экспрессия PER2 у мышей увеличивается при воздействии интенсивного дневного света яркостью 13000 люмен, такого как солнечный свет , при одновременном снижении уровня тропонина в равных противоположных количествах. с эффективным использованием кислорода PER2, в свою очередь, усиливает гликолиз и, следовательно, обеспечивает кардиозащиту от ишемии . Таким образом, предполагается, что сильный свет может снизить риск сердечных приступов и уменьшить ущерб после них. [13] Более того, PER2 выполняет защитные функции при заболеваниях печени, поскольку противодействует репликации вируса гепатита С. [14]
У мышей с нокаутом Per2 период свободного бега составляет около 21,8 часов по сравнению с периодом свободного бега у обычных мышей, составляющим 23,3 часа. У некоторых мышей с нокаутом Per2 также может возникнуть аритмия в условиях постоянного освещения. Также было показано, что PER2, возможно, играет важную роль в развитии рака. Экспрессия PER2 значительно ниже у пациентов с лимфомой и острым миелолейкозом. [15]
Белок PER2, по-видимому, важен для пролиферации остеобластов , которые помогают повысить плотность кости посредством пути, использующего Myc и Ccnd1 . Некоторые мутации PER2 показали, что они могут повысить толерантность к количеству алкоголя, которое может потреблять мышь, за счет снижения поглощения глутамата. [16]
Основные взаимодействия
[ редактировать ]У млекопитающих mPER2 образует гетеродимер с mPER1 , mCRY1 и mCRY2 путем связывания с PAS доменами . Гетеродимер ингибирует собственную транскрипцию, подавляя комплекс CLOCK / BMAL1, что приводит к образованию петли отрицательной обратной связи . [17] [18] Эта петля отрицательной обратной связи необходима для поддержания функционирования циркадных часов. Нарушение либо генов mPER1 и mPER2 вместе, либо обоих генов mCRY вызывает поведенческую аритмичность, когда животных с двойным нокаутом помещают в постоянные условия. Третий ген PER, mPer3 , не играет решающей роли в поддержании циклов обратной связи основных часов. Молекулярные и поведенческие ритмы сохраняются у мышей, лишенных m Per3 . [19]
Взаимодействие с CK1e
[ редактировать ]Было показано, что PER2 взаимодействует с киназой CK1e . CK1e фосфорилирует PER2 у млекопитающих. У сирийского хомячка в CK1e была обнаружена мутация под названием тау, которая увеличивает фосфорилирование гомологичного PER2, что приводит к более быстрой деградации и сокращению периода. [20] Мутации hPER2 могут вызывать FASPS из-за отсутствия сайта фосфорилирования в мутировавшем белке hPER2.
Таблица взаимодействия
[ редактировать ]| Пик мРНК | Пик белка | Белковые паттерны | ПЕР1, ПЕР3 | ПЕР1, ПЛАК1, ПЛАЧ2 | Привязка PER2 к Clock/Bmal1 | СК1Е | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ПЕР2 | ЗТ 6 | ЗТ 12 | НЕ домен | Связывает вместе через НЕ домен | Образует гетеродимер запретить часы/Bmal1 | PER2 ингибирует собственную транскрипцию посредством ингибирования Clock/Bmal1. | Фосфорилаты PER2 |
Клиническое значение
[ редактировать ]Генетический тест мазка из щеки может использовать уровни экспрессии PER2, чтобы определить, является ли человек человеком раннего утра или «совой». [21]
Семейная фаза расширенного сна
[ редактировать ]Семейная расширенная фаза сна (FASP) характеризуется как короткий период (например, 23,3 часа против 24,3 часа для популяции) у людей. Мутация hPER2 снижает его фосфорилирование с помощью CK1d, что вызывает фенотип, наблюдаемый у некоторых FASP. [22] Основной причиной этих FASP является мутация, которая меняет аминокислоту 662 с серина на глицин (S662G) в PER2. Мутация S662G делает мутантный белок PER2 более сильным репрессором, чем нормальный PER2, снижая клеточные уровни PER2 и, следовательно, вызывая эту форму FASP. Мутация также, по-видимому, вызывает увеличение скорости обновления PER2 в ядре. [16]
Ген
[ редактировать ]Ген PER2 расположен на длинном (q) плече хромосомы 2 в положении 37,3 и имеет 25 экзонов. [9]
Предсказанный белок PER2 человека, созданный из гена PER2 , на 44% идентичен PER1 человека и на 77% идентичн с Per2 мыши . Нозерн-блот-анализ показал, что PER2 экспрессируется в виде мРНК размером 7 т.п.н. во всех исследованных тканях. В некоторых тканях также был обнаружен дополнительный транскрипт размером 1,8 т.п.н. [23] PER2 достигает максимума в районе ZT 6 в SCN. Было показано, что мРНК [16]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000132326 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000055866 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Ширман Л.П., Зилка М.Дж., Уивер Д.Р., Колаковски Л.Ф., Репперт С.М. (декабрь 1997 г.). «Два гомолога периода: циркадная экспрессия и световая регуляция в супрахиазматических ядрах» . Нейрон . 19 (6): 1261–9. дои : 10.1016/S0896-6273(00)80417-1 . ПМИД 9427249 . S2CID 10059149 .
- ^ Сюй Ю, Тох К.Л., Джонс Ч.Р., Шин Дж.Ю., Фу Ю.Х., Птачек Л.Дж. (январь 2007 г.). «Моделирование циркадной мутации человека дает представление о регуляции часов с помощью PER2» . Клетка . 128 (1): 59–70. дои : 10.1016/j.cell.2006.11.043 . ПМК 1828903 . ПМИД 17218255 .
- ^ Бур ЭД, Такахаши Дж.С. (2013). «Молекулярные компоненты циркадных часов млекопитающих». Циркадные часы . Справочник по экспериментальной фармакологии. Том. 217. стр. 3–27. дои : 10.1007/978-3-642-25950-0_1 . ISBN 978-3-642-25949-4 . ПМЦ 3762864 . ПМИД 23604473 .
- ^ Ширман Л.П., Зилка М.Дж., Уивер Д.Р., Колаковски Л.Ф., Репперт С.М. (декабрь 1997 г.). «Два гомолога периода: циркадная экспрессия и световая регуляция в супрахиазматических ядрах» . Нейрон . 19 (6): 1261–1269. дои : 10.1016/s0896-6273(00)80417-1 . ПМИД 9427249 . S2CID 10059149 .
- ^ Jump up to: а б «Ген Энтрез: гомолог 2 периода PER2 (дрозофила)» .
- ^ Уинтер С.Л., Босноян-Коллинз Л., Пиннадувадж Д., Андрулис И.Л. (октябрь 2007 г.). «Экспрессия генов циркадных часов Per1 и Per2 в спорадических и семейных опухолях молочной железы» . Неоплазия . 9 (10): 797–800. дои : 10.1593/neo.07595 . ПМК 2040206 . ПМИД 17971899 .
- ^ Лю Б, Сюй К, Цзян Ю, Ли Икс (15 октября 2014 г.). «Аберрантная экспрессия Per1, Per2 и Per3 и их прогностическая значимость при немелкоклеточном раке легких» . Международный журнал клинической и экспериментальной патологии . 7 (11): 7863–7871. ПМК 4270614 . ПМИД 25550826 .
- ^ Итак, А.Ю., Бернал Т.У., Пиллсбери М.Л., Ямамото К.Р., Фельдман Б.Дж. (октябрь 2009 г.). «Глюкокортикоидная регуляция циркадных часов модулирует гомеостаз глюкозы» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (41): 17582–7. Бибкод : 2009PNAS..10617582S . дои : 10.1073/pnas.0909733106 . ПМК 2757402 . ПМИД 19805059 .
- ^ Экл Т., Хартманн К., Бонни С., Райтель С., Миттельбронн М., Уокер Л.А., Лоуз Б.Д., Хан Дж., Борчерс Ч., Баттрик П.М., Коминский DJ, Колган С.П., Эльцшиг Х.К. (май 2012 г.). «Стабилизация Per2, вызванная Adora2b, способствует HIF-зависимому метаболическому переключению, имеющему решающее значение для адаптации миокарда к ишемии» . Природная медицина . 18 (5): 774–82. дои : 10.1038/нм.2728 . ПМК 3378044 . ПМИД 22504483 .
- Кристин Сюй (27 апреля 2012 г.). «Солнечный свет может защитить от сердечных приступов и ускорить восстановление сердца» . Медицинский ежедневник . Архивировано из оригинала 30 апреля 2012 года . Проверено 29 апреля 2012 г.
- ^ Бенеджамо Дж., Маццокколи Дж., Каппелло Ф., Раппа Ф., Скибетта Н., Обен Дж., Греко А., Уильямс Р., Андриулли А., Винчигерра М., Пазиенца В. (2013). «Взаимный антагонизм между циркадным белком периода 2 и репликацией вируса гепатита С в гепатоцитах» . ПЛОС ОДИН . 8 (4): е60527. Бибкод : 2013PLoSO...860527B . дои : 10.1371/journal.pone.0060527 . ПМК 3620463 . ПМИД 23593233 .
- ^ Ко Ч., Такахаши Дж.С. (октябрь 2006 г.). «Молекулярные компоненты циркадных часов млекопитающих» . Молекулярная генетика человека . 15 Спецификация № 2 (приложение 2): R271–R277. дои : 10.1093/hmg/ddl207 . ПМЦ 3762864 . ПМИД 16987893 .
- ^ Jump up to: а б с Такахаши Дж. С., Хонг Х. К., Ко Ч., Макдермон Э. Л. (октябрь 2008 г.). «Генетика циркадного порядка и нарушений млекопитающих: последствия для физиологии и болезней» . Обзоры природы Генетика . 9 (10): 764–775. дои : 10.1038/nrg2430 . ПМЦ 3758473 . ПМИД 18802415 .
- ^ Гриффин Э.А., Стакнис Д., Вайц К.Дж. (октябрь 1999 г.). «Светонезависимая роль CRY1 и CRY2 в циркадных часах млекопитающих». Наука . 286 (5440): 768–71. дои : 10.1126/science.286.5440.768 . ПМИД 10531061 .
- ^ Миядзаки К., Месаки М., Исида Н. (октябрь 2001 г.). «Механизм проникновения в ядро крысиного PER2 (rPER2): роль rPER2 в ядерной локализации белка CRY» . Молекулярная и клеточная биология . 21 (19): 6651–9. дои : 10.1128/MCB.21.19.6651-6659.2001 . ПМК 99810 . ПМИД 11533252 .
- ^ Репперт С.М., Уивер Д.Р. (август 2002 г.). «Координация циркадного времени у млекопитающих». Природа . 418 (6901): 935–941. Бибкод : 2002Natur.418..935R . дои : 10.1038/nature00965 . ПМИД 12198538 . S2CID 4430366 .
- ^ Книппшильд У, Крюгер М, Рихтер Дж, Сюй П, Гарсиа-Рейес Б, Пайфер С, Халекотт Дж, Бакулев В, Бишоф Дж (2014). «Семейство CK1: вклад в клеточную реакцию на стресс и его роль в канцерогенезе» . Границы онкологии . 4 : 96. doi : 10.3389/fonc.2014.00096 . ПМК 4032983 . ПМИД 24904820 .
- ^ Роджер Хайфилд (6 июня 2008 г.). «Тест-мазок, чтобы определить, поздно вы спите или рано встаете» . Телеграф. Архивировано из оригинала 12 августа 2009 года . Проверено 7 июня 2008 г.
- ^ Тох К.Л., Джонс Ч.Р., Хе Ю, Эйде Э.Дж., Хинц В.А., Виршуп Д.М., Птачек Л.Дж., Фу Ю.Х. (февраль 2001 г.). «Мутация сайта фосфорилирования hPer2 при семейном синдроме развитой фазы сна». Наука . 291 (5506): 1040–1043. Бибкод : 2001Sci...291.1040T . CiteSeerX 10.1.1.722.460 . дои : 10.1126/science.1057499 . ПМИД 11232563 . S2CID 1848310 .
- ^ "Запись OMIM - *603426 - ПЕРИОД, ДРОЗОФИЛА, ГОМОЛОГ, 2; PER2" . www.omim.org . Проверено 20 апреля 2015 г.
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Тафти М., Марет С., Даувилье Ю. (2005). «Гены нормального сна и нарушений сна» . Анналы медицины . 37 (8): 580–9. дои : 10.1080/07853890500372047 . ПМИД 16338760 . S2CID 5756695 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- PER2 + белок, + человек Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : O15055 (гомолог циркадного белка человеческого периода 2) на PDBe-KB .
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : O54943 (гомолог 2 циркадного белка мышиного периода) на PDBe-KB .
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .