Ортодентикулярный гомеобокс 2
| ОТХ2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | OTX2 , CPHD6, MCOPS5, ортодентикулярный гомеобокс 2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 600037 ; МГИ : 97451 ; Гомологен : 11026 ; Генные карты : OTX2 ; OMA : OTX2 — ортологи | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Гомеобоксный белок OTX2 — это белок , который у человека кодируется OTX2 геном . [5] [6]
Функция
[ редактировать ]Этот ген кодирует члена подсемейства содержащих bicoid транскрипционных гомеодомен факторов . Кодируемый белок действует как фактор транскрипции и играет роль в развитии мозга и органов чувств. Подобный белок у мышей необходим для правильного развития переднего мозга. Для этого гена были идентифицированы два варианта транскрипта, кодирующие разные изоформы. Могут существовать и другие альтернативные варианты сплайсинга, но их полноразмерные последовательности не определены. [6]
Otx2 представляет собой группу гомеобоксных генов, которые обычно описываются как головной организатор на стадии примитивной полоски эмбрионального развития. Было также показано, что Otx2, который представляет собой кодируемый белок, играющий роль фактора транскрипции, участвует в формировании регионального паттерна среднего переднего и мозга . На более позднем этапе развития эта группа генов оказывает влияние на формирование органов чувств, гипофиза , шишковидной железы , внутреннего уха , глаза и зрительного нерва . Otx2 не только играет важную роль в развитии этой области, но также способствует сохранению целостности сетчатки и мозга. Эта группа генов играет огромную роль в развитии, и если она выражена неправильно, то может оказать пагубное воздействие на плод . Мутации Otx2 также связаны с судорогами, задержкой развития, низким ростом, структурными аномалиями гипофиза и ранним началом дегенерации сетчатки. Была проведена модель « нокаута » группы генов Otx2, чтобы увидеть, какое влияние она окажет на сетчатку взрослого человека. Было обнаружено, что без экспрессии гена Otx2 в этой области происходит медленная дегенерация фоторецепторных клеток. Таким образом, доказано, что гомеобоксные гены Otx2 необходимы для формирования жизнеспособного эмбриона.
Otx2 необходим для развития сетчатки, ее созревания и определения судьбы фоторецепторов. Исследования на мышах показали, что развитие сетчатки регулируется в зависимости от типа клеток и стадии с помощью семи цис-регуляторных модулей Otx2. Три из этих цис-регуляторных модулей, O5, O7 и O9, указывают на три различные клеточные экспрессии Otx2. [7] Была создана «стукционная» линия мышей, в которой Crx (гомеопротеин семейства Otx) был заменен на Otx2 и наоборот, чтобы изучить функциональную заменяемость. Было обнаружено, что Crx и Otx2 не могут быть заменены при развитии фоторецепторов. Высокие уровни Otx2 индуцируют судьбу фоторецепторных клеток, но не судьбу биполярных клеток. Низкие уровни Otx2 ухудшают созревание и выживаемость биполярных клеток. [8] Исследования на курах подтвердили функциональную роль Otx2 в детерминации фоторецепторов. Otx2 также репрессирует специфические судьбы сестринских клеток (такие как подтипы ретинальных ганглиев и горизонтальных клеток) сестринских клеток, способствуя спецификации фоторецепторов. [9]
Клиническое значение
[ редактировать ]Otx2 экспрессируется в мозге, ухе, носу и глазах, а также в случае мутаций; это может привести к значительным аномалиям развития и расстройствам. Мутации в OTX2 могут вызывать нарушения зрения, включая анофтальмию и микрофтальмию . [10] Помимо анофтальмии и микрофтальмии, наблюдаются и другие аномалии, такие как аплазия зрительного нерва, гипоплазия зрительного перекреста и диспластия глазных яблок. Другие дефекты, возникающие из-за мутации гена Otx2, включают аномалии гипофиза и умственную отсталость. Аномальная структура и/или функция гипофиза, по-видимому, является наиболее распространенной особенностью, связанной с мутациями Otx2. [11]
Otx2 также регулирует два др. гена, Lhx1 и Dkk1, которые также играют роль в морфогенезе головы. [12] Otx2 необходим во время раннего формирования эмбриона, чтобы инициировать движение клеток к передней области и установить переднюю висцеральную энтодерму . В отсутствие Otx2 это движение может быть затруднено, что можно преодолеть с помощью экспрессии Dkk1, но это не предотвращает развитие у эмбриона дефектов усечения головки. Отсутствие Otx2 и повышенная экспрессия Lhx1 также могут привести к серьезному усечению головы.
Было показано, что сверхэкспрессия Otx2 может привести к возникновению злокачественных опухолей головного мозга у детей, называемых медуллобластомами .
Дупликация OTX2 участвует в патогенезе гемифациальной микросомии .
У мышей отсутствие Otx2 тормозит развитие головы. Эти «нокаутные» мыши, у которых не формируется голова, имеют дефекты гаструляции и умирают в середине беременности с тяжелыми аномалиями мозга.
Роль Otx2 в визуальной пластичности
[ редактировать ]Недавние исследования выявили гомеопротеин Otx2 как возможный молекулярный «посланник», который необходим для зрительной пластичности , обусловленной опытом, в критический период . [13] Первоначально участвующий в формировании головки эмбриона, Otx2 повторно экспрессируется во время критического периода крыс (> P23) и регулирует созревание парвальбумин -экспрессирующих ГАМКергических интернейронов (PV-клеток), которые контролируют начало критического периода пластичности . [14] Выкармливание крыс в темноте с момента рождения и бинокулярная энуклеация крыс привели к снижению экспрессии PV-клеток и Otx2, что позволяет предположить, что эти белки управляются визуальным опытом. [14] Эксперименты с потерей функции Otx2 задерживали пластичность глазного доминирования, нарушая развитие PV-клеток. [14] Исследование Otx2 и зрительной пластичности в критический период представляет особый интерес для изучения аномалий развития, таких как амблиопия . Необходимо провести дополнительные исследования, чтобы определить, можно ли использовать Otx2 для терапевтического восстановления зрительной пластичности , чтобы помочь некоторым пациентам с амблиопией .
Роль в биологии эмбриональных стволовых клеток
[ редактировать ]Otx2 является ключевым регулятором самых ранних стадий дифференцировки ES-клеток. [15] [16] Эктопическая экспрессия Otx2 приводит к дифференцировке ES-клеток даже в присутствии цитокина LIF. На молекулярном уровне индукция Otx2 частично компенсирует изменения экспрессии генов, вызванные сверхэкспрессией Nanog в отсутствие LIF. [15]
Роль в потреблении этанола у взрослых и плода
[ редактировать ]Ген Otx2 является важным фактором транскрипции в формировании дофаминергических нейронов в вентральной покрышке (VTA), области, расположенной в среднем мозге. VTA участвует в подкреплении приема наркотиков, обработке вознаграждений и зависимости у взрослых. Потребление этанола во время эмбриогенеза приводит к снижению мРНК Otx2 в центральной нервной системе, изменяя экспрессию генов. Это изменение экспрессии генов в центральной нервной системе внутриутробно может способствовать развитию зависимости во взрослом возрасте. Чтобы определить, вызывает ли снижение Otx2 из-за этанола увеличение склонности к пьянству у взрослых, использовали лентивирусную шпильку (sh)РНК для воздействия на Otx2 и снижения уровня экспрессии Otx2 в VTA у мышей. Затем мышам вводили этанол. Было обнаружено, что Otx2 может способствовать возникновению синдрома запоя за счет транскрипционных изменений в VTA (Coles & Lasek, 2021.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000165588 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000021848 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Кастури К., Друк Т., Хюбнер К., Барлетта С., Акампора Д., Симеоне А., Файелла А., Бончинелли Е. (июль 1994 г.). «Хромосомное расположение генов EMX и OTX человека». Геномика . 22 (1): 41–5. дои : 10.1006/geno.1994.1343 . ПМИД 7959790 .
- ^ Jump up to: а б «Ген Энтреза: ортодентикулярный гомеобокс 2 OTX2» .
- ^ Чан К.С., Лонфат Н., Чжао Р., Дэвис А.Е., Ли Л., Ву М.Р. и др. (июль 2020 г.). «Экспрессия Otx2 в зависимости от типа и стадии клетки регулируется множеством факторов транскрипции и цис -регуляторных модулей в сетчатке» . Разработка . 147 (14): 1. дои : 10.1242/dev.187922 . ПМЦ 7406324 . ПМИД 32631829 .
- ^ Ямамото Х., Кон Т., Омори Ю., Фурукава Т. (январь 2020 г.). «Функциональная и эволюционная диверсификация Otx2 и Crx в фоторецепторах сетчатки позвоночных и развитие биполярных клеток» . Отчеты по ячейкам . 30 (3): 658–671.е5. дои : 10.1016/j.celrep.2019.12.072 . ПМИД 31968244 .
- ^ Гиния Тегла М.Г., Буэнавентура Д.Ф., Ким Д.Ю., Такурдин С., Гонсалес К.К., Эмерсон М.М. (апрель 2020 г.). «OTX2 подавляет выбор судьбы сестринских клеток в развивающейся сетчатке, способствуя спецификации фоторецепторов» . электронная жизнь . 9 : 1. doi : 10.7554/eLife.54279 . ПМК 7237216 . ПМИД 32347797 .
- ^ Верма А.С., Фитцпатрик Д.Р. (ноябрь 2007 г.). «Анофтальмия и микрофтальмия» . Сиротский журнал редких заболеваний . 2:47 . дои : 10.1186/1750-1172-2-47 . ПМК 2246098 . ПМИД 18039390 .
- ^ Шилтер К.Ф., Шнайдер А., Бардакджян Т., Суси Дж.Ф., Тайлер Р.К., Рейс Л.М., Семина Е.В. (февраль 2011 г.). «Синдром микрофтальмии OTX2: четыре новые мутации и определение фенотипа» . Клиническая генетика . 79 (2): 158–68. дои : 10.1111/j.1399-0004.2010.01450.x . ПМК 3017659 . ПМИД 20486942 .
- ^ Ip CK, Fossat N, Jones V, Lamonerie T, Tam PP (октябрь 2014 г.). «Формирование головы: OTX2 регулирует активность Dkk1 и Lhx1 в передней мезентодерме» . Разработка . 141 (20): 3859–67. дои : 10.1242/dev.114900 . ПМИД 25231759 .
- ^ Сугияма С., Прочианц А., Хенш Т.К. (апрель 2009 г.). «От формирования мозга к пластичности: сведения о гомеопротеине Otx2» . Развитие, рост и дифференциация . 51 (3): 369–77. дои : 10.1111/j.1440-169X.2009.01093.x . ПМИД 19298552 . S2CID 9458255 .
- ^ Jump up to: а б с Сугияма С., Ди Нардо А.А., Айзава С., Мацуо И., Волович М., Прочианц А., Хенш Т.К. (август 2008 г.). «Зависимый от опыта перенос гомеопротеина Otx2 в зрительную кору активирует постнатальную пластичность» . Клетка . 134 (3): 508–20. дои : 10.1016/j.cell.2008.05.054 . ПМИД 18692473 . S2CID 3110858 .
- ^ Jump up to: а б Хертье В., Оуэнс Н., Гонсалес И. и др. Молекулярная логика самообновления, индуцированного Nanog, в эмбриональных стволовых клетках мыши. Нац Коммун 10, 1109 (2019). https://doi.org/10.1038/s41467-019-09041-z
- ^ Otx2 является внутренней детерминантой состояния эмбриональных стволовых клеток и необходим для перехода к стабильному состоянию стволовых клеток эпибласта, Дарио Акампора, Лука Г. Ди Джованнантонио, Антонио Симеоне, Development 2013 140: 43-55; дои: 10.1242/dev.085290
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Милле С., Блох-Гальего Э., Симеоне А., Альварадо-Малларт Р.М. (декабрь 1996 г.). «Каудальный предел экспрессии гена Otx2 как маркер границы среднего и заднего мозга: исследование с использованием гибридизации in situ и гомотопных трансплантатов курицы и перепела» . Разработка . 122 (12): 3785–97. дои : 10.1242/dev.122.12.3785 . ПМИД 9012500 .
- Ларсен К.Б., Луттеродт М.К., Мёллгорд К., Мёллер М. (июль 2010 г.). «Экспрессия гомеобоксных генов OTX2 и OTX1 в мозге человека на ранних стадиях развития» . Журнал гистохимии и цитохимии . 58 (7): 669–78. дои : 10.1369/jhc.2010.955757 . ПМК 2889402 . ПМИД 20354145 .
- Кимура С., Такеда Н., Сузуки М., Осимура М., Айзава С., Мацуо И. (октябрь 1997 г.). «Цис-действующие элементы, консервативные между генами Otx2 мыши и рыбы-фугу, управляют экспрессией в мезэнцефалических клетках нервного гребня». Разработка . 124 (20): 3929–41. дои : 10.1242/dev.124.20.3929 . ПМИД 9374391 .
- Гат-Яблонский Г (сентябрь 2011 г.). «Развитие мозга — это многоуровневый регулируемый процесс, как в случае с геном OTX2». Обзоры детской эндокринологии . 9 (1): 422–30. ПМИД 22783640 .
- Беби Ф, Уссе М, Фосса Н, Ле Гренер С, Фламан Ф, Годеман П, Ламонери Т (2010). «Делекция гена Otx2 в сетчатке взрослых мышей вызывает быструю дистрофию РПЭ и медленную дегенерацию фоторецепторов» . ПЛОС ОДИН . 5 (7): e11673. Бибкод : 2010PLoSO...511673B . дои : 10.1371/journal.pone.0011673 . ПМК 2908139 . ПМИД 20657788 .
- Хевер А.М., Уильямсон К.А., ван Хейнинген В. (июнь 2006 г.). «Пороки развития глаза: роль PAX6, SOX2 и OTX2». Клиническая генетика . 69 (6): 459–70. дои : 10.1111/j.1399-0004.2006.00619.x . ПМИД 16712695 . S2CID 5676139 .
- Симеоне А., Акампора Д., Малламачи А., Сторнаиуоло А., Д'Апиче М.Р., Нигро В., Бончинелли Е. (июль 1993 г.). «Ген позвоночных, родственный ортодентиклю, содержит гомеодомен класса бикоид и разграничивает переднюю нейроэктодерму гаструлирующего эмбриона мыши» . Журнал ЭМБО . 12 (7): 2735–47. дои : 10.1002/j.1460-2075.1993.tb05935.x . ПМЦ 413524 . ПМИД 8101484 .
- Нагао Т., Лойцингер С., Акампора Д., Симеоне А., Финкельштейн Р., Райхерт Х., Фурукубо-Токунага К. (март 1998 г.). «Спасение развития дефектов головного мозга дрозофилы с помощью генов Otx человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (7): 3737–42. Бибкод : 1998PNAS...95.3737N . дои : 10.1073/pnas.95.7.3737 . ЧВК 19906 . ПМИД 9520436 .
- Бобола Н., Бриата П., Иленго С., Розатто Н., Крафт С., Корте Г., Раваццоло Р. (апрель 1999 г.). «Белок гомеодомена OTX2 связывает элемент ДНК, необходимый для экспрессии гена межфоторецепторного ретиноидсвязывающего белка» . Механизмы развития . 82 (1–2): 165–9. дои : 10.1016/S0925-4773(98)00162-2 . ПМИД 10354480 . S2CID 8567802 .
- Фонг С.Л., Фонг В.Б. (апрель 1999 г.). «Элементы, регулирующие транскрипцию гена интерстициального ретиноидсвязывающего белка человека (IRBP) в культивируемых клетках ретинобластомы». Текущие исследования глаз . 18 (4): 283–91. дои : 10.1076/ceyr.18.4.283.5360 . ПМИД 10372988 .
- Накано Т., Мурата Т., Мацуо И., Айзава С. (январь 2000 г.). «OTX2 напрямую взаимодействует с LIM1 и HNF-3beta». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 267 (1): 64–70. дои : 10.1006/bbrc.1999.1872 . ПМИД 10623575 .
- Такеда К., Ёкояма С., Ясумото Ки, Сайто Х., Удоно Т., Такахаши К., Сибахара С. (январь 2003 г.). «OTX2 регулирует экспрессию ДОФАхромтаутомеразы в пигментном эпителии сетчатки человека». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 300 (4): 908–14. дои : 10.1016/S0006-291X(02)02934-0 . ПМИД 12559959 .
- Мартинес-Моралес-младший, Долез В., Родриго И., Заккарини Р., Леконте Л., Боволента П., Сауле С. (июнь 2003 г.). «OTX2 активирует молекулярную сеть, лежащую в основе дифференцировки пигментного эпителия сетчатки» . Журнал биологической химии . 278 (24): 21721–31. дои : 10.1074/jbc.M301708200 . ПМИД 12663655 .
- Пуэльес Э., Аннино А., Туорто Ф., Усиелло А., Акампора Д., Черни Т., Бродски С., Анг С.Л., Вурст В., Симеоне А. (май 2004 г.). «Otx2 регулирует размер, идентичность и судьбу доменов-предшественников нейронов в вентральной части среднего мозга» . Разработка . 131 (9): 2037–48. дои : 10.1242/dev.01107 . ПМИД 15105370 .
- Бун К., Эберхарт К.Г., Риггинс Г.Дж. (февраль 2005 г.). «Геномная амплификация ортодентикулярного гомолога 2 в медуллобластомах» . Исследования рака . 65 (3): 703–7. дои : 10.1158/0008-5472.703.65.3 . ПМИД 15705863 . S2CID 2634567 .
- Ди С., Ляо С., Адамсон Д.К., Парретт Т.Дж., Бродерик Д.К., Ши К., Ленгауэр С., Камминс Дж.М., Велкулеску В.Е., Фултс Д.В., МакЛендон Р.Э., Бигнер Д.Д., Ян Х. (февраль 2005 г.). «Идентификация OTX2 как онкогена медуллобластомы, на продукт которого может воздействовать полностью транс-ретиноевая кислота» . Исследования рака . 65 (3): 919–24. дои : 10.1158/0008-5472.919.65.3 . ПМИД 15705891 . S2CID 14049573 .
- Рэгге Н.К., Браун А.Г., Полошек К.М., Лоренц Б., Хендерсон Р.А., Кларк М.П., Рассел-Эггитт И., Филдер А., Геррелли Д., Мартинес-Барбера Дж.П., Раддл П., Херст Дж., Коллин Дж.Р., Солт А., Купер С.Т., Томпсон П.Дж., Сисодия С.М., Уильямсон К.А., Фитцпатрик Д.Р., ван Хейнинген В., Хансон И.М. (июнь 2005 г.). «Гетерозиготные мутации OTX2 вызывают серьезные пороки развития глаз» . Американский журнал генетики человека . 76 (6): 1008–22. дои : 10.1086/430721 . ПМЦ 1196439 . ПМИД 15846561 .
- Брюне И., Вейнл С., Пайпер М., Трембло А., Волович М., Харрис В., Прочианц А., Холт С. (ноябрь 2005 г.). «Фактор транскрипции Engrailed-2 направляет аксоны сетчатки» . Природа . 438 (7064): 94–8. Бибкод : 2005Natur.438...94B . дои : 10.1038/nature04110 . ПМЦ 3785142 . ПМИД 16267555 .
- Шатлен Г., Фоссат Н., Брюн Г., Ламонери Т. (июль 2006 г.). «Молекулярная диссекция выявляет снижение активности и не доминантный отрицательный эффект у мутантов OTX2 человека». Журнал молекулярной медицины . 84 (7): 604–15. дои : 10.1007/s00109-006-0048-2 . ПМИД 16607563 . S2CID 36896471 .
- Лим Дж., Хао Т., Шоу С., Патель А.Дж., Сабо Г., Руал Дж.Ф., Фиск С.Дж., Ли Н., Смоляр А., Хилл Д.Э., Барабаси А.Л., Видал М., Зогби Х.Ю. (май 2006 г.). «Сеть белок-белкового взаимодействия при наследственных атаксиях человека и нарушениях дегенерации клеток Пуркинье» . Клетка . 125 (4): 801–14. дои : 10.1016/j.cell.2006.03.032 . ПМИД 16713569 . S2CID 13709685 .
- Хеймбухер Т., Мурко С., Баджогли Б., Агаллаи Н., Хубер А., Стебегг Р., Эберхард Д., Финк М., Симеоне А., Черни Т. (январь 2007 г.). «Gbx2 и Otx2 взаимодействуют с доменом WD40 корепрессоров Groucho/Tle» . Молекулярная и клеточная биология . 27 (1): 340–51. дои : 10.1128/MCB.00811-06 . ПМК 1800652 . ПМИД 17060451 .
Коулз К. и Ласек А.В. (2021). Запойное употребление этанола увеличивает экспрессию генов otx2, wnt1 и mdk в вентральной покрышке взрослых мышей. Neuroscience Insights, 16, 263310552110098. https://doi.org/10.1177/26331055211009850 == Внешние ссылки ==
- OTX2 + белок, + человек Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P80206 (белок OTX2 мышиного гомеобокса) на PDBe-KB .
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .
галерея PDB |
|---|
