ТВХ2

ТВХ2
Идентификаторы
Псевдонимы	TBX2 , T-box 2, VETD, фактор транскрипции T-box 2
Внешние идентификаторы	Опустить : 600747 ; МГИ : 98494 ; Гомологен : 38123 ; Генные карты : TBX2 ; ОМА : TBX2 — ортологи
showМестоположение гена ( человек ) Chr. Chromosome 17 (human) Band 17q23.2 Start 61,399,843 bp End 61,409,466 bp
showМестоположение гена ( Мышь ) Chr. Chromosome 11 (mouse) Band 11 C|11 51.34 cM Start 85,723,377 bp End 85,732,774 bp
show экспрессии РНК Характер Bgee Human Mouse (ortholog) Top expressed in right lung right coronary artery upper lobe of left lung right uterine tube left coronary artery seminal vesicula tibial arteries apex of heart periodontal fiber caput epididymis Top expressed in transitional epithelium of ureter lumbar spinal ganglion left lung lobe transitional epithelium of urinary bladder atrioventricular canal maxillary prominence vestibular membrane of cochlear duct Gonadal ridge right lung medullary collecting duct More reference expression data BioGPS More reference expression data
showГенная онтология Molecular function DNA binding sequence-specific DNA binding DNA-binding transcription factor activity RNA polymerase II cis-regulatory region sequence-specific DNA binding DNA-binding transcription repressor activity, RNA polymerase II-specific protein binding DNA-binding transcription factor activity, RNA polymerase II-specific Cellular component transcription regulator complex nucleus Biological process Notch signaling pathway roof of mouth development atrioventricular canal development pharynx development regulation of transcription, DNA-templated regulation of heart contraction cardiac muscle tissue development negative regulation of heart looping mammary placode formation embryonic digit morphogenesis heart morphogenesis outflow tract morphogenesis negative regulation of transcription by RNA polymerase II aorta morphogenesis transcription, DNA-templated embryonic heart tube development outflow tract septum morphogenesis endocardial cushion morphogenesis multicellular organism development heart looping muscle cell fate determination cellular senescence developmental growth involved in morphogenesis positive regulation of cardiac muscle cell proliferation embryonic camera-type eye morphogenesis positive regulation of cell population proliferation negative regulation of cardiac chamber formation negative regulation of transcription, DNA-templated Sources:Amigo / QuickGO
hideОртологи Разновидность Человек Мышь Входить 6909 21385 Вместе ENSG00000121068 ENSMUSG00000000093 ЮниПрот Q13207 Q60707 RefSeq (мРНК) НМ_005994 НМ_009324 RefSeq (белок) НП_005985 НП_033350 Местоположение (UCSC) Чр 17: 61,4 – 61,41 Мб Чр 11: 85,72 – 85,73 Мб в PubMed Поиск
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

Фактор транскрипции 2 T-box Tbx2 представляет собой фактор транскрипции , который кодируется Tbx2 геном на хромосоме 17q21-22 у человека. Этот ген является членом филогенетически консервативного семейства генов, которые имеют общий ДНК-связывающий домен — Т-box . Tbx2 и Tbx3 являются единственными факторами транскрипции T-box, которые действуют как репрессоры транскрипции, а не как активаторы транскрипции, и тесно связаны с точки зрения развития и онкогенеза. Этот ген играет значительную роль в развитии эмбриона и плода посредством контроля экспрессии генов, а также имеет значение при различных видах рака. Tbx2 связан с многочисленными сигнальными путями, BMP , TGFβ , Wnt и FGF, которые обеспечивают формирование паттерна и пролиферацию во время органогенеза при развитии плода.

Роль в развитии

Молекула Tbx-2 представляет собой транскрипционный фактор семейства транскрипционных факторов Т-бокса. Tbx2 помогает формировать выходной тракт и атриовентрикулярный канал. Tbx2 может подавлять гены, а также быть конкурентами, захватывающими сайты связывания. Он также играет роль в развитии рака, поскольку подавляет рост клеток и поддерживает инвазивность. Показано, что при меланоме человека экспрессия эндогенного Tbx 2 помогает уменьшить рост меланомы. Также было показано, что сверхэкспрессия Tbx2 может привести к раку молочной железы. Tbx2 выявил дефекты перегородки выносящего тракта, и это было показано с использованием нокаутной мыши. Нокаутная мышь — это мышь, у которой ген инактивирован с целью изучения роли генов. Tbx 2 также помогает регулировать клеточный цикл. Впервые это было показано, когда Tbx2 был обнаружен в хромосомной области, которая часто мутирует в клетках рака яичников и рака поджелудочной железы.

Во время внутриутробного развития связь Tbx2 с сигнальными путями FGF, BMP и Wnt указывает на его обширный контроль в развитии различных систем органов. Он действует преимущественно в формировании паттерна развития органов, а не в пролиферации тканей. Tbx2 имеет значение в развитии конечностей, атриовентрикулярном развитии сердца и развитии тканей передней части мозга.

Во время развития зачатков конечностей передача сигналов Shh и FGF стимулирует рост конечностей. В определенный момент концентрации Tbx2 таковы, что передача сигналов Shh и FGF прекращается, останавливая дальнейшее прогрессирование и рост развития конечностей. Это происходит непосредственно за счет того, что Tbx2 подавляет экспрессию Grem1, создавая негативную зону Grem1, тем самым нарушая передачу сигналов отростка с помощью Shh и FGF.

Развитие сердца жестко регулируется и требует развития четырех сердечных камер, перегородки и различных компонентов клапанов для оттока и притока. При развитии сердца Tbx2 активируется BMP2 , стимулируя развитие атриовентрикулов. Разработка мышиной модели с нокаутом Tbx2 позволила определить специфическую роль Tbx2 в развитии сердца, и ученые определили, что Tbx2 и Tbx3 избыточны в большей части развития сердца. Кроме того, использование этих нокаутных моделей определило значение Tbx2 в сигнальном пути BMP для развития атриовентрикулярного канала, фенотипа атриовентрикулярного узла и атриовентрикулярной подушки.

Сигнальный каскад атриовентрикулярного канала включает ген предсердного натрийуретического фактора ( ANF ). Этот ген является одним из первых признаков формирования камер в развивающемся миокарде. Небольшой фрагмент этого гена может избирательно репрессировать промотор сердечного тропонина I ( cTnI ) в атриовентрикулярном канале. Фактор Т-бокса и элемент, связывающий фактор NK2-гомеобокс, участвуют в репрессии атриовентрикулярного канала, не влияя на его камерную активность. Tbx2 образует комплекс с Nkx2.5 на гене ANF, подавляя его промоторную активность, так что экспрессия гена ингибируется в атриовентрикулярном канале во время камерной дифференцировки. Атриовентрикулярный канал также является источником атриовентрикулярной узловой оси и помогает в конечном итоге координировать работу сердца. Роль Tbx2 в формировании подушек в развивающемся сердце заключается в работе с Tbx3 для запуска петли прямой связи с BMP2 для скоординированного развития этих подушек. Также было обнаружено, что Tbx2 временно подавляет пролиферацию и дифференцировку субпопуляции первичных клеток миокарда.

Наконец, во время развития передней части мозга BMP стимулирует экспрессию Tbx2, который подавляет передачу сигналов FGF. Это подавление передачи сигналов FGF дополнительно репрессирует экспрессию Flrt3 , которая необходима для развития передней части мозга.

Было показано, что Tbx2 является главным регулятором дифференцировки внутренних и внешних волосковых клеток .

Сопутствующие врожденные дефекты

Известно, что Tbx2 функционирует дозозависимо; следовательно, дупликация или делеция области, охватывающей Tbx2, может вызывать различные врожденные дефекты, включая микроцефалию , различные дефекты межжелудочковой перегородки и аномалии скелета. Некоторые специфические отклонения обсуждаются ниже. Мутации в TBX2 вызывают предрасположенность к грыжам .

Аномалии цифр

Во время развития зачатков конечностей снижение регуляции Tbx2 не может ингибировать передачу сигналов Shh/FGF4; следовательно, это приводит к увеличению размера зачатков конечностей и удвоению 4-го пальца — полидактилии. Напротив, когда Tbx2 чрезмерно экспрессируется или дублируется, зачатки конечностей становятся меньше и могут иметь уменьшенное количество пальцев из-за раннего прекращения передачи сигналов Shh и FGF4 .

Дефекты межжелудочковой перегородки

Это широкая категория, охватывающая множество более конкретных врожденных пороков сердца. Из тех, что связаны с Tbx2, некоторые вызваны дупликацией или избыточной экспрессией Tbx2, а другие вызваны делецией области гена Tbx2. Например, у пациентов с дупликацией области гена Tbx2 наблюдаются атриовентрикулярные аномалии, включая дефект межжелудочковой перегородки, открытое овальное окно, коарктацию аорты, недостаточность трикуспидального клапана и стеноз митрального клапана. Напротив, у лиц с делецией гена Tbx2 наблюдалась легочная гипертензия и другие пороки сердца, но о них сообщалось реже.

Роль в онкогенезе

Tbx2 вовлечен в развитие рака легких, молочной железы, костей, поджелудочной железы и меланомы. Известно, что в этой группе раковых заболеваний он сверхэкспрессируется, изменяя сигнальные пути клеток, что приводит к онкогенезу. Было предложено и изучено несколько путей с использованием моделей нокаута генов сигнальных путей у мышей. В настоящее время исследования с использованием нокаутной модели Tbx2 для изучения онкогенеза ограничены.

p14ARF/MDM2/p35/p21 ^ЦРУ1 Путь . При повышении уровня регуляции Tbx2 ингибирует p21. ^{ЦРУ1 .} стр.21 ^ЦРУ1 необходим для старения тканей, а в случае нарушения делает ткань уязвимой для сигналов, способствующих развитию опухоли.

Путь Wnt/бета-катенин . Роль Tbx2 в передаче сигналов Wnt еще не подтверждена; однако усиление Tbx2 в сигнальном пути бета-катенина приводит к потере молекулы адгезии E-кадгерина . Это возвращает клетки в мезенхимальное состояние и облегчает инвазию опухолевых клеток.

Сигнальный путь EGR1 . Наконец, активация Tbx2 увеличивает его взаимодействие с EGR1 . EGR1 подавляет NDGR1 , увеличивая пролиферацию клеток, что приводит к метастазированию или развитию опухоли.

В совокупности усиление Tbx2 на этих сигнальных путях может привести к развитию злокачественных опухолей.

Цель лечения рака

Понимание сигнальных путей и роли Tbx2 в онкогенезе может помочь в разработке генно-ориентированных методов лечения рака. Поскольку Tbx2 активируется в различных типах раковых клеток во многих системах органов, потенциал генной терапии является оптимистичным. Ученые заинтересованы в воздействии на небольшой домен Tbx2 и Tbx3, чтобы снизить его экспрессию, и используют небольшие пептиды, которые, как известно, подавляют опухолевые гены, чтобы ингибировать пролиферацию. Исследование in vitro с использованием линии клеток рака простаты человека, блокировавшей эндогенный Tbx2 с использованием доминантно-негативных ретровирусных векторов Tbx2, выявило снижение пролиферации опухолевых клеток. Кроме того, в том же исследовании предлагается нацеливаться на WNT3A из-за его роли в передаче сигналов клетками с помощью Tbx2, используя антагонист WNT, такой как SFRP-2 . Поскольку соматические клетки имеют низкую экспрессию Tbx2, целенаправленное лечение геном Tbx2 оставит здоровые соматические клетки невредимыми, тем самым обеспечивая лечение с низкой токсичностью и отрицательными побочными эффектами. Все еще требуется много исследований, чтобы определить эффективность этих конкретных генов-мишеней для лечения рака.

Дальнейшее чтение

• Бональдо М.Ф., Леннон Дж., Соарес М.Б. (сентябрь 1996 г.). «Нормализация и вычитание: два подхода к открытию генов» . Геномные исследования . 6 (9): 791–806. дои : 10.1101/гр.6.9.791 . ПМИД   8889548 .
• Кэмпбелл С.Э., Кейси Дж., Гудрич К. (январь 1998 г.). «Геномная структура TBX2 указывает на консервативность отдаленно родственных генов Т-бокса». Геном млекопитающих . 9 (1): 70–73. дои : 10.1007/s003359900682 . ПМИД   9434949 . S2CID   22349 .
• Каррейра С., Декстер Т.Дж., Явузер Ю., Исти DJ, Годинг Ч.Р. (сентябрь 1998 г.). «Связанный с брахюрией фактор транскрипции Tbx2 и репрессия меланоцит-специфического промотора TRP-1» . Молекулярная и клеточная биология . 18 (9): 5099–5108. дои : 10.1128/mcb.18.9.5099 . ПМК   109095 . ПМИД   9710594 .
• Хэ М., Вэнь Л., Кэмпбелл С.Э., Ву Цзюй, Рао Юй (август 1999 г.). «Подавление транскрипции Xenopus ET и его человеческим ортологом TBX3, геном, участвующим в локтево-маммарном синдроме» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (18): 10212–10217. Бибкод : 1999PNAS...9610212H . дои : 10.1073/pnas.96.18.10212 . ЧВК   17868 . ПМИД   10468588 .
• Синха С., Абрахам С., Гроностайски Р.М., Кэмпбелл К.Э. (ноябрь 2000 г.). «Дифференциальное связывание ДНК и модуляция транскрипции тремя белками Т-бокса: T, TBX1 и TBX2». Джин . 258 (1–2): 15–29. дои : 10.1016/S0378-1119(00)00417-0 . ПМИД   11111039 .
• Бруммелькамп Т.Р., Кортлевер Р.М., Лингбек М., Треттель Ф., Макдональд М.Е., ван Лохейзен М., Бернардс Р. (февраль 2002 г.). «TBX-3, ген, мутировавший при ульнарно-маммарном синдроме, является негативным регулятором p19ARF и ингибирует старение» . Журнал биологической химии . 277 (8): 6567–6572. дои : 10.1074/jbc.M110492200 . ПМИД   11748239 .
• Лингбек М.Э., Джейкобс Дж.Дж., ван Лохуизен М. (июль 2002 г.). «Репрессоры Т-бокса TBX2 и TBX3 специфически регулируют ген-супрессор опухоли p14ARF через вариант Т-сайта в инициаторе» . Журнал биологической химии . 277 (29): 26120–26127. дои : 10.1074/jbc.M200403200 . ПМИД   12000749 .
• Хабетс П.Е., Мурман А.Ф., Клаут Д.Э., ван Роон М.А., Лингбек М., ван Лохуизен М. и др. (май 2002 г.). «Совместное действие Tbx2 и Nkx2.5 ингибирует экспрессию ANF в атриовентрикулярном канале: значение для формирования камер сердца» . Гены и развитие . 16 (10): 1234–1246. дои : 10.1101/gad.222902 . ПМК   186286 . ПМИД   12023302 .
• Андельфингер Г., Эттер Л., Даймент М., Хитте С., Галиберт Ф., Киркнесс Э., Бенсон Д.В. (август 2003 г.). «Радиационное гибридное картирование и геномная организация собачьих TBX2 и TBX4». Генетика животных . 34 (4): 307–309. дои : 10.1046/j.1365-2052.2003.01018.x . ПМИД   12873224 .
• Борке Дж.Л., Ю Дж.К., Исалес К.М., Вагл Н., До Н.Н., Чен Дж.Р., Боллаг Р.Дж. (ноябрь 2003 г.). «Вызванное напряжением снижение экспрессии коннексина 43 в черепных швах связано с регуляцией транскрипции с помощью TBX2». Анналы пластической хирургии . 51 (5): 499–504. дои : 10.1097/01.SAP.0000067964.14122.3E . ПМИД   14595187 . S2CID   21955969 .
• Вэнс К.В., Каррейра С., Брош Г., Годинг С.Р. (март 2005 г.). «Tbx2 сверхэкспрессируется и играет важную роль в поддержании пролиферации и подавлении старения меланом» . Исследования рака . 65 (6): 2260–2268. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-04-3045 . ПМИД   15781639 .
• Биликан Б., Годинг ЧР (июль 2006 г.). «Регуляция клеточного цикла фактора транскрипции T-box tbx2». Экспериментальные исследования клеток . 312 (12): 2358–2366. doi : 10.1016/j.yexcr.2006.03.033 . ПМИД   16730707 .

Внешние ссылки

• TBX2 + белок, + человек Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)