Эстрогенсвязанный рецептор альфа
| ЭСРРА | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | ESRRA , ERR1, ERRa, ERRalpha, ESRL1, NR3B1, эстрогенсвязанный рецептор альфа | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 601998 ; МГИ : 1346831 ; Гомологен : 136738 ; GeneCards : ESRRA ; ОМА : ESRRA – ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Эстроген-связанный рецептор альфа ( ERRα ), также известный как NR3B1 (подсемейство ядерных рецепторов 3, группа B, член 1), представляет собой ядерный рецептор , который у человека кодируется ESRRA (эстроген-связанный рецептор альфа) геном . [5] [6] Первоначально ERRα была клонирована по гомологичности последовательности ДНК с альфа-рецептором эстрогена (ERα, NR3A1 ), [6] но последующие эксперименты по связыванию лиганда и трансфекции репортерного гена показали, что эстрогены не регулируют ERRα. [7] В настоящее время ERRα считается орфанным ядерным рецептором. [6] [7]
Распределение тканей
[ редактировать ]ERRα имеет широкое распространение в тканях, но наиболее сильно он экспрессируется в тканях, которые преимущественно используют жирные кислоты в качестве источников энергии, таких как почки , сердце , бурая жировая ткань , мозжечок , кишечник и скелетные мышцы . [8] Недавно ERRα был обнаружен в нормальных тканях коры надпочечников , в которых его экспрессия, возможно, связана с развитием надпочечников, с возможной ролью в функции надпочечников плода, в выработке DHEAS при адренархе , а также в выработке стероидов в постадренархе/взрослой жизни. . [9]
Функция
[ редактировать ]Белок , кодируемый этим геном, представляет собой ядерный рецептор , тесно связанный с рецептором эстрогена . Результаты исследований как in vitro, так и in vivo позволяют предположить, что ERRα необходим для активации митохондриальных генов, а также усиления митохондриального биогенеза. [10] [11] Этот белок действует как сайт-специфический (консенсус TNAAGGTCA) регулятор транскрипции, а также было показано, что он взаимодействует с эстрогеном и транскрипционным фактором TFIIB посредством прямого белок-белкового контакта. Связывающая и регуляторная активность этого белка была продемонстрирована в регуляции различных генов, включая лактоферрин , остеопонтин , среднецепочечный ацил-коэнзим А-дегидрогеназу ( MCAD ) и рецепторов гормонов щитовидной железы гены . Сообщалось, что ERRα может активировать репортеры, содержащие элементы ответа фактора стероидогенеза 1 (SF-1), в результате анализов временной трансфекции. [12] и возможная роль ERRα в стероидогенезе по отношению к SF-1 была впоследствии продемонстрирована в адренокортикальных клетках . [13] Транскрипционная активация CYP17A1 и SULT2A1 в надпочечниках была предложена в качестве механизма действия, возможно, объясняющего увеличение уровней DHEAS в сыворотке под действием ERRα. [13] Было высказано предположение, что ERRα действует как активатор транскрипции CYP11B1 и CYP11B2 , что указывает на то, что этот ядерный рецептор может быть необходим для производства кортизола и альдостерона в надпочечниках . [14]
Метаболизм
[ редактировать ]ERRα регулирует гены, участвующие в митохондрий , биогенезе [15] глюконеогенез , [16] окислительное фосфорилирование , [17] и обмен жирных кислот , [18] и бурой жировой ткани термогенез . [19] [20] Недавно он был идентифицирован как важный регулятор циркадных часов млекопитающих , и его выходные пути как на транскрипционном, так и на физиологическом уровнях регулируют экспрессию транскрипционных факторов, участвующих в метаболическом гомеостазе . [21] Было продемонстрировано, что ERRα необходим для поддержания суточного уровня холестерина , глюкозы , инсулина , желчных кислот и триглицеридов, а также локомоторных ритмов у мышей. [21] ERRα связан с функцией митохондрий, но исследования с участием мышей, нокаутных по ERRα , показали, что этот рецептор, хотя и не нужен для базальной клеточной функции, определенно необходим для обеспечения уровней энергии, необходимых для ответа на физиологические и патологические повреждения в различных тканях. [7] отсутствие этого ядерного рецептора приводит к нарушению метаболизма и всасывания жиров. [22]
Передача сигналов эстрогена
[ редактировать ]Было обнаружено, что рецептор эстрогена альфа (ERα) и эстрогенсвязанный рецептор альфа (ERRα) регулируют многие из одних и тех же генов. [23] [24] Кроме того, ERRα, по-видимому, модулирует активность ERα в различных тканях, включая грудь, матку и кости. [25]
Лиганды
[ редактировать ]ERRα не На сегодняшний день эндогенные лиганды идентифицированы, поэтому ERRα классифицируется как орфанный рецептор . Кроме того, как биохимические, так и структурные исследования показывают, что ERRα конститутивно активен в отсутствие лиганда. [26] Однако ERRα взаимодействует с метаболически-индуцируемым коактиватором PGC1-α в его области AF2, который иногда называют «белковым лигандом» ERRα.
Изофлавоновые . фитоэстрогены генистеин и даидзеин являются неселективными агонистами ERR [27] в то время как XCT790 был идентифицирован как мощный и селективный обратный агонист ERRα. [28] SLU-PP-332 является мощным агонистом ERRα. [29]
Недавно было обнаружено, что холестерин связывается с ERRα и активирует его и может эндогенным лигандом рецептора быть . [30] Более того, влияние холестерина, статинов и бисфосфонатов на остеокластогенез в костной ткани требует ERRα; соответственно, индуцированная холестерином потеря костной массы или остеопротекция ERRα отсутствует у мышей с нокаутом бисфосфонатами . [30] со статинами риск миопатии, , и подавления холестерин-индуцированной цитокинов секреции макрофагами . связанной Кроме того, отсутствие или ингибирование ERRα снижает [30] Таким образом, модуляция передачи сигналов ERRα является ключевым медиатором действия статинов (путем изменения уровня холестерина) и бисфосфонатов. [30]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000173153 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: Ensembl, выпуск 89: ENSMUSG00000024955 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ген Энтрез: альфа-рецептор ESRRA, связанный с эстрогеном» .
- ^ Перейти обратно: а б с Жигер В., Ян Н., Сеги П., Эванс Р.М. (январь 1988 г.). «Идентификация нового класса рецепторов стероидных гормонов». Природа . 331 (6151): 91–4. Бибкод : 1988Natur.331...91G . дои : 10.1038/331091a0 . ПМИД 3267207 . S2CID 4275394 .
- ^ Перейти обратно: а б с Деблуа Ж, Жигер В (август 2011 г.). «Функциональная и физиологическая геномика эстроген-связанных рецепторов (ERR) в здоровье и болезни» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярные основы болезней . 1812 (8): 1032–40. дои : 10.1016/j.bbadis.2010.12.009 . ПМИД 21172432 .
- ^ Букаут А.Л., Чон Й., Даунс М., Ю РТ, Эванс Р.М., Мангельсдорф DJ (август 2006 г.). «Анатомическое профилирование экспрессии ядерных рецепторов выявляет иерархическую транскрипционную сеть» . Клетка . 126 (4): 789–99. дои : 10.1016/j.cell.2006.06.049 . ПМК 6211849 . ПМИД 16923397 .
- ^ Фелисола С.Дж., Накамура Й., Хуэй К.Г., Сато Ф., Моримото Р., М. Макнамара К. и др. (январь 2013 г.). «Эстрогенсвязанный рецептор α в нормальной коре надпочечников и опухолях коры надпочечников: участие в развитии и онкогенезе» . Молекулярная и клеточная эндокринология . 365 (2): 207–11. дои : 10.1016/j.mce.2012.10.020 . ПМК 4097865 . ПМИД 23123734 .
- ^ Шрайбер С.Н., Эмтер Р., Хок М.Б., Кнутти Д., Карденас Дж., Подвинец М. и др. (апрель 2004 г.). «Эстрогенсвязанный рецептор альфа (ERRalpha) участвует в митохондриальном биогенезе, индуцированном коактиватором PPARgamma 1alpha (PGC-1alpha)» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (17): 6472–7. Бибкод : 2004PNAS..101.6472S . дои : 10.1073/pnas.0308686101 . ПМК 404069 . ПМИД 15087503 .
- ^ Виллена Дж.А., Хок М.Б., Чанг Вайоминг, Баркас Дж.Э., Жигер В., Кралли А. (январь 2007 г.). «Сиротский ядерный рецептор эстроген-связанного альфа-рецептора необходим для адаптивного термогенеза» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (4): 1418–23. Бибкод : 2007PNAS..104.1418V . дои : 10.1073/pnas.0607696104 . ПМК 1783094 . ПМИД 17229846 .
- ^ Боннели Э., Ванакер Дж. М., Диттмар Т., Бег А., Десбьенс X, Денхардт Д.Т. и др. (июнь 1997 г.). «Осиротный рецептор ERR-1 является активатором транскрипции, экспрессируемым во время развития костей» . Молекулярная эндокринология . 11 (7): 905–16. дои : 10.1210/mend.11.7.9948 . ПМИД 9178750 .
- ^ Перейти обратно: а б Сили Дж., Амиг К.С., Сузуки Т., Мэйхью Б., Сасано Х., Жигер В. и др. (август 2005 г.). «Регуляция транскрипции дегидроэпиандростеронсульфотрансферазы (SULT2A1) с помощью эстроген-связанного рецептора альфа» . Эндокринология . 146 (8): 3605–13. дои : 10.1210/en.2004-1619 . ПМИД 15878968 .
- ^ Ченг Л.К., Пай Т.В., Ли Л.А. (январь 2012 г.). «Регуляция промоторов CYP11B1 и CYP11B2 человека с помощью мобильных элементов и консервативных цис-элементов». Стероиды . 77 (1–2): 100–9. doi : 10.1016/j.steroids.2011.10.010 . ПМИД 22079243 . S2CID 140208125 .
- ^ Ву З, Пучсервер П, Андерссон У, Чжан С, Адельмант Г, Моота В и др. (июль 1999 г.). «Механизмы, контролирующие биогенез и дыхание митохондрий посредством термогенного коактиватора PGC-1» . Клетка . 98 (1): 115–24. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80611-X . ПМИД 10412986 . S2CID 16143809 .
- ^ Юн Дж.К., Пучсервер П., Чен Г., Донован Дж., Ву З., Ри Дж. и др. (сентябрь 2001 г.). «Контроль печеночного глюконеогенеза через коактиватор транскрипции PGC-1». Природа . 413 (6852): 131–8. Бибкод : 2001Natur.413..131Y . дои : 10.1038/35093050 . ПМИД 11557972 . S2CID 11184579 .
- ^ Моота В.К., Хандшин С., Арлоу Д., Се X, Сен-Пьер Дж., Сихаг С. и др. (апрель 2004 г.). «Erralpha и Gabpa/b определяют экспрессию гена PGC-1альфа-зависимого окислительного фосфорилирования, которая изменяется в диабетических мышцах» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (17): 6570–5. Бибкод : 2004PNAS..101.6570M . дои : 10.1073/pnas.0401401101 . ПМК 404086 . ПМИД 15100410 .
- ^ Хусс Дж.М., Торра И.П., Стальс Б., Жигер В., Келли Д.П. (октябрь 2004 г.). «Эстроген-связанный рецептор альфа направляет передачу сигналов альфа-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, в транскрипционном контроле энергетического метаболизма в сердечных и скелетных мышцах» . Молекулярная и клеточная биология . 24 (20): 9079–91. дои : 10.1128/MCB.24.20.9079-9091.2004 . ПМК 517878 . ПМИД 15456881 .
- ^ Виллена Дж.А., Хок М.Б., Чанг Вайоминг, Баркас Дж.Э., Жигер В., Кралли А. (январь 2007 г.). «Сиротский ядерный рецептор эстроген-связанного альфа-рецептора необходим для адаптивного термогенеза» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (4): 1418–23. Бибкод : 2007PNAS..104.1418V . дои : 10.1073/pnas.0607696104 . ПМК 1783094 . ПМИД 17229846 .
- ^ Эммет М.Дж., Лим Х.В., Джагер Дж., Рихтер Х.Дж., Адланмерини М., Пид Л.С. и др. (июнь 2017 г.). «Гистондеацетилаза 3 подготавливает бурую жировую ткань к острому термогенному воздействию» . Природа . 546 (7659): 544–548. Бибкод : 2017Natur.546..544E . дои : 10.1038/nature22819 . ПМЦ 5826652 . ПМИД 28614293 .
- ^ Перейти обратно: а б Дюфур Ч.Р., Левассер М.П., Фам Н.Х., Эйхнер Л.Дж., Уилсон Б.Дж., Шарест-Маркотт А. и др. (июнь 2011 г.). Мангельсдорф DJ (ред.). «Геномная конвергенция ERRα, PROX1 и BMAL1 в контроле результатов метаболических часов» . ПЛОС Генетика . 7 (6): e1002143. дои : 10.1371/journal.pgen.1002143 . ПМК 3121748 . ПМИД 21731503 .
- ^ Луо Дж., Сладек Р., Кэрриер Дж., Бадер Дж.А., Ричард Д., Жигер В. (ноябрь 2003 г.). «Снижение жировой массы у мышей, у которых отсутствует рецептор альфа-сиротского ядерного рецептора, связанный с эстрогеном» . Молекулярная и клеточная биология . 23 (22): 7947–56. дои : 10.1128/MCB.23.22.7947-7956.2003 . ПМК 262360 . ПМИД 14585956 .
- ^ Ванакер Дж. М., Боннели Э., Шопен-Деланной С., Дельмар С., Кавайес В., Лоде В. (май 1999 г.). «Транскрипционная активность сиротского ядерного рецептора ERR альфа (рецептор-альфа, связанный с рецептором эстрогена)». Молекулярная эндокринология . 13 (5): 764–73. CiteSeerX 10.1.1.321.1698 . дои : 10.1210/mend.13.5.0281 . ПМИД 10319326 .
- ^ Ванакер Дж. М., Петтерссон К., Густавссон Дж. А., Лаудет В. (август 1999 г.). «Мишени транскрипции, общие для рецепторов, связанных с рецепторами эстрогена (ERR) и рецепторов эстрогена (ER) альфа, но не для ERbeta» . Журнал ЭМБО . 18 (15): 4270–9. дои : 10.1093/emboj/18.15.4270 . ПМЦ 1171503 . ПМИД 10428965 .
- ^ Штейн Р.А., Макдоннелл Д.П. (декабрь 2006 г.). «Эстрогенсвязанный альфа-рецептор как терапевтическая мишень при раке» . Эндокринный рак . 13 (Приложение 1): С25–32. дои : 10.1677/erc.1.01292 . ПМИД 17259555 .
- ^ Каллен Дж., Шлеппи Дж.М., Битш Ф., Филипуцци И., Шильб А., Риу В. и др. (ноябрь 2004 г.). «Доказательства лиганд-независимой транскрипционной активации человеческого эстроген-связанного рецептора альфа (ERRalpha): кристаллическая структура лигандсвязывающего домена ERRalpha в комплексе с коактиватором-1альфа рецептора, активируемого пролифератором пероксисомы» . Журнал биологической химии . 279 (47): 49330–7. дои : 10.1074/jbc.M407999200 . ПМИД 15337744 .
- ^ Суэцуги М., Су Л., Карлсберг К., Юань Ю.К., Чен С. (ноябрь 2003 г.). «Флавоновые и изофлавоновые фитоэстрогены являются агонистами рецепторов, связанных с эстрогеном» . Молекулярные исследования рака . 1 (13): 981–91. PMID 14638870 .
- ^ Буш Б.Б., Стивенс В.К., Мартин Р., Ордентлих П., Чжоу С., Сапп Д.В. и др. (ноябрь 2004 г.). «Идентификация селективного обратного агониста альфа-рецептора сиротского ядерного рецептора, связанного с эстрогеном». Журнал медицинской химии . 47 (23): 5593–6. дои : 10.1021/jm049334f . ПМИД 15509154 .
- ^ Биллон С., Шёпке Е., Авдагич А., Чаттерджи А., Батлер А.А., Элгенди Б. и др. (сентябрь 2023 г.). «Синтетический агонист ERR облегчает метаболический синдром» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 388 (2): 232–240. дои : 10.1124/jpet.123.001733 . PMC 10801787. PMID 37739806 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Вэй В., Швайд А.Г., Ван X, Ван X, Чен С., Чу Q и др. (март 2016 г.). «Активация лиганда ERRα холестерином опосредует эффекты статинов и бисфосфонатов» . Клеточный метаболизм . 23 (3): 479–91. дои : 10.1016/j.cmet.2015.12.010 . ПМЦ 4785078 . ПМИД 26777690 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- ФакторБук ЭРРА
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P11474 (рецептор стероидных гормонов ERR1) в PDBe-KB .
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .
галерея PDB |
|---|
