✖


Jump to content

Гамма-рецептор, связанный с RAR

РОРК
Доступные структуры
ПДБ Поиск ортологов: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы RORC , NR1F3, RORG, RZR-GAMMA, RZRG, TOR, гамма-связанный с RAR орфанный рецептор, IMD42, сиротский рецептор C, связанный с RAR
Внешние идентификаторы Опустить : 602943 ; МГИ : 104856 ; Гомологен : 21051 ; GeneCards : RORC ; ОМА : RORC - ортологи
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Входить

6097

19885

Вместе

ENSG00000143365

ENSMUSG00000028150

ЮниПрот

P51449

P51450

RefSeq (мРНК)

НМ_001001523
НМ_005060

НМ_001293734
НМ_011281

RefSeq (белок)

НП_001001523
НП_005051

НП_001280663
НП_035411

Местоположение (UCSC) Chr 1: 151,81 – 151,83 Мб Chr 3: 94,28 – 94,31 Мб
в PubMed Поиск [3] [4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

RAR-родственный орфанный рецептор гамма ( RORγ ) представляет собой белок , который у людей кодируется RORC ( RAR -родственный орфанный рецептор C) геном . [5] RORγ является членом семейства рецепторов ядерных транскрипционных факторов . Он в основном экспрессируется в иммунных клетках ( клетках Th17 ), а также регулирует циркадные ритмы . Он может быть вовлечен в прогрессирование некоторых типов рака .

Экспрессия генов

[ редактировать ]

Две изоформы производятся из одного и того же гена RORC . [6] вероятно, путем выбора альтернативных промоторов. [7] [8]

  • RORγ (также называемый RORγ1) – производится из мРНК, содержащей экзоны с 1 по 11. [9]
  • RORγt (также известный как RORγ2) – производится из мРНК, идентичной мРНК RORγ, за исключением того, что два самых 5'-экзона заменены альтернативным экзоном, расположенным ниже по ходу гена. Это приводит к появлению другого, более короткого N-конца . [7]

РОРγ

[ редактировать ]

мРНК . первой изоформы RORγ экспрессируется во многих тканях, включая тимус, легкие, печень, почки, мышцы и бурый жир [5] [10] [11] Хотя мРНК RORγ экспрессируется в изобилии, попытки обнаружить белок RORγ не увенчались успехом; поэтому неясно, действительно ли экспрессируется белок RORγ. [12] В соответствии с этим, основные фенотипы, RORγ-/- идентифицированные у мышей с нокаутом (у которых не экспрессируется ни одна изоформа), связаны с функцией иммунной системы RORγt. [13] и специфичный для изоформы нокаут RORγt демонстрировал фенотип, идентичный нокауту RORγ-/-. [13] С другой стороны, циркадные фенотипы мышей RORγ-/- [14] в тканях, где изоформа RORγt экспрессируется в незначительных количествах, доказывает экспрессию функциональной изоформы RORγ. Отсутствие белка в предыдущих исследованиях может быть связано с высокоамплитудным циркадным ритмом экспрессии этой изоформы в некоторых тканях.

мРНК экспрессируется в различных периферических тканях либо циркадным образом (например, в печени и почках), либо конститутивно (например, в мышцах). [15] [16]

В отличие от других генов ROR , ген RORC не экспрессируется в центральной нервной системе .

РОРγt

[ редактировать ]

Вторая изоформа, RORγt, экспрессируется в различных иммунных клетках. Из них наиболее яркими примерами являются незрелые CD4. + / CD8 + тимоциты , Т-хелперы 17 ( Th17 ) и врожденные лимфоидные клетки 3 типа ( ILC3 ). Мыши, лишенные RORγt, лишены лимфатических узлов и пейеровых бляшек из-за отсутствия клеток-индукторов лимфоидной ткани (LTi), субпопуляции ILC3 и важных факторов лимфоидного органогенеза. [13] [17] [18] [19] Ингибиторы RORγt находятся в стадии разработки для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как псориаз и ревматоидный артрит . [12] [20]

Функция

[ редактировать ]

Белок RORγ представляет собой ДНК-связывающий транскрипционный фактор и является членом подсемейства ядерных рецепторов NR1 . [21] Хотя специфические функции этого ядерного рецептора еще не полностью охарактеризованы, некоторые его роли вытекают из литературы о мышином гене.

Циркадные ритмы

[ редактировать ]

Изоформа RORγ, по-видимому, участвует в регуляции циркадных ритмов . Этот белок может связываться и активировать промотор гена ARNTL (BMAL1) , [15] [22] транскрипционный фактор, играющий центральную роль в генерации физиологических циркадных ритмов. Кроме того, поскольку уровни RORγ в некоторых тканях (печени, почках) ритмичны, было предложено навязать циркадный паттерн экспрессии ряду генов, контролируемых часами. [14] например, регулятор клеточного цикла p21 . [23] И наоборот, также было продемонстрировано, что RORγt + Сами кишечные ILC3 находятся под циркадным контролем, увлекаясь светом, который воспринимается супрахиазматическим ядром. Важно отметить, что удаление ARNTL в ILC3 с использованием промотора RORc нарушало кишечную защиту, усиливая роль часового механизма в контроле RORγt. Хотя сами ILC3 колеблются циркадным образом и демонстрируют суточные вариации в экспрессии часовых генов, остается неясным, как именно центральные часы передают эти сигналы RORγt. + ILC3 в кишечнике. [24] [25] [26]

Иммунная регуляция

[ редактировать ]

RORγt — наиболее изученная из двух изоформ. Его наиболее понятная функциональность связана с иммунной системой . Транскрипционный фактор важен для лимфоидного органогенеза у эмбриона, в частности, в лимфатических узлах и пейеровых бляшках , но не в селезенке . [8] [17] [27] Он необходим для специфических иммунных клеток, ответственных за образование эмбриональных лимфоидных клеток, клеток-индукторов лимфоидной ткани (LTi). [13] Внутри этих клеток ретиноевая кислота индуцирует экспрессию RORc . Следовательно, удаление основного продукта метаболизма ретиноевой кислоты, витамина А, из рациона беременных мышей привело к снижению дифференцировки эмбриональных клеток LTi, что привело к уменьшению лимфатических узлов у взрослого потомства и, наконец, к снижению способности уничтожать вирус . [28] играет важную регуляторную роль в тимопоэзе, уменьшая апоптоз тимоцитов RORγt также и способствуя дифференцировке тимоцитов в провоспалительные Т-хелперы 17 (Th17). [17] [27] [29] Он также играет роль в ингибировании апоптоза недифференцированных Т-клеток и содействии их дифференцировке в клетки Th17, возможно, путем снижения экспрессии лиганда Fas и IL2 соответственно. [6]

Несмотря на провоспалительную роль RORγt в тимусе, он экспрессируется в субпопуляции T- reg -клеток в толстой кишке и индуцируется симбиотической микрофлорой . Отмена активности гена обычно увеличивает количество цитокинов 2 типа и может сделать мышей более уязвимыми к оксазолоном индуцированному колиту, . [30]

Рак

[ редактировать ]

RORγ экспрессируется в определенных субпопуляциях раковых стволовых клеток ( EpCAM +/ MSI2 +) при раке поджелудочной железы и демонстрирует сильную корреляцию со стадией опухоли и инвазией в лимфатические узлы . [31] Амплификация гена RORC также наблюдалась при других злокачественных новообразованиях, таких как рак легких , молочной железы и нейроэндокринный рак простаты . [31]

Лиганды

[ редактировать ]

Было показано, что промежуточные соединения холестеринового пути активируют RORγt. [32] Утверждается, что различные оксистерины являются активаторами RORγ, но с меньшей эффективностью в качестве промежуточных продуктов холестерина. [33] [32]

Как мишень для наркотиков

[ редактировать ]

Поскольку антагонизм рецептора RORγ может иметь терапевтическое применение при лечении воспалительных заболеваний, был разработан ряд синтетических антагонистов рецептора RORγ. [34]

Агонисты могут позволить иммунной системе бороться с раком. LYC-55716 представляет собой пероральный селективный агонист RORγ (RORgamma), проходящий клинические испытания на пациентах с солидными опухолями. [35] [36]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000143365 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000028150 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Перейти обратно: а б Хиросе Т., Смит Р.Дж., Джеттен А.М. (декабрь 1994 г.). «ROR гамма: третий член подсемейства орфанных рецепторов ROR/RZR, который высоко экспрессируется в скелетных мышцах» . Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 205 (3): 1976–1983. дои : 10.1006/bbrc.1994.2902 . ПМИД   7811290 .
  6. ^ Перейти обратно: а б Он Ю.В., Дефтос М.Л., Охала Э.В., Беван М.Дж. (декабрь 1998 г.). «RORgamma t, новая изоформа орфанного рецептора, отрицательно регулирует экспрессию лиганда Fas и выработку IL-2 в Т-клетках» . Иммунитет . 9 (6): 797–806. дои : 10.1016/S1074-7613(00)80645-7 . ПМЦ   2776668 . ПМИД   9881970 .
  7. ^ Перейти обратно: а б Вилли I, де Шасваль Р., де Виллартай Ж.П. (декабрь 1999 г.). «RORgammaT, специфичная для тимуса изоформа орфанного ядерного рецептора RORgamma/TOR, активируется путем передачи сигнала через рецептор пре-Т-клеток и связывается с промотором TEA» . Европейский журнал иммунологии . 29 (12): 4072–4080. doi : 10.1002/(SICI)1521-4141(199912)29:12<4072::AID-IMMU4072>3.0.CO;2-E . ПМИД   10602018 .
  8. ^ Перейти обратно: а б Эберл Г., Литтман Д.Р. (октябрь 2003 г.). «Роль ядерного рецептора гормона RORgammat в развитии лимфатических узлов и пейеровых бляшек» . Иммунологические обзоры . 195 : 81–90. дои : 10.1034/j.1600-065X.2003.00074.x . ПМИД   12969312 . S2CID   18769627 .
  9. ^ Медведев А., Чистохина А., Хиросе Т., Джеттен А.М. (ноябрь 1997 г.). «Геномная структура и хромосомное картирование гена ядерного сиротского рецептора ROR гамма (RORC)» . Геномика . 46 (1): 93–102. дои : 10.1006/geno.1997.4980 . ПМИД   9403063 .
  10. ^ Медведев А, Ян З.Х., Хиросе Т., Жигер В., Джеттен А.М. (ноябрь 1996 г.). «Клонирование кДНК, кодирующей мышиный сиротский рецептор RZR/ROR гамма, и характеристика его отвечающего элемента». Джин . 181 (1–2): 199–206. дои : 10.1016/S0378-1119(96)00504-5 . ПМИД   8973331 . S2CID   45306810 .
  11. ^ Ортис М.А., Пьедрафита Ф.Дж., Пфаль М., Маки Р. (декабрь 1995 г.). «TOR: новый рецептор-сирота, экспрессируемый в тимусе, который может модулировать сигналы ретиноидов и гормонов щитовидной железы» . Молекулярная эндокринология . 9 (12): 1679–1691. дои : 10.1210/mend.9.12.8614404 . ПМИД   8614404 .
  12. ^ Перейти обратно: а б Хуан Цзи, Се Х, Ван Р, Сунь Цзи (июнь 2007 г.). «Связанный с ретиноидами орфанный рецептор гамма-т является потенциальной терапевтической мишенью для контроля воспалительного аутоиммунитета». Мнение экспертов о терапевтических целях . 11 (6): 737–743. дои : 10.1517/14728222.11.6.737 . ПМИД   17504012 . S2CID   42933457 .
  13. ^ Перейти обратно: а б с д Эберл Г., Мармон С., Саншайн М.Дж., Реннерт П.Д., Чой Ю., Литтман Д.Р. (январь 2004 г.). «Основная функция ядерного рецептора RORgamma (t) в образовании клеток-индукторов лимфоидной ткани плода» (PDF) . Природная иммунология . 5 (1): 64–73. дои : 10.1038/ni1022 . ПМИД   14691482 . S2CID   24160834 .
  14. ^ Перейти обратно: а б Лю А.С., Чан Х.Г., Чжан Э.Э., Прист А.А., Уэлш Д.К., Кей С.А. (февраль 2008 г.). Такахаши Дж.С. (ред.). «Избыточная функция REV-ERBalpha и бета и несущественная роль цикла Bmal1 в транскрипционной регуляции внутриклеточных циркадных ритмов» . ПЛОС Генетика . 4 (2): e1000023. дои : 10.1371/journal.pgen.1000023 . ПМК   2265523 . ПМИД   18454201 .
  15. ^ Перейти обратно: а б Гийомон Ф., Дарденте Х., Жигер В., Чермакян Н. (октябрь 2005 г.). «Дифференциальный контроль циркадной транскрипции Bmal1 ядерными рецепторами REV-ERB и ROR» . Журнал биологических ритмов . 20 (5): 391–403. дои : 10.1177/0748730405277232 . ПМИД   16267379 . S2CID   33279857 .
  16. ^ Прейтнер Н., Дамиола Ф., Лопес-Молина Л., Закани Дж., Дюбул Д., Альбрехт У., Шиблер У. (июль 2002 г.). «Осиротный ядерный рецептор REV-ERBalpha контролирует циркадную транскрипцию в положительном звене циркадного осциллятора млекопитающих» . Клетка . 110 (2): 251–260. дои : 10.1016/S0092-8674(02)00825-5 . ПМИД   12150932 . S2CID   15224136 .
  17. ^ Перейти обратно: а б с Сан З., Унутмаз Д., Зоу Ю.Р., Саншайн М.Дж., Пиерани А., Бреннер-Мортон С. и др. (июнь 2000 г.). «Потребность в RORgamma для выживания тимоцитов и развития лимфоидных органов». Наука . 288 (5475): 2369–2373. Бибкод : 2000Sci...288.2369S . дои : 10.1126/science.288.5475.2369 . ПМИД   10875923 .
  18. ^ Эберл Г., Литтман Д.Р. (июль 2004 г.). «Тимическое происхождение Т-клеток кишечного алфавита, выявленное путем картирования судеб клеток RORgammat +». Наука . 305 (5681): 248–251. Бибкод : 2004Sci...305..248E . дои : 10.1126/science.1096472 . ПМИД   15247480 . S2CID   85035657 .
  19. ^ Сава С., Черриер М., Лохнер М., Сато-Такаяма Н., Фелинг Х.Дж., Ланга Ф. и др. (октябрь 2010 г.). «Анализ родственных связей врожденных лимфоидных клеток RORgammat +». Наука . 330 (6004): 665–669. Бибкод : 2010Sci...330..665S . дои : 10.1126/science.1194597 . ПМИД   20929731 . S2CID   206528599 .
  20. ^ «Merck и Lycera разработают пероральные лекарства от аутоиммунных заболеваний, нацеленные на клетки Th17» . Март 2011 г.
  21. ^ Бенуа Дж., Куни А., Жигер В., Ингрэм Х. , Лазар М., Маскат Дж. и др. (декабрь 2006 г.). «Международный союз фармакологии. LXVI. Орфанные ядерные рецепторы». Фармакологические обзоры . 58 (4): 798–836. дои : 10.1124/пр.58.4.10 . ПМИД   17132856 . S2CID   2619263 .
  22. ^ Акаши М., Такуми Т. (май 2005 г.). «Сиротский ядерный рецептор RORalpha регулирует циркадную транскрипцию основных часов Bmal1 млекопитающих». Структурная и молекулярная биология природы . 12 (5): 441–448. дои : 10.1038/nsmb925 . ПМИД   15821743 . S2CID   20040952 .
  23. ^ Греше-Кассио А, Райе Б, Гийомон Ф, Тебул М, Делоне Ф (февраль 2008 г.). «Компонент циркадных часов BMAL1 является критическим регулятором экспрессии p21WAF1/CIP1 и пролиферации гепатоцитов» . Журнал биологической химии . 283 (8): 4535–4542. дои : 10.1074/jbc.M705576200 . ПМИД   18086663 .
  24. ^ Годиньо-Сильва С., Домингес Р.Г., Рендас М., Рапосо Б., Рибейру Х., да Силва Х.А. и др. (октябрь 2019 г.). «Светозахватывающие и настроенные мозгом циркадные цепи регулируют ILC3 и гомеостаз кишечника» . Природа . 574 (7777): 254–258. Бибкод : 2019Natur.574..254G . дои : 10.1038/s41586-019-1579-3 . ПМЦ   6788927 . ПМИД   31534216 .
  25. ^ Тенг Ф., Гок Дж., Чжоу Л., Чу С., Шах М.А., Эберл Г., Зонненберг Г.Ф. (октябрь 2019 г.). «Циркадные часы необходимы для гомеостаза врожденных лимфоидных клеток 3-й группы в кишечнике» . Наука Иммунология . 4 (40): eaax1215. doi : 10.1126/sciimmunol.aax1215 . ПМК   7008004 . ПМИД   31586011 .
  26. ^ Ван К., Робинетт М.Л., Биллон С., Коллинз П.Л., Бандо Дж.К., Фачи Дж.Л. и др. (октябрь 2019 г.). «Зависимое от циркадного ритма и независимое от циркадного ритма влияние молекулярных часов на врожденные лимфоидные клетки 3 типа» . Наука Иммунология . 4 (40): eaay7501. doi : 10.1126/sciimmunol.aay7501 . ПМК   6911370 . ПМИД   31586012 .
  27. ^ Перейти обратно: а б Куребаяши С., Уэда Э., Сакауэ М., Патель Д.Д., Медведев А., Чжан Ф., Джеттен А.М. (август 2000 г.). «Связанный с ретиноидами орфанный гамма-рецептор (RORgamma) необходим для лимфоидного органогенеза и контролирует апоптоз во время тимопоэза» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (18): 10132–10137. Бибкод : 2000PNAS...9710132K . дои : 10.1073/pnas.97.18.10132 . ПМК   27750 . ПМИД   10963675 .
  28. ^ ван де Паверт С.А., Феррейра М., Домингес Р.Г., Рибейро Х., Моленаар Р., Морейра-Сантос Л. и др. (апрель 2014 г.). «Материнские ретиноиды контролируют врожденные лимфоидные клетки 3-го типа и устанавливают иммунитет потомства» . Природа . 508 (7494): 123–127. Бибкод : 2014Natur.508..123V . дои : 10.1038/nature13158 . ПМЦ   4932833 . ПМИД   24670648 .
  29. ^ Иванов И.И., Маккензи Б.С., Чжоу Л., Тадокоро С.Э., Лепелли А., Лафай Дж.Дж. и др. (сентябрь 2006 г.). «Осиротский ядерный рецептор RORgammat управляет программой дифференцировки провоспалительных Т-хелперных клеток IL-17+» . Клетка . 126 (6): 1121–1133. дои : 10.1016/j.cell.2006.07.035 . ПМИД   16990136 . S2CID   9034013 .
  30. ^ Хегази А.Н., Паури Ф (август 2015 г.). «МИКРОБИОМ. Микробиота ROR регулирует Т-клетки-супрессоры кишечника». Наука . 349 (6251): 929–930. doi : 10.1126/science.aad0865 . ПМИД   26315421 . S2CID   34308646 .
  31. ^ Перейти обратно: а б Литл Н.К., Фергюсон Л.П., Раджбхандари Н., Гилрой К., Фокс Р.Г., Дешпанде А. и др. (апрель 2019 г.). «Многомасштабная карта состояния стволовых клеток при аденокарциноме поджелудочной железы» . Клетка . 177 (3): 572–586.e22. дои : 10.1016/j.cell.2019.03.010 . ПМК   6711371 . ПМИД   30955884 .
  32. ^ Перейти обратно: а б Сантори Ф.Р., Хуанг П., ван де Паверт С.А., Дуглас Э.Ф., Ливер Д.Д., Хаубрих Б.А. и др. (февраль 2015 г.). «Идентификация природных лигандов RORγ, регулирующих развитие лимфоидных клеток» . Клеточный метаболизм . 21 (2): 286–298. дои : 10.1016/j.cmet.2015.01.004 . ПМК   4317570 . ПМИД   25651181 .
  33. ^ Ху X, Ван Y, Хао LY, Лю X, Леш К.А., Санчес Б.М. и др. (февраль 2015 г.). «Метаболизм стеринов контролирует дифференцировку T(H)17 путем генерации эндогенных агонистов RORγ». Химическая биология природы . 11 (2): 141–147. дои : 10.1038/nchembio.1714 . ПМИД   25558972 .
  34. ^ Фаубер Б.П., Магнусон С. (июль 2014 г.). «Модуляторы ядерного рецептора ретиноевой кислоты, связанного с орфанным рецептором-γ (RORγ или RORc)». Журнал медицинской химии . 57 (14): 5871–5892. дои : 10.1021/jm401901d . ПМИД   24502334 .
  35. ^ Номер клинического исследования NCT02929862 «Исследование LYC-55716 у взрослых субъектов с местно-распространенным или метастатическим раком» на сайте ClinicalTrials.gov.
  36. ^ «Lycera объявляет о начале исследования фазы 1b нового кандидата в иммуноонкологии LYC-55716 в комбинации с пембролизумабом» . Январь 2018.
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=RAR-related_orphan_receptor_gamma&oldid=1189956195"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 68fa497f2568b19cd51f184c1a57df8d__1702593660
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/68/8d/68fa497f2568b19cd51f184c1a57df8d.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
RAR-related orphan receptor gamma - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)