Рецептор фарнезоида X
| NR1H4 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | NR1H4 , BAR, FXR, HRR-1, HRR1, RIP14, член 4 группы H подсемейства 1 ядерных рецепторов, PFIC5 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 603826 ; МГИ : 1352464 ; Гомологен : 3760 ; Генные карты : NR1H4 ; ОМА : NR1H4 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Рецептор желчных кислот ( BAR ), также известный как рецептор фарнезоида X ( FXR ) или NR1H4 (подсемейство ядерных рецепторов 1, группа H, член 4), представляет собой ядерный рецептор кодируется геном NR1H4 . , который у человека [5] [6]
Функция
[ редактировать ]FXR экспрессируется на высоких уровнях в печени и кишечнике. Хенодезоксихолевая кислота и другие желчные кислоты являются естественными лигандами FXR. Подобно другим ядерным рецепторам, при активации FXR перемещается в ядро клетки , образует димер (в данном случае гетеродимер с RXR ) и связывается с элементами гормонального ответа на ДНК, что повышает или понижает экспрессию определенных генов . [6]
Одной из основных функций активации FXR является подавление холестерин-7-альфа-гидроксилазы (CYP7A1), фермента, ограничивающего скорость синтеза желчных кислот из холестерина . FXR не связывается напрямую с промотором CYP7A1 . Скорее, FXR индуцирует экспрессию малого гетеродимера-партнера (SHP), который затем ингибирует транскрипцию гена CYP7A1 . FXR также стимулирует синтез фактора роста фибробластов 19 , который также ингибирует экспрессию CYP7A1 и стерол-12-альфа-гидроксилазы ( CYP8B1 ) через рецептор фактора роста фибробластов 4 . Таким образом, устанавливается путь отрицательной обратной связи , при котором синтез желчных кислот подавляется, когда клеточные уровни уже высоки. [7]
Отсутствие FXR в FXR -/- мышиной модели привело к увеличению содержания желчных кислот в печени и спонтанному развитию опухолей печени . [8] Уменьшение пула желчных кислот в FXR -/- мышей, скармливая смолу, связывающую желчные кислоты, холестирамин, уменьшал количество и размер злокачественных поражений.
Также было обнаружено, что FXR важен для регуляции уровня триглицеридов в печени . [9] В частности, активация FXR подавляет липогенез и способствует свободных жирных кислот окислению за счет активации PPARα . [9] Исследования также показали, что FXR регулирует экспрессию и активность эпителиальных транспортных белков, участвующих в гомеостазе жидкости в кишечнике, таких как регулятор трансмембранной проводимости муковисцидоза (CFTR). [10]
Активация FXR у мышей с диабетом снижает уровень глюкозы в плазме и улучшает чувствительность к инсулину , тогда как инактивация FXR имеет противоположный эффект. [9]
Взаимодействия
[ редактировать ]Было показано, что рецептор фарнезоида X взаимодействует с:
- Гамма-коактиватор 1-альфа рецептора, активирующего пролифератор пероксисомы [11] и
- Ретиноид X-рецептор альфа . [12]
Лиганды
[ редактировать ]Известен ряд лигандов FXR как природного, так и синтетического происхождения. [13] [14] [15]
- Агонисты
- Кафестол [16]
- Хенодезоксихолевая кислота
- Фексарамин
- ГВ 4064 [17]
- Ивермектин [18] [19]
- Обетихолевая кислота
- Тропифексор
- Антагонисты
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000012504 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000047638 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ген Энтреза: подсемейство ядерных рецепторов NR1H4, группа H, член 4» .
- ^ Jump up to: а б Форман Б.М., Гуд Э., Чен Дж., Оро А.Е., Брэдли Д.Дж., Перлманн Т. и др. (июнь 1995 г.). «Идентификация ядерного рецептора, активируемого метаболитами фарнезола» . Клетка . 81 (5): 687–693. дои : 10.1016/0092-8674(95)90530-8 . ПМИД 7774010 .
- ^ Цзян Л., Чжан Х., Сяо Д., Вэй Х., Чэнь Ю. (2021). «Рецептор фарнезоида X (FXR): структуры и лиганды» . Журнал вычислительной и структурной биотехнологии . 19 : 2148–2159. дои : 10.1016/j.csbj.2021.04.029 . ПМК 8091178 . ПМИД 33995909 .
- ^ Ян Ф, Хуан X, Йи Т, Йен Ю, Мур Д.Д., Хуанг В. Спонтанное развитие опухолей печени при отсутствии рецептора фарнезоида X рецептора желчных кислот. Рак Рез. 1 февраля 2007 г.;67(3):863-7. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-06-1078. ПМИД 17283114
- ^ Jump up to: а б с Цзяо Ю, Лу Ю, Ли XY (январь 2015 г.). «Рецептор фарнезоида X: главный регулятор гомеостаза триглицеридов и глюкозы в печени» . Акта Фармакологика Синика . 36 (1): 44–50. дои : 10.1038/aps.2014.116 . ПМЦ 4571315 . ПМИД 25500875 .
- ^ Мроз М.С., Китинг Н., Уорд Дж.Б., Саркер Р., Аму С., Авиелло Г. и др. (май 2014 г.). «Агонисты фарнезоидных X-рецепторов ослабляют секреторную функцию эпителия толстой кишки и предотвращают экспериментальную диарею in vivo» . Гут . 63 (5): 808–817. doi : 10.1136/gutjnl-2013-305088 . ПМИД 23916961 . S2CID 15778582 .
- ^ Чжан Ю, Кастеллани Л.В., Синал С.Дж., Гонсалес Ф.Дж., Эдвардс П.А. (январь 2004 г.). «Рецептор, активирующий пролифератор пероксисомы, - гамма-коактиватор 1альфа (PGC-1альфа) регулирует метаболизм триглицеридов путем активации ядерного рецептора FXR» . Гены и развитие . 18 (2): 157–169. дои : 10.1101/gad.1138104 . ПМК 324422 . ПМИД 14729567 .
- ^ Соль В., Чхве Х.С., Мур Д.Д. (январь 1995 г.). «Выделение белков, специфически взаимодействующих с рецептором ретиноида X: два новых рецептора-сироты» . Молекулярная эндокринология . 9 (1): 72–85. дои : 10.1210/mend.9.1.7760852 . ПМИД 7760852 .
- ^ Фиоруччи С., Зампелла А., Диструтти Э. (2012). «Разработка агонистов и антагонистов FXR, PXR и CAR для лечения заболеваний печени». Актуальные темы медицинской химии . 12 (6): 605–624. дои : 10.2174/156802612799436678 . ПМИД 22242859 .
- ^ Фиоруччи С., Менкарелли А., Диструтти Е., Зампелла А. (май 2012 г.). «Рецептор фарнезоида X: от медицинской химии к клиническому применению». Будущая медицинская химия . 4 (7): 877–891. дои : 10.4155/fmc.12.41 . ПМИД 22571613 .
- ^ Ваз Б, де Лера АР (ноябрь 2012 г.). «Достижения в разработке лекарств с модуляторами RXR». Мнение экспертов об открытии лекарств . 7 (11): 1003–1016. дои : 10.1517/17460441.2012.722992 . ПМИД 22954251 . S2CID 36317393 .
- ^ Рикеттс М.Л., Букшотен М.В., Крефт А.Дж., Хойвелд Г.Дж., Моен С.Дж., Мюллер М. и др. (июль 2007 г.). «Фактор повышения холестерина из кофейных зерен, кафестол, как лиганд-агонист фарнезоидных и прегнановых X-рецепторов» . Молекулярная эндокринология . 21 (7): 1603–1616. дои : 10.1210/me.2007-0133 . ПМИД 17456796 .
- ^ Чжан С., Пан Х, Чон Х (май 2015 г.). «GW4064, агонист рецептора фарнезоида X, подавляет экспрессию CYP3A4 в гепатоцитах человека, индуцируя экспрессию небольшого гетеродимера-партнера» . Метаболизм и распределение лекарств . 43 (5): 743–748. дои : 10.1124/dmd.114.062836 . ПМК 4407707 . ПМИД 25725071 .
- ^ Каротти А., Мариноцци М., Кустоди С., Серра Б., Пелличчари Р., Джойелло А. и др. (2014). «Помимо желчных кислот: воздействие на рецептор фарнезоида X (FXR) с помощью природных и синтетических лигандов» . Актуальные темы медицинской химии . 14 (19): 2129–2142. дои : 10.2174/1568026614666141112094058 . ПМИД 25388537 . Архивировано из оригинала 19 октября 2021 г.
- ^ Цзинь Л., Фэн Икс, Жун Х., Пан З., Инаба Ю., Цю Л. и др. (2013). «Противопаразитарный препарат ивермектин представляет собой новый лиганд FXR, который регулирует метаболизм» . Природные коммуникации . 4 : 1937. Бибкод : 2013NatCo...4.1937J . дои : 10.1038/ncomms2924 . ПМИД 23728580 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Калаани, штат Нью-Йорк, диджей Мангельсдорф (2006). «LXRS и FXR: инь и янь холестерина и жирового обмена». Ежегодный обзор физиологии . 68 : 159–191. doi : 10.1146/annurev.phyol.68.033104.152158 . ПМИД 16460270 .
- Койперс Ф., Стров Дж. Х., Кэрон С., Стальс Б. (июнь 2007 г.). «Желчные кислоты, рецептор фарнезоида X, атеросклероз и метаболический контроль». Современное мнение в липидологии . 18 (3): 289–297. дои : 10.1097/MOL.0b013e3281338d08 . ПМИД 17495603 . S2CID 7385142 .
- Соль В., Чхве Х.С., Мур Д.Д. (январь 1995 г.). «Выделение белков, специфически взаимодействующих с рецептором ретиноида X: два новых рецептора-сироты» . Молекулярная эндокринология . 9 (1): 72–85. дои : 10.1210/mend.9.1.7760852 . ПМИД 7760852 .
- Завацкий А.М., Леманн Дж.М., Сеол В., Уилсон Т.М., Кливер С.А., Мур Д.Д. (июль 1997 г.). «Активация орфанного рецептора RIP14 ретиноидами» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (15): 7909–7914. Бибкод : 1997PNAS...94.7909Z . дои : 10.1073/pnas.94.15.7909 . ПМК 21528 . ПМИД 9223286 .
- Макишима М., Окамото А.Ю., Репа Дж.Дж., Ту Х., Лернед Р.М., Лук А. и др. (май 1999 г.). «Идентификация ядерного рецептора желчных кислот». Наука . 284 (5418): 1362–1365. Бибкод : 1999Sci...284.1362M . дои : 10.1126/science.284.5418.1362 . ПМИД 10334992 .
- Паркс Дж., Бланшар С.Г., Бледсо Р.К., Чандра Г., Конслер Т.Г., Кливер С.А. и др. (май 1999 г.). «Желчные кислоты: природные лиганды для сиротского ядерного рецептора». Наука . 284 (5418): 1365–1368. Бибкод : 1999Sci...284.1365P . дои : 10.1126/science.284.5418.1365 . ПМИД 10334993 .
- Брамлетт К.С., Яо С., Беррис Т.П. (декабрь 2000 г.). «Корреляция рекрутирования коактиватора рецептора фарнезоида X и репрессии гена холестерин-7-альфа-гидроксилазы желчными кислотами». Молекулярная генетика и обмен веществ . 71 (4): 609–615. дои : 10.1006/mgme.2000.3106 . ПМИД 11136553 .
- Стег А.Х., Барнхарт BC, Волкланд Дж., Альхесирас-Шимних А., Ке Н., Рид Дж.К. и др. (февраль 2002 г.). «Инактивация каспазы-8 в митохондриях клеток MCF7-Fas, экспрессирующих Bcl-xL: роль бифункционального белка-регулятора апоптоза» . Журнал биологической химии . 277 (6): 4351–4360. дои : 10.1074/jbc.M108947200 . ПМИД 11733517 .
- Цуй Дж., Херд Т.С., Ю Дж., Ло Дж.Л., Хуан Л., Ли Ю. и др. (июль 2002 г.). «Аминокислотные остатки аспарагина 354 и изолейцина 372 фарнезоидного X-рецептора человека придают рецептору высокую чувствительность к хенодезоксихолату» . Журнал биологической химии . 277 (29): 25963–25969. дои : 10.1074/jbc.M200824200 . ПМИД 12004058 .
- Хубер Р.М., Мерфи К., Мяо Б., Линк Дж.Р., Каннингем М.Р., Рупар М.Дж. и др. (май 2002 г.). «Поколение множественных изоформ фарнезоида-X-рецептора посредством использования альтернативных промоторов». Джин . 290 (1–2): 35–43. дои : 10.1016/S0378-1119(02)00557-7 . ПМИД 12062799 .
- Пинеда Торра И., Клодель Т., Дюваль С., Косых В., Фрушарт Дж. К., Стальс Б. (февраль 2003 г.). «Желчные кислоты индуцируют экспрессию гена альфа-рецептора, активирующего пролифератор пероксисом человека, посредством активации рецептора фарнезоида X» . Молекулярная эндокринология . 17 (2): 259–272. дои : 10.1210/me.2002-0120 . ПМИД 12554753 .
- Анисфельд А.М., Каст-Вулберн Х.Р., Мейер М.Е., Джонс С.А., Чжан Ю., Уильямс К.Дж. и др. (май 2003 г.). «Экспрессия синдекана-1 регулируется специфичным для изоформы рецептором фарнезоида-X» . Журнал биологической химии . 278 (22): 20420–20428. дои : 10.1074/jbc.M302505200 . ПМИД 12660231 .
- Пирчер П.С., Китто Дж.Л., Петровски М.Л., Тангирала Р.К., Бишофф Э.Д., Шульман И.Г. и др. (июль 2003 г.). «Рецептор фарнезоида X регулирует конъюгацию желчных кислот с аминокислотами» . Журнал биологической химии . 278 (30): 27703–27711. дои : 10.1074/jbc.M302128200 . ПМИД 12754200 .
- Чжао А., Лью Дж.Л., Хуан Л., Ю Дж., Чжан Т., Гривна Ю. и др. (август 2003 г.). «Ген кининогена человека трансактивируется рецептором фарнезоида X» . Журнал биологической химии . 278 (31): 28765–28770. дои : 10.1074/jbc.M304568200 . ПМИД 12761213 .
- Барбье О., Торра И.П., Сирвент А., Клодель Т., Бланкар С., Дюран-Сандовал Д. и др. (июнь 2003 г.). «FXR индуцирует фермент UGT2B4 в гепатоцитах: потенциальный механизм контроля по отрицательной обратной связи активности FXR». Гастроэнтерология . 124 (7): 1926–1940. дои : 10.1016/S0016-5085(03)00388-3 . ПМИД 12806625 .
- Холт Дж.А., Луо Г., Биллин А.Н., Биси Дж., Макнил Ю.Ю., Козарский К.Ф. и др. (июль 2003 г.). «Определение нового сигнального каскада, зависимого от фактора роста, для подавления биосинтеза желчных кислот» . Гены и развитие . 17 (13): 1581–1591. дои : 10.1101/gad.1083503 . ЧВК 196131 . ПМИД 12815072 .
- Клодель Т., Иноуэ И., Барбье О., Дюран-Сандовал Д., Косых В., Фрюшар Дж. и др. (август 2003 г.). «Агонисты рецептора фарнезоида X подавляют экспрессию печеночного аполипопротеина CIII». Гастроэнтерология . 125 (2): 544–555. дои : 10.1016/S0016-5085(03)00896-5 . ПМИД 12891557 .
- Сяо П.В., Фрайер С.Дж., Троттер К.В., Ван В., Арчер Т.К. (сентябрь 2003 г.). «BAF60a опосредует критические взаимодействия между ядерными рецепторами и комплексом ремоделирования хроматина BRG1 для трансактивации» . Молекулярная и клеточная биология . 23 (17): 6210–6220. дои : 10.1128/MCB.23.17.6210-6220.2003 . ПМК 180928 . ПМИД 12917342 .
- Райан К.К., Тремароли В., Клемменсен С., Ковачева-Датчари П., Миронович А., Карнс Р. и др. (май 2014 г.). «FXR является молекулярной мишенью для воздействия вертикальной рукавной резекции желудка» . Природа . 509 (7499): 183–188. Бибкод : 2014Natur.509..183R . дои : 10.1038/nature13135 . ПМК 4016120 . ПМИД 24670636 .
- Чамоли М., Рэйн А., Фулджер А. и др. Молекула, подобная лекарству, взаимодействует с ядерным гормональным рецептором DAF-12/FXR, чтобы регулировать митофагию и увеличивать продолжительность жизни. Нат Старение (2023). https://doi.org/10.1038/s43587-023-00524-9
Внешние ссылки
[ редактировать ]- «Фарнезоид X-рецептор (NR1H4)» . Ресурс ядерных рецепторов . Архивировано из оригинала 12 января 2015 г. Проверено 12 января 2015 г.
- фарнезоид + X-активированный + рецептор Национальной медицинской библиотеки США в медицинских предметных рубриках (MeSH)
галерея PDB |
|---|
