Обетихолевая кислота
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Окалива |
| Другие имена | 6α-этилхенодезоксихолевая кислота; ИНТ-747 |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Медлайн Плюс | а616033 |
| Данные лицензии |
|
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | Через рот |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.238.318 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 26 Н 44 О 4 |
| Молярная масса | 420.634 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| Температура плавления | 108–110 ° C (226–230 ° F) [ 4 ] |
Обетихолевая кислота ( ОКА ), продаваемая под торговой маркой Ocaliva , представляет собой полусинтетический аналог желчной кислоты , имеющий химическую структуру 6α-этилхенодезоксихолевая кислота . Он используется в качестве лекарства для лечения первичного билиарного холангита . Intercept Pharmaceuticals Inc. владеет правами на разработку OCA по всему миру за пределами Японии и Китая, где лицензия на нее предоставлена Dainippon Sumitomo Pharma . [ 5 ]
Изобретения и разработки
[ редактировать ]Природная желчная кислота хенодезоксихолевая кислота была идентифицирована в 1999 году как наиболее активный физиологический лиганд фарнезоидного X-рецептора (FXR), который участвует во многих физиологических и патологических процессах. Ряд аналогов алкилированных желчных кислот был разработан, изучен и запатентован Роберто Пелличиари и его коллегами из Университета Перуджи , причем 6α-этилхенодезоксихолевая кислота оказалась наиболее мощным агонистом FXR. [ 6 ] FXR-зависимые процессы в печени и кишечнике были предложены в качестве терапевтических мишеней при заболеваниях человека. [ 7 ] Обетихолевая кислота является первым агонистом FXR, который будет использоваться в исследованиях лекарств на людях. [ нужна медицинская ссылка ]
Клинические исследования
[ редактировать ]Обетихолевая кислота подвергается [ когда? ] развитие в исследованиях фазы II и III для конкретных заболеваний печени и желудочно-кишечного тракта. [ 8 ] США 27 мая 2016 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило обетихоловую кислоту для лечения первичного билиарного холангита. Он был одобрен как орфанный препарат на основании снижения уровня биомаркера щелочной фосфатазы в качестве суррогатного конечного показателя клинической пользы. [ 9 ] Показан для лечения первичного билиарного холангита в сочетании с урсодезоксихолевой кислотой у взрослых с неадекватным ответом на УДХК или в качестве монотерапии у взрослых с непереносимостью УДХК. [ 10 ] Требуются дополнительные исследования, чтобы доказать его клиническую пользу. [ 11 ]
Первичный билиарный холангит
[ редактировать ]Первичный билиарный холангит (ПБХ), также известный как первичный билиарный цирроз, представляет собой аутоиммунное воспалительное заболевание печени, которое приводит к повреждению желчных протоков , фиброзу , холестазу и в конечном итоге к циррозу печени . [ 12 ] Это заболевание гораздо чаще встречается у женщин, чем у мужчин, и может вызывать желтуху , зуд ( зуд ) и усталость. Терапия урсодезоксихолевой кислотой полезна, но заболевание часто прогрессирует и может потребоваться трансплантация печени . [ 13 ] Исследования на животных показали, что лечение агонистами FXR должно быть полезным при холестатических заболеваниях, таких как ПБЦ. [ 14 ] Было показано, что ОКА в дозах от 10 до 50 мг обеспечивает значительную биохимическую пользу, но зуд возникал чаще при более высоких дозах. [ 15 ] [ 16 ] Результаты рандомизированного двойного слепого исследования III фазы ОСА в дозах 5 мг или 10 мг по сравнению с плацебо (POISE) были представлены в апреле 2014 года и показали, что препарат достиг основной конечной точки исследования — значительного снижения щелочной концентрации в сыворотке крови. фосфатаза , биомаркер, предсказывающий прогрессирование заболевания, трансплантацию печени или смерть. [ 17 ]
Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ)
[ редактировать ]Неалкогольный стеатогепатит является частой причиной нарушения функции печени с гистологическими признаками жировой дистрофии печени , воспаления и фиброза . Оно может прогрессировать до цирроза печени и становится все более показанием к трансплантации печени . Его распространенность увеличивается. ОСА предлагается для лечения НАСГ. [ 18 ] Исследование фазы II, опубликованное в 2013 году, показало, что прием ОСА в дозе 25 или 50 мг ежедневно в течение шести недель снижает маркеры воспаления и фиброза печени и повышает чувствительность к инсулину. [ 19 ]
Исследование фарнезоида X-рецептора-лиганда обетихолевой кислоты в лечении неалкогольного стеатогепатита (FLINT), спонсируемое NIDDK , было остановлено в начале января 2014 года, после того как около половины из 283 участников завершили исследование, когда запланированный промежуточный анализ показал, что а) первичный конечная точка была достигнута и б) были обнаружены отклонения от нормы липидов, что вызвало проблемы безопасности. Лечение ОКА (25 мг/день в течение 72 недель) привело к высоко статистически значимому улучшению первичной гистологической конечной точки, определяемой как снижение показателя активности НАЖБП как минимум на два балла, без ухудшения фиброза. У 45% (50 из 110) участников группы, принимавшей это улучшение, наблюдалось такое улучшение по сравнению с 21% (23 из 109) в контрольной группе, принимавшей плацебо. [ 20 ] Однако опасения по поводу долгосрочных проблем безопасности, таких как повышение уровня холестерина и неблагоприятные сердечно-сосудистые события, могут служить основанием для одновременного применения статинов у пациентов, получающих ОКА. [ 21 ]
В 2023 году комиссия FDA проголосовала против одобрения обетихолевой кислоты для лечения НАСГ, сославшись на отсутствие доказательств того, что польза от препарата перевешивает риски. [ 22 ] [ 23 ]
Портальная гипертензия
[ редактировать ]Исследования на животных показывают, что OCA улучшает внутрипеченочное сосудистое сопротивление и поэтому может иметь терапевтический эффект при портальной гипертензии . [ 24 ] В настоящее время проводится открытое клиническое исследование фазы IIa. [ когда? ] [ нужна ссылка ]
Диарея с желчной кислотой
[ редактировать ]Диарея желчных кислот (также называемая мальабсорбцией желчных кислот ) может быть вторичной по отношению к болезни Крона или быть первичным заболеванием. сниженные средние уровни FGF19 , гормона подвздошной кишки , который регулирует повышенный синтез желчных кислот в печени. При этом состоянии были обнаружены [ 25 ] FGF19 мощно стимулируется желчными кислотами и особенно OCA. [ 26 ] Доказательство концепции исследования ОСА (25 мг/день) показало клиническую и биохимическую пользу. [ 27 ]
Общество и культура
[ редактировать ]Юридический статус
[ редактировать ]В июне 2024 года Комитет по лекарственным средствам для применения человеком Европейского агентства по лекарственным средствам завершил проверку препарата Окалива (обетихолевая кислота) и рекомендовал отозвать регистрационное удостоверение препарата, поскольку считается, что его польза больше не перевешивает риски. [ 3 ] [ 28 ] [ 29 ] Окалива используется для лечения взрослых с первичным билиарным холангитом, аутоиммунным заболеванием, которое вызывает постепенное разрушение желчных протоков в печени, что может привести к печеночной недостаточности и увеличить риск рака печени. [ 28 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Список всех лекарств с предупреждениями о черном ящике, полученный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»)» . nctr-crs.fda.gov . FDA . Проверено 22 октября 2023 г.
- ^ «Болезнь печени» . Здоровье Канады . 9 мая 2018 года . Проверено 13 апреля 2024 г.
- ^ Перейти обратно: а б «Окалива ЭПАР» . Европейское агентство по лекарственным средствам . 27 июля 2010 г. Проверено 12 июля 2024 г.
- ^ Джойелло А., Маккиаруло А., Каротти А., Филиппони П., Константино Г., Риццо Г. и др. (апрель 2011 г.). «Расширение SAR желчных кислот как лигандов FXR: открытие 23-N-(карбоциннамилокси)-3α,7α-дигидрокси-6α-этил-24-нор-5β-холан-23-амина». Биоорганическая и медицинская химия . 19 (8): 2650–2658. дои : 10.1016/j.bmc.2011.03.004 . ПМИД 21459580 .
{{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка ) - ^ «Сюрприз на 4 миллиарда долларов для 45 человек в сфере биотехнологий» . Уолл Стрит Джорнал . Проверено 10 января 2014 г.
- ^ Пелличиари Р., Фиоруччи С., Камайони Е., Клеричи С., Константино Г., Мэлони П.Р. и др. (август 2002 г.). «6-альфа-этилхенодезоксихолевая кислота (6-ECDCA), мощный и селективный агонист FXR, обладающий антихолестатической активностью». Журнал медицинской химии . 45 (17): 3569–3572. дои : 10.1021/jm025529g . ПМИД 12166927 .
{{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка ) - ^ Риццо Дж., Ренга Б., Менкарелли А., Пелличиари Р., Фиоруччи С. (сентябрь 2005 г.). «Роль FXR в регулировании гомеостаза желчных кислот и значимость для заболеваний человека». Текущие цели по борьбе с наркотиками. Иммунные, эндокринные и метаболические нарушения . 5 (3): 289–303. дои : 10.2174/1568008054863781 . ПМИД 16178789 .
- ^ «Клинические испытания.gov» .
- ^ «FDA одобрило препарат Окалива для лечения редкого хронического заболевания печени» (пресс-релиз). США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 31 мая 2016 г. Архивировано из оригинала 10 ноября 2016 г. . Проверено 15 ноября 2016 г.
- ^ «Окалива-таблетка обетихолевой кислоты, покрытая пленочной оболочкой» . ДейлиМед . Проверено 17 декабря 2020 г.
- ^ Иган АГ. «Письмо Управления по контролю за продуктами и лекарствами о перехвате фармацевтических препаратов» (PDF) . Центр оценки и исследования лекарственных средств . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . Проверено 15 ноября 2016 г.
- ^ «Цирроз» . Библиотека медицинских концепций Lecturio . 28 сентября 2020 г. Проверено 9 июля 2021 г.
- ^ ГМ Хиршфилда, МЭ Гершвина (январь 2013 г.). «Иммунобиология и патофизиология первичного билиарного цирроза». Ежегодный обзор патологии . 8 : 303–330. doi : 10.1146/annurev-pathol-020712-164014 . ПМИД 23347352 .
- ^ Линдор К.Д. (май 2011 г.). «Агонисты рецепторов фарнезоида X при первичном билиарном циррозе». Современное мнение в гастроэнтерологии . 27 (3): 285–288. дои : 10.1097/MOG.0b013e32834452c8 . ПМИД 21297469 . S2CID 43806943 .
- ^ Фиоруччи С., Чиприани С., Менкарелли А., Балделли Ф., Бифулько Дж., Зампелла А. (август 2011 г.). «Агонист рецептора фарнезоида X для лечения заболеваний печени и метаболических нарушений: фокус на 6-этил-CDCA». Мини-обзоры по медицинской химии . 11 (9): 753–762. дои : 10.2174/138955711796355258 . ПМИД 21707532 .
- ^ Хиршфилд Г.М., Мейсон А., Лукетич В., Линдор К., Гордон С.К., Мэйо М. и др. (апрель 2015 г.). «Эффективность обетихолевой кислоты у больных первичным билиарным циррозом печени и неадекватным ответом на урсодезоксихолевую кислоту» . Гастроэнтерология . 148 (4): 751–61.e8. дои : 10.1053/j.gastro.2014.12.005 . ПМИД 25500425 .
{{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка ) - ^ «Пресс-релиз: Intercept объявляет о положительных результатах 3-й фазы исследования POISE» . Интерцепт Фарма. Архивировано из оригинала 26 марта 2014 года . Проверено 27 марта 2014 г.
- ^ Адорини Л., Прузански М., Шапиро Д. (сентябрь 2012 г.). «Рецептор фарнезоида X, нацеленный на лечение неалкогольного стеатогепатита». Открытие наркотиков сегодня . 17 (17–18): 988–997. дои : 10.1016/j.drudis.2012.05.012 . ПМИД 22652341 .
- ^ Мудальяр С., Генри Р.Р., Саньял А.Дж., Морроу Л., Маршалл Х.У., Кипнес М. и др. (сентябрь 2013 г.). «Эффективность и безопасность агониста фарнезоидных X-рецепторов обетихолевой кислоты у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и неалкогольной жировой болезнью печени» . Гастроэнтерология . 145 (3): 574–82.e1. дои : 10.1053/j.gastro.2013.05.042 . ПМИД 23727264 .
{{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка ) - ^ Нойшвандер-Тетри Б.А., Лумба Р., Саньял А.Дж., Лавин Дж.Э., Ван Натта М.Л., Абдельмалек М.Ф. и др. (март 2015 г.). «Фарнезоид X-лиганд ядерного рецептора обетихолевая кислота при нецирротическом неалкогольном стеатогепатите (FLINT): многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование» . Ланцет . 385 (9972): 956–965. дои : 10.1016/S0140-6736(14)61933-4 . ПМЦ 4447192 . ПМИД 25468160 .
{{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка ) - ^ «Intercept Pharma и правительственные ученые спорят по поводу отрицательной безопасности препарата для печени, как показывают электронные письма» . 20 мая 2014 г.
- ^ «Отрицательное голосование AdCom FDA за обетихолевую кислоту Intercept при НАСГ» . ГлобалДата Здравоохранение . Фармацевтическая технология. 1 июня 2023 г. Проверено 26 сентября 2023 г.
- ^ « Неблагоприятная польза-риск»: комиссия FDA голосует против одобрения обетихолевой кислоты для лечения НАСГ» . www.healio.com . Проверено 26 сентября 2023 г.
- ^ Вербеке Л., Фарре Р., Требичка Дж., Комута М., Роскамс Т., Кляйн С. и др. (июнь 2014 г.). «Обетихолевая кислота, агонист фарнезоидных X-рецепторов, улучшает портальную гипертензию у крыс с циррозом печени двумя различными путями» . Гепатология . 59 (6): 2286–2298. дои : 10.1002/hep.26939 . ПМИД 24259407 . S2CID 205891475 .
{{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка ) - ^ Уолтерс-младший, Таслим А.М., Омер О.С., Брайдон В.Г., Дью Т., Ле Ру К.В. (ноябрь 2009 г.). «Новый механизм диареи желчных кислот: дефектное ингибирование биосинтеза желчных кислот по обратной связи» . Клиническая гастроэнтерология и гепатология . 7 (11): 1189–1194. дои : 10.1016/j.cgh.2009.04.024 . ПМИД 19426836 .
- ^ Чжан Дж.Х., Нолан Дж.Д., Кенни С.Л., Джонстон И.М., Дью Т., Диксон П.Х. и др. (май 2013 г.). «Мощная стимуляция экспрессии фактора роста фибробластов 19 в подвздошной кишке человека желчными кислотами» . Американский журнал физиологии. Физиология желудочно-кишечного тракта и печени . 304 (10): G940–G948. дои : 10.1152/ajpgi.00398.2012 . ПМЦ 3652069 . ПМИД 23518683 .
{{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка ) - ^ Уолтерс-младший, Джонстон М.М., Нолан Дж.Д., Вэсси С., Прузански М.Е., Шапиро Д.А. (январь 2015 г.). «Реакция пациентов с диареей желчных кислот на агонист фарнезоидных X-рецепторов обетихоловую кислоту». Алиментарная фармакология и терапия . 41 (1): 54–64. дои : 10.1111/апт.12999 . hdl : 10044/1/21617 . ПМИД 25329562 . S2CID 44661338 .
- ^ Перейти обратно: а б «EMA рекомендует отозвать условное разрешение на продажу препарата Окалива» . Европейское агентство по лекарственным средствам . 28 июня 2024 г. Проверено 29 июня 2024 г.
- ^ «Основные сведения о заседании Комитета по лекарственным препаратам для человеческого применения (CHMP) 24–27 июня 2024 г.» . Европейское агентство по лекарственным средствам . 28 июня 2024 года. Архивировано из оригинала 12 июля 2024 года . Проверено 12 июля 2024 г.
