Метадоксин
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Маршруты администрация | Орал , IV |
| код АТС | |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.070.809 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 13 Н 18 Н 2 О 6 |
| Молярная масса | 298.295 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
Метадоксин , также известный как пиридоксин-пирролидонкарбоксилат, представляет собой препарат, используемый для лечения хронической и острой алкогольной интоксикации . [1] Метадоксин ускоряет выведение алкоголя из крови. [2]
Метадоксин представляет собой ионно-парную соль пиридоксина и пирролидона карбоксилата (PCA). [1] Пиридоксин (витамин B 6 ) является предшественником коферментов, включая пиридоксаль-5'-фосфат (PLP), который ускоряет метаболическую деградацию этанола и предотвращает инактивацию аденозинтрифосфата (АТФ) ацетальдегидом . Пиридоксальфосфатзависимые ферменты также играют роль в биосинтезе четырех важных нейротрансмиттеров: серотонина (5-НТ), адреналина , норадреналина и ГАМК : см. витамина B6 функции .
Медицинское использование
[ редактировать ]Для лечения алкогольной интоксикации и заболеваний печени метадоксин обычно вводят внутривенно в виде препарата с немедленным высвобождением. [ нужна ссылка ]
Острая алкогольная интоксикация
[ редактировать ]В клинических исследованиях сообщалось, что метадоксин сокращает период полувыведения этанола у здоровых добровольцев и у пациентов с острой интоксикацией; ускорить метаболизм алкоголя и ацетальдегида в менее токсичные высшие кетоны и улучшить их клиренс с мочой; для восстановления лабораторных показателей, таких как алкоголь, аммиак, γ-GT и аланинаминотрансфераза ; и для улучшения клинических симптомов алкогольной интоксикации, включая психомоторное возбуждение, депрессию, агрессивность и нарушения равновесия. [1] [3] Есть также данные о том, что метадоксин влияет на снижение тяги к алкоголю. [4] Данные клинических исследований также подтверждают влияние метадоксина на снижение показателей некроза клеток печени и накопления жира при алкогольной жировой дистрофии печени. [4]
Заболевания печени
[ редактировать ]Метадоксин может блокировать стадию дифференцировки преадипоцитов путем ингибирования фосфорилирования CREB и связывания с элементом ответа цАМФ, тем самым подавляя CCAAT/энхансер-связывающий белок b во время гормон-индуцированного адипогенеза. [5] Было показано, что метадоксин при назначении в форме немедленного высвобождения в дозах от 300 мг два раза в день до 500 мг три раза в день в течение периода до 3 месяцев улучшает биохимические показатели функции печени, а также уменьшает ультразвуковые признаки жировой болезни печени. . [6] [7]
Фармакология
[ редактировать ]Механизм действия
[ редактировать ]Метадоксин является селективным антагонистом рецептора серотонина подтипа 5-HT 2B и обладает высоким сродством к переносчику гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) . Ферментативный анализ in vitro показал, что метадоксин снижает активность фермента ГАМК-трансаминазы , ответственного за деградацию ГАМК. Электрофизиологические исследования также показали, что метадоксин усиливает ингибирующую ГАМКергическую синаптическую передачу посредством пресинаптического эффекта. Поскольку метадоксин не влияет на уровни дофамина, норадреналина или серотонина, он демонстрирует новый механизм действия в качестве моноамин-независимого модулятора ГАМК. [8]
В исследованиях на животных метадоксин повышал активность фермента ацетальдегиддегидрогеназы , предотвращал снижение активности алкогольдегидрогеназы у крыс, хронически получавших этанол, ускорял клиренс этанола из плазмы и мочи, подавлял увеличение эфиров жирных кислот в печени крыс, получавших этанол. , предотвращал образование жировой дистрофии печени у крыс, подвергшихся воздействию дозы этанола, достаточной для индукции ожирения печени, повышал уровень глутатиона в гепатоцитах крыс с острой и хронической алкогольной интоксикацией, предотвращал истощение запасов глутатиона, повреждение перекисным окислением липидов , отложение коллагена и TNF- Секреция α , индуцированная алкоголем и ацетальдегидом в гепатоцитах и звездчатых клетках печени. [1]
История
[ редактировать ]Метадоксин преимущественно используется в форме метадоксина с немедленным высвобождением в развивающихся странах при острой алкогольной интоксикации и хронических алкогольных заболеваниях печени. Альтернативные названия включают:
- Абриксон (Евронаркотик, Мексика)
- Alcotel (Иль-Янг, Южная Корея)
- Ганьсинь (Qidu Pharmaceutical, Китай)
- Метадоксил (Baldacci, Бразилия; Baldacci Georgia; Baldacci, Италия; Baldacci, Литва; CSC, Российская Федерация; Eurodrug, Колумбия; Eurodrug, Венгрия; Eurodrug, Таиланд)
- NEXT LABS (Индия)
- Алькодез ИП (Украина)
- Виболив (Dr. Reddy's, Индия)
- EXTOL (Next Labs, Индия)
- Синь Ли Де (Zhenyuan Pharm, Китай) [9]
Исследовать
[ редактировать ]СДВГ
[ редактировать ]Синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) является одним из наиболее распространенных нейроповеденческих расстройств детского возраста и одним из наиболее распространенных хронических заболеваний, поражающих детей школьного возраста. Основные симптомы СДВГ включают невнимательность, трудности с концентрацией внимания, гиперактивность и импульсивность. [10]
Метадоксин продемонстрировал эффект улучшения когнитивных функций в модели социального распознавания крыс на животных. [ нужна ссылка ]
Форма метадоксина с пролонгированным высвобождением (MDX), сочетающая формы метадоксина с немедленным и медленным высвобождением в одной пероральной дозе, была разработана для продления периода полувыведения препарата и обеспечения возможности использования MDX при показаниях, требующих более длительного терапевтического периода. окно, например, расстройства, связанные с когнитивными нарушениями. MDX продемонстрировал значительные и клинически значимые улучшения по множеству показателей когнитивных функций, симптомов СДВГ и качества жизни в ходе многочисленных исследований взрослых с СДВГ. [8]
Несколько исследований СДВГ фазы II продемонстрировали постоянный сигнал об эффективности, достигающий статистической значимости, измеренной с помощью нейропсихологического тестирования (например, компьютеризированного теста переменных внимания (TOVA) в острых ситуациях) и клинических шкал (в исследованиях с хроническим введением), без лечения. - связанные с серьезными нежелательными явлениями или значительные различия в профилях нежелательных явлений между группами препарата и плацебо. [11] [12] Наиболее частыми нежелательными явлениями были тошнота, утомляемость и головная боль. [11] [12] Исследование третьей фазы с участием 300 взрослых с СДВГ было завершено в 2014 году. [13]
Компания Alcobra Ltd., проводившая исследование фазы III, объявила 17 января 2017 года, что препарат не прошел испытание. Объявление о неудаче было сделано через неделю после того, как Alcobra получила согласие FDA на рассмотрение данных, собранных на сегодняшний день в исследовании MEASURE, и рассмотрение их в будущем представлении NDA MDX для лечения СДВГ. FDA также согласилось изменить полную приостановку клинического исследования на частичную приостановку клинического исследования в ожидании рассмотрения и одобрения предложенного компанией протокола 6-месячного исследования фазы I для оценки потенциальной значимости неблагоприятных результатов, наблюдаемых у животных в течение длительного времени. исследования метадоксина в отношении воздействия на человека, сказал Алькобра. [14]
Синдром ломкой Х-хромосомы
[ редактировать ]Синдром ломкой Х-хромосомы (FXS) — это генетическое заболевание, которое является наиболее распространенной единственной генной причиной умственной отсталости и аутизма. [15] Люди с FXS часто имеют ряд поведенческих симптомов, включая когнитивные нарушения, невнимательность, гиперактивность, импульсивность, аутистические симптомы, застенчивость, агрессию, беспокойство, взмахи руками, кусание рук и высокую чувствительность к прикосновениям. [16] [17] Расстройство аутистического спектра наблюдается примерно у 30% мужчин и 20% женщин с FXS, а еще у 30% людей с FXS наблюдаются аутистические симптомы, не имея диагноза аутизм. [15] СДВГ обычно диагностируется при FXS и, как сообщается, встречается у 59–80% людей с FXS. [15] [18]
В модели на животных FXS (модель мыши с нокаутом Fmr1) лечение метадоксином улучшило поведенческие нарушения обучения, памяти и социального взаимодействия и обратило вспять сверхактивацию биомаркеров Akt и киназы, регулируемой внеклеточными сигналами (ERK) в крови и мозге молодых и взрослых. мыши. Метадоксин также продемонстрировал восстановление аномальной морфологии нейронов, а также снизил чрезмерное производство базального белка, что участвует в патофизиологии FXS и, предположительно, отвечает за нарушение обучения и памяти. [19] [20]
Безопасность и эффективность MDX у подростков и взрослых с FXS оценивались в исследовании фазы II, которое завершилось в 2015 году. [21]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д Аддолорато Дж., Анкона С., Капристо Э., Гасбаррини Дж. (2003). «Метадоксин в лечении острого и хронического алкоголизма: обзор» . Международный журнал иммунопатологии и фармакологии . 16 (3): 207–14. дои : 10.1177/039463200301600304 . ПМИД 14611722 .
- ^ Вонгиа Л., Леджио Л., Феррулли А., Бертини М., Гасбаррини Дж., Аддолорато Дж. (декабрь 2008 г.). «Острая алкогольная интоксикация». Европейский журнал внутренней медицины . 19 (8): 561–7. дои : 10.1016/j.ejim.2007.06.033 . ПМИД 19046719 .
- ^ Диас Мартинес MC, Диас Мартинес А, Вильямиль Сальседо В, Крус Фуэнтес С (2002). «Эффективность метадоксина в лечении острой алкогольной интоксикации» . Журнал международных медицинских исследований . 30 (1): 44–51. дои : 10.1177/147323000203000107 . ПМИД 11921498 . S2CID 72850459 .
- ^ Jump up to: а б Шпиленя Л.С., Музыченко А.П., Гасбаррини Г., Аддолорато Г. (март 2002 г.). «Метадоксин при острой алкогольной интоксикации: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование». Алкоголизм: клинические и экспериментальные исследования . 26 (3): 340–6. дои : 10.1111/j.1530-0277.2002.tb02543.x . ПМИД 11923586 .
- ^ Ян ЮМ, Ким ХЭ, Ки Ш., Ким С.Г. (август 2009 г.). «Метадоксин, ионная пара пиридоксина и L-2-пирролидон-5-карбоксилата, блокирует дифференцировку адипоцитов в сочетании с ингибированием пути PKA-CREB». Архив биохимии и биофизики . 488 (2): 91–9. дои : 10.1016/j.abb.2009.07.007 . ПМИД 19607801 .
- ^ Кабальерия Х., Парес А., Брю С., Меркадер Х., Гарсиа Пласа А., Кабальерия Л. и др. (январь 1998 г.). «Метадоксин ускоряет восстановление жирной печени у пациентов-алкоголиков: результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контроля. Испанская группа по изучению алкогольной жировой печени». Журнал гепатологии . 28 (1): 54–60. дои : 10.1016/s0168-8278(98)80202-x . ПМИД 9537864 .
- ^ Шеной К.Т., Балакумаран Л.К., Мэтью П., Прасад М., Прабхакар Б., Суд А. и др. (июнь 2014 г.). «Метадоксин против плацебо для лечения неалкогольного стеатогепатита: рандомизированное контролируемое исследование» . Журнал клинической и экспериментальной гепатологии . 4 (2): 94–100. дои : 10.1016/j.jceh.2014.03.041 . ПМК 4116708 . ПМИД 25755546 .
- ^ Jump up to: а б «Метадоксин расширенного высвобождения (MDX) для взрослых с СДВГ» . Alcobra Ltd. 2014. Архивировано из оригинала 4 сентября 2014 г. Проверено 7 мая 2014 г.
- ^ «Метадоксин — Drugs.com» . Наркотики.com. 2014. Архивировано из оригинала 17 августа 2019 г. Проверено 8 мая 2014 г.
- ^ Вольрайх М., Браун Л., Браун Р.Т., ДюПоль Г., Эрлз М., Фельдман Х.М. и др. (ноябрь 2011 г.). «СДВГ: клиническое практическое руководство по диагностике, оценке и лечению синдрома дефицита внимания и гиперактивности у детей и подростков» . Педиатрия . 128 (5): 1007–22. дои : 10.1542/пед.2011-2654 . ПМК 4500647 . ПМИД 22003063 .
- ^ Jump up to: а б Мэнор И, Бен-Хаюн Р., Аарон-Перец Дж., Саломи Д., Вейцман А., Дэниели Ю. и др. (декабрь 2012 г.). «Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование по оценке эффективности, безопасности и переносимости метадоксина пролонгированного действия у взрослых с синдромом дефицита внимания и гиперактивности» . Журнал клинической психиатрии . 73 (12): 1517–23. дои : 10.4088/jcp.12m07767 . ПМИД 23290324 .
- ^ Jump up to: а б Мэнор I, Рубин Дж., Дэниели Ю., Адлер Л.А. (сентябрь 2014 г.). «Повышение внимания после однократного приема метадоксина пролонгированного действия у взрослых с преимущественно невнимательным СДВГ». Последипломное образование по медицине . 126 (5): 7–16. дои : 10.3810/pgm.2014.09.2795 . ПМИД 25295645 . S2CID 25669853 .
- ^ Вейслер Р., Адлер Л.А., Рубин Дж., Дэниели Ю., Мэнор I (2014). Фаза 3, рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование метадоксина пролонгированного действия в дозе 1400 мг по сравнению с плацебо один раз в день у 300 взрослых с синдромом дефицита внимания/гиперактивности (PDF) . 61-е заседание AACAP. Архивировано из оригинала (PDF) 30 декабря 2016 г. Проверено 30 декабря 2016 г.
- ^ «Кандидат MDX Alcobra с СДВГ не прошел испытание фазы III | GEN» . Архивировано из оригинала 28 декабря 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с Херш Дж. Х., Саул Р. А. (май 2011 г.). «Наблюдение за детьми с синдромом хрупкой Х». Педиатрия . 127 (5): 994–1006. дои : 10.1542/пед.2010-3500 . ПМИД 21518720 . S2CID 25190676 .
- ^ Гарбер К.Б., Висоотсак Дж., Уоррен С.Т. (июнь 2008 г.). «Синдром хрупкой Х» . Европейский журнал генетики человека . 16 (6): 666–72. дои : 10.1038/ejhg.2008.61 . ПМК 4369150 . ПМИД 18398441 .
- ^ Хагерман Р.Дж., Берри-Кравис Е., Кауфманн В.Е., Оно М.Ю., Тарталья Н., Лачиевич А. и др. (январь 2009 г.). «Достижения в лечении синдрома хрупкой Х» . Педиатрия . 123 (1): 378–90. дои : 10.1542/пед.2008-0317 . ПМЦ 2888470 . ПМИД 19117905 .
- ^ Трансалья МР (2011). «Психиатрическая картина хрупкого Х: эволюция диагностики и лечения психиатрических сопутствующих заболеваний синдрома хрупкого Х» . Развивающая нейронаука . 33 (5): 337–48. дои : 10.1159/000329421 . ПМИД 21893938 .
- ^ Шуман Дж., Рубин Дж., Дэниели Ю., Снейп М., Кограм П. (2014). Эффекты метадоксина у мышей с нокаутом Fmr1: новый фармакологический подход к лечению синдрома ломкой Х-хромосомы . Гордонская исследовательская конференция по хрупкому X и расстройствам, связанным с аутизмом.
- ^ Делен Г., Остервейл Э., Рао Б.С., Смит Г.Б., Ауэрбах Б.Д., Чаттарджи С. и др. (декабрь 2007 г.). «Коррекция синдрома ломкой Х-хромосомы у мышей» . Нейрон . 56 (6): 955–62. дои : 10.1016/j.neuron.2007.12.001 . ПМК 2199268 . ПМИД 18093519 .
- ^ «Алкобра объявляет результаты второго этапа клинического исследования MDX при синдроме ломкой Х-хромосомы» . Alcobra Ltd. 2015. Архивировано из оригинала 13 февраля 2019 г. Проверено 24 июня 2015 г.