Ритансерин

Ритансерин
Клинические данные
Другие имена	Р-55667; Р55667; Тизертон
код АТС	Никто ;
Идентификаторы
	показывать Название ИЮПАК
Номер CAS	87051-43-2 ;
ПабХим CID	5074 ;
ИЮФАР/БПС	97 ;
ХимическийПаук	4896 ;
НЕКОТОРЫЙ	145ТФВ465С ;
ЧЭБИ	ЧЕБИ:64195 ;
ЧЕМБЛ	ХЕМБЛ267777 ;
Панель управления CompTox ( EPA )	DTXSID9042594 ;
Информационная карта ECHA	100.163.772
Химические и физические данные
Формула	С 27 Ч 25 Ж 2 Н 3 О С
Молярная масса	477.57 g·mol −1
3D model ( JSmol )	Интерактивное изображение ;
	показывать УЛЫБКИ
	показывать ИнЧИ
	(что это?) (проверять)

Ритансерин , также известный под своим кодовым названием R-55667 , представляет собой препарат- антагонист серотонина, описываемый как анксиолитик , антидепрессант , противопаркинсонический агент и антигипертензивный агент . ^[1]^[2]^[3] В основном его исследовали как препарат для лечения бессонницы, особенно для улучшения качества сна за счет значительного увеличения медленноволнового сна благодаря мощному и сопутствующему антагонизму 5HT2a и 5HT2c. ^[4]^[5]

Он никогда не продавался для медицинского использования из-за проблем с безопасностью , но в настоящее время используется в научных исследованиях .

Некоторые из требований безопасности, которые привели к прекращению его использования для лечения бессонницы, привели к его потенциальному перепрофилированию в области онкологии. В частности, ритансерин действует как мощный ингибитор диацилглицеринкиназы альфа (DGKα). Таким образом, его можно использовать для лечения определенных типов глиобластомы. ^[6]^[7] и меланома. Его также использовали в качестве эталонного соединения для идентификации предположительно более селективных и мощных ингибиторов DGKα для лечения этих форм рака, а также, возможно, других. ^[8]

Кроме того, ритансерин блокирует активацию c-RAF и индуцирует апоптотическую гибель клеток немелкоклеточного рака легкого и клеток мелкоклеточного рака легкого. ^[9]

Фармакология

Фармакодинамика

Ритансерин действует как селективный 5-HT _2A (K _i = 0,45 нМ) и 5-HT _2C рецепторов (K _i = 0,71 нМ) антагонист . ^[10]^[11] Он имеет относительно низкое сродство к H ₁ , D ₂ , α ₁ -адренергическим и α ₂ -адренергическим рецепторам (в 39, 77, 107 и 166 раз ниже по сравнению с 5-НТ _2А соответственно). ^[11] Сродство ритансерина к 5-НТ _1А рецептору составляет менее 1 мкМ. ^[11] Помимо сродства к рецепторам 5-HT _2A и 5-HT _2C , ритансерин также связывается и противодействует 5-HT _1D , 5-HT _2B , 5-HT _5A , 5-HT ₆ и 5-HT _7. рецепторы . ^[12]

История

Атипичный антипсихотик рисперидон был разработан на основе ритансерина. ^[13]

Общество и культура

Имена

Ритансерин – это непатентованное название препарата и его INN Международное непатентованное название , USAN название , принятое в США , и BAN название , утвержденное в Великобритании . ^[2]^[1] Он также известен под кодовым названием разработки R-55667 . ^[1]

Доступность

Ритансерин никогда не был одобрен и не продавался для медицинского использования. ^[14]^[15]^[16]

Исследовать

Ритансерин был протестирован в клинических исследованиях при депрессии . ^[3] тревога , шизофрения , ^[10] и мигрень . ^[17] Также было обнаружено, что он улучшает сон у людей-добровольцев. ^[16]

Синтез

Аминотиазол (2-тиазоламин) ( 1 ) конденсируют с 2-ацетилбутиролактоном [517-23-7] ( 2 ) под DS-ловушкой до тех пор, пока не отделится вода. Можно представить, что конденсация этого β-кетолактона включает первоначальную атаку реактивного бутиролактона первичным азотом; циклодегидратация этого гипотетического промежуточного соединения 3 дает 6-(2-гидроксиэтил)-7-метил-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он, CID:82612453 ( 4 ). Галогенирование концевого спирта оксихлоридом фосфора затем дает 6-(2-хлорэтил)-7-метил-5H-тиазоло[3,2-a]пиримидин-5-он, [86488-00-8] ( 5 ). Алкилирование 4-(бис(4-фторфенил)метилен)пиперидином, [58113-36-3] ( 6 ) завершает синтез ритансерина ( 7 ).

См. также

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с Элкс Дж., изд. (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарств: Химические данные: Химические данные, структуры и библиография . Спрингер. п. 411. ИСБН 978-1-4757-2085-3 . OCLC 1058412474 .
^ Jump up to: ^а ^б Мортон I, Мортон И.К., Холл Дж.М. (31 октября 1999 г.). Краткий словарь фармакологических средств: свойства и синонимы . Springer Science & Business Media. стр. 249–. ISBN 978-0-7514-0499-9 .
^ Jump up to: ^а ^б Альперт Дж.Э., Фава М., Альперт Дж.Э., ред. (14 мая 2014 г.). Справочник по хронической депрессии: диагностика и лечение . ЦРК Пресс. стр. 117–. ISBN 978-0-8247-5660-4 .
^ Пайва Т., Арриага Ф., Вокье А., Лара Э., Ларго Р., Лейтао Дж. Н. (1988). «Влияние ритансерина на нарушения сна у пациентов с дистимией». Психофармакология . 96 (3): 395–9. дои : 10.1007/BF00216069 . ПМИД 3146774 . S2CID 19232592 .
^ Идзиковски С., Миллс Ф.Дж., Гленнард Р. (июль 1986 г.). «Антагонист 5-гидрокситриптамина-2 увеличивает медленный сон человека» . Исследования мозга . 378 (1): 164–8. дои : 10.1016/0006-8993(86)90299-4 . ПМИД 3091188 . S2CID 43604995 .
^ Олмез И., Лав С., Сяо А., Манигат Л., Рэндольф П., Маккенна Б.Д. и др. (январь 2018 г.). «Нацеливание на мезенхимальный подтип при глиобластоме и других видах рака посредством ингибирования диацилглицеринкиназы альфа» . Нейроонкология . 20 (2): 192–202. дои : 10.1093/neuonc/nox119 . ПМЦ 5777487 . ПМИД 29048560 .
^ Audia A, Bhat KP (январь 2018 г.). «Ритансерин, новый агент, нацеленный на мезенхимальный подтип глиобластомы» . Нейроонкология . 20 (2): 151–152. дои : 10.1093/neuonc/nox240 . ПМК 5786216 . ПМИД 29365204 .
^ Гранаде М.Э., Манигат Л.К., Лемке М.С., Пуроу Б.В., Харрис Т.Е. (март 2022 г.). «Идентификация аналогов ритансерина, проявляющих специфичность изоформы ДГК» . Биохимическая фармакология . 197 : 114908. doi : 10.1016/j.bcp.2022.114908 . ПМЦ 8858877 . ПМИД 34999054 .
^ Кэмпбелл С.Т., Фрэнкс С.Э., Борн А.Л., Шин М., Чжан Л., Сюй К.Л. (ноябрь 2018 г.). «Хемопротеомное открытие киназной сети, нацеленной на ритансерин, опосредующей апоптотическую гибель опухолевых клеток легких» . Молекулярная фармакология . 94 (5): 1246–1255. дои : 10.1124/моль.118.113001 . ПМК 6160665 . ПМИД 30158316 .
^ Jump up to: ^а ^б Ахондзаде С., Малек-Хосейни М., Горейши А., Разнахан М., Резазаде С.А. (декабрь 2008 г.). «Влияние ритансерина, антагониста 5HT2A/2C, на негативные симптомы шизофрении: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование». Прогресс нейропсихофармакологии и биологической психиатрии . 32 (8): 1879–1883. дои : 10.1016/j.pnpbp.2008.08.020 . ПМИД 18801405 . S2CID 12270281 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Лейсен Дж. Э., Гоммерен В., Ван Гомпель П., Винантс Дж., Янссен П.Ф., Ладурон П.М. (июнь 1985 г.). «Рецепторно-связывающие свойства ритансерина in vitro и in vivo: очень мощный и долгодействующий антагонист серотонина-S2» . Молекулярная фармакология . 27 (6): 600–611. ПМИД 2860558 .
^ Вредные неместные виды в США . Издательство ДИАНА. 1 февраля 1993 г., стр. 361–. ISBN 978-0-7881-0441-1 .
^ Лоу III JA (май 1994 г.). «Атипичные антипсихотики, основанные на гипотезе соотношения D2/5-HT2» . Современная медицинская химия . Издательство Bentham Science. стр. 52–.
^ «Продукты Microromedex: пожалуйста, войдите» .
^ Швейцарское фармацевтическое общество (2000). Швейцарское фармацевтическое общество (ред.). Index Nominum 2000: Международный каталог лекарств . Тейлор и Фрэнсис. ISBN 978-3-88763-075-1 .
^ Jump up to: ^а ^б Аткин Т., Комай С., Гобби Г. (апрель 2018 г.). «Препараты от бессонницы, помимо бензодиазепинов: фармакология, клиническое применение и открытия» . Фармакологические обзоры . 70 (2): 197–245. дои : 10.1124/пр.117.014381 . ПМИД 29487083 . S2CID 3578916 .
^ Наппи Г., Сандрини Г., Гранелла Ф., Руис Л., Черутти Г., Факкинетти Ф. и др. (июнь 1990 г.). «Новый антагонист 5-HT2 (ритансерин) в лечении хронической головной боли с депрессией. Двойное слепое исследование по сравнению с амитриптилином». Головная боль . 30 (7): 439–444. дои : 10.1111/j.1526-4610.1990.hed3007439.x . HDL : 11380/740716 . ПМИД 2119355 . S2CID 25781431 .
^ Проус Дж., Кастанер Дж. (май 1986 г.). «Ритансерин». Наркотики будущего . 11 (5): 391. doi : 10.1358/dof.1986.011.05.50826 .
^ US 4485107 , Kennis LE, Vandenberk J, Mertens JC, выдан в 1984 г., передан компании Janssen Pharmaceutica NV.
^ EP 0110435 , Kennis LE, Vandenberk J, Mertens JC, выдан в 1989 г., передан компании Janssen Pharmaceutica NV.

[Elks2014-1] Jump up to: ^а ^б ^с Элкс Дж., изд. (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарств: Химические данные: Химические данные, структуры и библиография . Спрингер. п. 411. ИСБН 978-1-4757-2085-3 . OCLC 1058412474 .

[MortonMorton1999-2] Jump up to: ^а ^б Мортон I, Мортон И.К., Холл Дж.М. (31 октября 1999 г.). Краткий словарь фармакологических средств: свойства и синонимы . Springer Science & Business Media. стр. 249–. ISBN 978-0-7514-0499-9 .

[AlpertFava2014-3] Jump up to: ^а ^б Альперт Дж.Э., Фава М., Альперт Дж.Э., ред. (14 мая 2014 г.). Справочник по хронической депрессии: диагностика и лечение . ЦРК Пресс. стр. 117–. ISBN 978-0-8247-5660-4 .

[pmid3146774-4] Пайва Т., Арриага Ф., Вокье А., Лара Э., Ларго Р., Лейтао Дж. Н. (1988). «Влияние ритансерина на нарушения сна у пациентов с дистимией». Психофармакология . 96 (3): 395–9. дои : 10.1007/BF00216069 . ПМИД 3146774 . S2CID 19232592 .

[pmid3091188-5] Идзиковски С., Миллс Ф.Дж., Гленнард Р. (июль 1986 г.). «Антагонист 5-гидрокситриптамина-2 увеличивает медленный сон человека» . Исследования мозга . 378 (1): 164–8. дои : 10.1016/0006-8993(86)90299-4 . ПМИД 3091188 . S2CID 43604995 .

[6] Олмез И., Лав С., Сяо А., Манигат Л., Рэндольф П., Маккенна Б.Д. и др. (январь 2018 г.). «Нацеливание на мезенхимальный подтип при глиобластоме и других видах рака посредством ингибирования диацилглицеринкиназы альфа» . Нейроонкология . 20 (2): 192–202. дои : 10.1093/neuonc/nox119 . ПМЦ 5777487 . ПМИД 29048560 .

[7] Audia A, Bhat KP (январь 2018 г.). «Ритансерин, новый агент, нацеленный на мезенхимальный подтип глиобластомы» . Нейроонкология . 20 (2): 151–152. дои : 10.1093/neuonc/nox240 . ПМК 5786216 . ПМИД 29365204 .

[8] Гранаде М.Э., Манигат Л.К., Лемке М.С., Пуроу Б.В., Харрис Т.Е. (март 2022 г.). «Идентификация аналогов ритансерина, проявляющих специфичность изоформы ДГК» . Биохимическая фармакология . 197 : 114908. doi : 10.1016/j.bcp.2022.114908 . ПМЦ 8858877 . ПМИД 34999054 .

[pmid30158316-9] Кэмпбелл С.Т., Фрэнкс С.Э., Борн А.Л., Шин М., Чжан Л., Сюй К.Л. (ноябрь 2018 г.). «Хемопротеомное открытие киназной сети, нацеленной на ритансерин, опосредующей апоптотическую гибель опухолевых клеток легких» . Молекулярная фармакология . 94 (5): 1246–1255. дои : 10.1124/моль.118.113001 . ПМК 6160665 . ПМИД 30158316 .

[pmid18801405-10] Jump up to: ^а ^б Ахондзаде С., Малек-Хосейни М., Горейши А., Разнахан М., Резазаде С.А. (декабрь 2008 г.). «Влияние ритансерина, антагониста 5HT2A/2C, на негативные симптомы шизофрении: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование». Прогресс нейропсихофармакологии и биологической психиатрии . 32 (8): 1879–1883. дои : 10.1016/j.pnpbp.2008.08.020 . ПМИД 18801405 . S2CID 12270281 .

[pmid2860558-11] Jump up to: ^а ^б ^с Лейсен Дж. Э., Гоммерен В., Ван Гомпель П., Винантс Дж., Янссен П.Ф., Ладурон П.М. (июнь 1985 г.). «Рецепторно-связывающие свойства ритансерина in vitro и in vivo: очень мощный и долгодействующий антагонист серотонина-S2» . Молекулярная фармакология . 27 (6): 600–611. ПМИД 2860558 .

[12] Вредные неместные виды в США . Издательство ДИАНА. 1 февраля 1993 г., стр. 361–. ISBN 978-0-7881-0441-1 .

[Publishers1994-13] Лоу III JA (май 1994 г.). «Атипичные антипсихотики, основанные на гипотезе соотношения D2/5-HT2» . Современная медицинская химия . Издательство Bentham Science. стр. 52–.

[Micromedex-14] «Продукты Microromedex: пожалуйста, войдите» .

[SwissPharmaceuticalSociety2000-15] Швейцарское фармацевтическое общество (2000). Швейцарское фармацевтическое общество (ред.). Index Nominum 2000: Международный каталог лекарств . Тейлор и Фрэнсис. ISBN 978-3-88763-075-1 .

[pmid29487083-16] Jump up to: ^а ^б Аткин Т., Комай С., Гобби Г. (апрель 2018 г.). «Препараты от бессонницы, помимо бензодиазепинов: фармакология, клиническое применение и открытия» . Фармакологические обзоры . 70 (2): 197–245. дои : 10.1124/пр.117.014381 . ПМИД 29487083 . S2CID 3578916 .

[17] Наппи Г., Сандрини Г., Гранелла Ф., Руис Л., Черутти Г., Факкинетти Ф. и др. (июнь 1990 г.). «Новый антагонист 5-HT2 (ритансерин) в лечении хронической головной боли с депрессией. Двойное слепое исследование по сравнению с амитриптилином». Головная боль . 30 (7): 439–444. дои : 10.1111/j.1526-4610.1990.hed3007439.x . HDL : 11380/740716 . ПМИД 2119355 . S2CID 25781431 .

[18] Проус Дж., Кастанер Дж. (май 1986 г.). «Ритансерин». Наркотики будущего . 11 (5): 391. doi : 10.1358/dof.1986.011.05.50826 .

[19] US 4485107 , Kennis LE, Vandenberk J, Mertens JC, выдан в 1984 г., передан компании Janssen Pharmaceutica NV.

[20] EP 0110435 , Kennis LE, Vandenberk J, Mertens JC, выдан в 1989 г., передан компании Janssen Pharmaceutica NV.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]

[20]