Осемозотан
 | |
| Юридический статус | |
|---|---|
| Юридический статус |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS |
|
| ПабХим CID | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ |
|
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 19 Н 21 Н О 5 |
| Молярная масса | 343.379 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
Осемозотан ( MKC-242 ) представляет собой селективный 5-HT1A - рецепторов агонист с некоторой функциональной селективностью , действуя как полный агонист пресинаптических и частичный агонист постсинаптических 5-HT1A - рецепторов. [1] Стимуляция рецептора 5-HT1A влияет на высвобождение различных нейротрансмиттеров, включая серотонин , дофамин , норадреналин и ацетилхолин . [2] Рецепторы 5-HT1A представляют собой ингибирующие рецепторы, связанные с G-белком . [3]
В исследованиях на животных было показано, что осемозотан оказывает антидепрессивное , анксиолитическое , антиобсессивное , сереническое и обезболивающее действие. [4] [5] [6] [2] Он используется для изучения роли рецепторов 5-HT 1A в модуляции высвобождения дофамина и серотонина в мозге. [7] [8] и их пристрастие к стимуляторам, таким как кокаин и метамфетамин . [9] [10] [11] [12] [13]
Фармакодинамика
[ редактировать ]Мишенью связывания осемозотана являются рецепторы 5- HT1A . Осемозотан связывается с рецепторами 5-НТ 1А почти в 1000 раз большим сродством , чем с большинством других 5-НТ, дофаминовых или адренергических рецепторов. [2] Даже при повторном воздействии осемозотана на рецепторы 5-НТ 1А не наблюдалось изменений количества рецепторов, в отличие от других фармацевтических агонистов . [14]
Фармакокинетика
[ редактировать ]Фармакокинетические данные, собранные в ходе исследований на животных, проведенных на мышах и крысах, показали, что t max при пероральном приеме составляет 15 минут, площадь под кривой 2,943 мг·час·л. −1 и период полураспада 1,3 часа. [6] Фармакокинетические исследования смогли помочь объяснить более продолжительные фармакологические эффекты Осемозотана, а также его повышенную эффективность. Было показано, что осемозотан имеет увеличенную продолжительность фармакологического действия по сравнению с азапиронами , и для проявления фармакологического эффекта требуется значительно меньшая доза. [6] Этот результат предполагает, что пациентам, возможно, не придется принимать лекарство так часто в течение дня. В этих исследованиях наблюдалась разница в дозировке, необходимой для предполагаемого показания. [6] Осемозотан не метаболизируется до 1-(2-пиримидинил)-пиперазина , обычного метаболита, обнаруженного в препаратах класса азапирона, который имеет сродство к рецепторам, отличным от 5-НТ 1А , что снижает его специфичность и увеличивает риск нежелательных эффектов. [6] Поскольку Осемозотан не продуцирует этот метаболит, он обладает большей специфичностью к 5-НТ 1А по сравнению с другими анксиолитическими препаратами.
Использование
[ редактировать ]Осемозотан исследуется на предмет использования при лечении боли, агрессивного поведения, тревоги, депрессии, обсессивно-компульсивного расстройства и зависимости от метамфетамина и кокаина. [2] [6]
Боль
[ редактировать ]Было предложено использовать Осемозотан в качестве анальгетика из-за его активации рецепторов 5-HT1A, связанных с тормозным путем передачи сигналов серотонина в спинном мозге, что вызывает гипоалгезию и уменьшение механической аллодинии . [2] [15]
Агрессивное поведение
[ редактировать ]Было обнаружено, что осемозотан снижает частоту драк у мышей, подобно буспирону , диазепаму и тандоспирону , но для достижения положительного эффекта требуется более низкая фармакологическая доза. [6] Осемозотан продемонстрировал дозозависимое антиагрессивное действие и не снижал координацию движений у мышей. [6]
Тревога и депрессия
[ редактировать ]Показано , что при стимуляции рецепторы 5-HT1A оказывают анксиолитическое и антидепрессивное фармакологическое действие. [2]
Обсессивно-компульсивное расстройство
[ редактировать ]Было обнаружено, что у пациентов с ОКР повышен уровень 5-НТ в мозге. [1] [16] При применении Осемозотана в качестве агониста 5-НТ 1А наблюдается снижение серотонинергической активности в головном мозге, что приводит к возможному антиобсессивному фармакологическому действию. [6] Одна модель животного-мыши, используемая для тестирования на ОКР, известна как тест на закапывание шариков, в котором регистрируется количество шариков, закопанных в течение определенного периода времени. [6] Мыши провели тест на закапывание мрамора как с осемозотаном, так и без него. При введении Осемозотана количество закопанных шариков уменьшилось практически без потери координации движений; эти результаты испытаний подтверждают теорию о том, что Осемозотан может быть полезен при лечении ОКР. [6]
Наркотическая зависимость
[ редактировать ]Было отмечено, что сенсибилизация к кокаину может быть обусловлена действием рецептора 5- HT1A . [10] [17] Хотя роль рецепторов 5-НТ в сочетании с метамфетамином до сих пор не определена, было обнаружено, что использование Осемозотана снижает уровни 5-НТ у пациентов, подвергающихся повторному воздействию метамфетамина; это может быть возможностью лечения наркозависимости с помощью кокаина и метамфетамина. [9]
Распространенность психических заболеваний
[ редактировать ]Около 18% взрослых американцев страдают от того или иного типа тревожного расстройства. [18] и каждый пятый взрослый в США принимает те или иные лекарства, помогающие контролировать или улучшать свое поведение. [19] Распространенность использования рецептурных лекарств при психических заболеваниях заметно возросла за последние несколько лет, особенно среди молодых людей и мужчин. [19] Ежегодно на лечение психических заболеваний тратится около 60 миллиардов долларов. [20]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б Мацуда Т., Ёсикава Т., Сузуки М., Асано С., Сомбонтум П., Такума К. и др. (декабрь 1995 г.). «Новое производное бензодиоксана, 5-(3-[((2S)-1,4-бензодиоксан-2-илметил)амино]пропокси)-1,3-бензодиоксол HCl (MKC-242), с высокоэффективным и селективным агонистом активность центральных рецепторов серотонина 1А крысы» . Японский журнал фармакологии . 69 (4): 357–66. дои : 10.1254/jjp.69.357 . ПМИД 8786639 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Мацуда Т (2013). «Нейрофармакологические исследования рецептора серотонина 1А головного мозга с использованием селективного агониста осемозотана» . Биологический и фармацевтический вестник . 36 (12): 1871–82. дои : 10.1248/bpb.b13-00645 . ПМИД 24292048 .
- ^ Сауду Ф., Хен Р. (декабрь 1994 г.). «Подтипы рецепторов 5-гидрокситриптамина у позвоночных и беспозвоночных». Нейрохимия Интернэшнл . 25 (6): 503–32. дои : 10.1016/0197-0186(94)90150-3 . ПМИД 7894328 . S2CID 34436470 .
- ^ Абэ М., Табата Р., Сайто К., Мацуда Т., Баба А., Эгава М. (август 1996 г.). «Новое производное бензодиоксана, 5-[3-[((2S)-1,4-бензодиоксан-2-илметил)амино]пропокси]-1,3-бензодиоксол HCl (MKC-242), обладающее анксиолитическим и антидепрессивным действием. подобные эффекты в моделях животных». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 278 (2): 898–905. PMID 8768745 .
- ^ Сакауэ М., Аго Ю., Сова С., Кояма Ю., Баба А., Мацуда Т. (январь 2003 г.). «Агонист рецептора 5-HT1A MKC-242 увеличивает исследовательскую активность мышей в приподнятом крестообразном лабиринте». Европейский журнал фармакологии . 458 (1–2): 141–4. дои : 10.1016/S0014-2999(02)02786-3 . ПМИД 12498918 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к Абэ, Мичиказу, Хироши Накаи, Рэйко Табата, Кен-Ичи Сайто и Мицуо Эгава. «Эффект 5-{3-[((2S)-1,4-бензодиоксан-2-илметил)амино]пропокси}-1,3-бензодиоксола HCL (MKC-242), нового агониста 5-HT1A-рецептора, об агрессивном поведении и поведении мышей, закапывающих мрамор». Япония. Дж. Фармакол. 76 (1998): 297-304.
- ^ Сакауэ М., Сомбонтум П., Нишихара Б., Кояма Ю., Хасимото Х., Баба А., Мацуда Т. (март 2000 г.). «Активация постсинаптических рецепторов 5-гидрокситриптамина (1А) увеличивает высвобождение дофамина in vivo в префронтальной коре головного мозга крыс» . Британский журнал фармакологии . 129 (5): 1028–34. дои : 10.1038/sj.bjp.0703139 . ПМЦ 1571922 . ПМИД 10696105 .
- ^ Аго Ю, Кояма Ю, Баба А, Мацуда Т (декабрь 2003 г.). «Регуляция 5-HT1A-рецепторами высвобождения 5-HT и DA в лобной коре мыши in vivo». Нейрофармакология . 45 (8): 1050–6. дои : 10.1016/S0028-3908(03)00304-6 . ПМИД 14614948 . S2CID 20463997 .
- ^ Jump up to: а б Аго Ю, Накамура С, Уда М, Кадзи Ю, Абэ М, Баба А, Мацуда Т (сентябрь 2006 г.). «Ослабление агонистом рецептора 5-HT1A осемозотаном поведенческих эффектов однократного и повторного приема метамфетамина у мышей». Нейрофармакология . 51 (4): 914–22. doi : 10.1016/j.neuropharm.2006.06.001 . ПМИД 16863654 . S2CID 38888234 .
- ^ Jump up to: а б Аго Ю., Накамура С., Хаяси А., Ито С., Баба А., Мацуда Т. (сентябрь 2006 г.). «Влияние осемозотана, ритансерина и азасетрона на поведенческую сенсибилизацию, вызванную кокаином, у мышей». Фармакология, биохимия и поведение . 85 (1): 198–205. дои : 10.1016/j.pbb.2006.07.036 . ПМИД 16962650 . S2CID 1794862 .
- ^ Аго Ю, Накамура С, Баба А, Мацуда Т (январь 2008 г.). «Нейропсихотоксичность злоупотребляемых наркотиками: влияние лигандов рецепторов серотонина на поведенческую сенсибилизацию у мышей, вызванную метамфетамином и кокаином» . Журнал фармакологических наук . 106 (1): 15–21. дои : 10.1254/jphs.FM0070121 . ПМИД 18198473 .
- ^ Цучида Р., Кубо М., Курода М., Шибасаки Ю., Синтани Н., Абэ М. и др. (март 2009 г.). «Антигиперкинетическое действие агониста серотониновых 1А-рецепторов осемозотана при одновременном введении с психостимуляторами или нестимулирующим атомоксетином у мышей» . Журнал фармакологических наук . 109 (3): 396–402. doi : 10.1254/jphs.08297FP . ПМИД 19270432 .
- ^ Цучида Р., Кубо М., Синтани Н., Абэ М., Кёвес К., Уэцуки К. и др. (апрель 2009 г.). «Ингибирующее действие осемозотана, агониста рецептора серотонина 1А, на индуцированную метамфетамином экспрессию c-Fos в префронтальных кортикальных нейронах» . Биологический и фармацевтический вестник . 32 (4): 728–31. дои : 10.1248/bpb.32.728 . ПМИД 19336914 .
- ^ Асано С., Мацуда Т., Ёсикава Т., Сомбунтхум П., Тасаки Х., Абэ М., Баба А. (май 1997 г.). «Взаимодействие перорально введенного 5-[3-[((2S)-1,4-бензодиоксан-2-илметил)амино]пропокси]-1,3-бензодиоксола (МКС-242) с рецепторами 5-HT1A в мозге крыс» . Японский журнал фармакологии . 74 (1): 69–75. дои : 10.1254/jjp.74.69 . ПМИД 9195299 .
- ^ Хоригучи Н., Аго Ю., Хасебе С., Хигасино К., Асада К., Кита Ю. и др. (ноябрь 2013 г.). «Изолированное выращивание снижает механическую аллодинию на мышиной модели хронической воспалительной боли». Фармакология, биохимия и поведение . 113 : 46–52. дои : 10.1016/j.pbb.2013.10.017 . ПМИД 24161684 . S2CID 19975118 .
- ^ Макмиллен Б.А., Скотт С.М., Уильямс Х.Л., Сангера М.К. (апрель 1987 г.). «Влияние гепирона, анксиолитического арилпиперазина, на агрессивное поведение и моноаминергическую нейротрансмиссию в мозге». Архив фармакологии Наунина-Шмидеберга . 335 (4): 454–64. дои : 10.1007/bf00165563 . ПМИД 2439924 . S2CID 23396992 .
- ^ Накамура С., Аго Ю., Хаяши А., Ито С., Какуда М., Хашимото Х. и др. (декабрь 2006 г.). «Модификация поведенческих и нейрохимических эффектов, вызванных кокаином, с помощью агониста / антагониста рецептора серотонина 1А у мышей». Синапс . 60 (7): 479–84. дои : 10.1002/syn.20323 . ПМИД 16952156 . S2CID 29597138 .
- ^ «Факты и статистика | Американская ассоциация тревоги и депрессии, ADAA» .
- ^ Jump up to: а б «Отчет: каждый пятый взрослый в США принимает поведенческие лекарства» .
- ^ «НИМХ » Статистика» .