Амфетамин
Амфетамин [примечание 2] (сокращение от альфа , - метилфенэтиламина ожирения . , гиперактивности ) ) является центральной нервной системы (ЦНС) стимулятором который используется при лечении синдрома дефицита внимания СДВГ нарколепсии и ( и Амфетамин был открыт как химическое вещество в 1887 году Лазаром Эделеану , а затем как наркотик в конце 1920-х годов. [25] Он существует в виде двух энантиомеров : [примечание 3] левоамфетамин и декстроамфетамин . Амфетамин правильно относится к конкретному химическому веществу, рацемическому свободному основанию , которое представляет собой равные части двух энантиомеров в их чистых аминных формах. Этот термин часто используется неофициально для обозначения любой комбинации энантиомеров или любого из них по отдельности. Исторически его использовали для лечения заложенности носа и депрессии. Амфетамин также используется в качестве средства для улучшения спортивных результатов и улучшения когнитивных функций , а также в рекреационных целях в качестве афродизиака и эйфорианта . Во многих странах это лекарство отпускают по рецепту , а несанкционированное хранение и распространение амфетамина часто жестко контролируется из-за значительных рисков для здоровья, связанных с его использованием в рекреационных целях. [источники 1]
Первым фармацевтическим препаратом амфетамина был «Бензедрин» , торговая марка, которая использовалась для лечения различных заболеваний. В настоящее время фармацевтический амфетамин назначают в виде рацемического амфетамина Аддералл . [примечание 4] декстроамфетамин или неактивный пролекарство лисдексамфетамин . Амфетамин увеличивает моноаминовую и возбуждающую нейротрансмиссию в головном мозге, причем его наиболее выраженные эффекты направлены на норадреналина и дофамина системы нейротрансмиттеров . [источники 2]
В терапевтических дозах амфетамин вызывает эмоциональные и когнитивные эффекты, такие как эйфория , изменение влечения к сексу , повышенное бодрствование и улучшение когнитивного контроля . Он вызывает физические эффекты, такие как улучшение времени реакции, устойчивость к утомлению и увеличение мышечной силы. Большие дозы амфетамина могут ухудшить когнитивные функции и вызвать быстрое разрушение мышц . Зависимость представляет собой серьезный риск при интенсивном рекреационном употреблении амфетамина, но маловероятно, что она возникнет при длительном медицинском применении в терапевтических дозах. Очень высокие дозы могут привести к психозу (например, бреду и паранойе ), который редко возникает при приеме терапевтических доз даже при длительном применении. Рекреационные дозы обычно намного превышают предписанные терапевтические дозы и несут гораздо больший риск серьезных побочных эффектов. [источники 3]
Амфетамин принадлежит к классу фенэтиламинов . Это также исходное соединение своего структурного класса — замещенных амфетаминов . [примечание 5] который включает такие известные вещества, как бупропион , катинон , МДМА и метамфетамин . Будучи членом класса фенэтиламинов, амфетамин также химически связан с встречающимися в природе следами аминных нейромодуляторов, в частности с фенэтиламином и N -метилфенэтиламином , оба из которых производятся в организме человека. Фенэтиламин является исходным соединением амфетамина, тогда как N -метилфенэтиламин представляет собой позиционный изомер амфетамина, который отличается только расположением метильной группы . [источники 4]
Использование
Медицинский
Амфетамин используется для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), нарколепсии (расстройства сна) и ожирения , а иногда его назначают не по назначению по медицинским показаниям , особенно при депрессии и хронической боли . [1] [36] [51]
СДВГ
Известно, что длительное воздействие амфетамина в достаточно высоких дозах у некоторых видов животных приводит к аномальному развитию дофаминовой системы или повреждению нервов. [52] [53] но у людей с СДВГ длительное применение фармацевтических амфетаминов в терапевтических дозах, по-видимому, улучшает развитие мозга и рост нервов. [54] [55] [56] Обзоры исследований магнитно-резонансной томографии (МРТ) показывают, что длительное лечение амфетамином уменьшает нарушения структуры и функций мозга, обнаруженные у пациентов с СДВГ, и улучшает функции некоторых частей мозга, таких как правое хвостатое ядро базальных ганглиев. . [54] [55] [56]
Обзоры клинических исследований стимуляторов установили безопасность и эффективность длительного непрерывного употребления амфетамина для лечения СДВГ. [44] [57] [58] Рандомизированные контролируемые исследования непрерывной стимулирующей терапии для лечения СДВГ, продолжавшиеся 2 года, продемонстрировали эффективность и безопасность лечения. [44] [57] Два обзора показали, что длительная непрерывная стимулирующая терапия СДВГ эффективна для уменьшения основных симптомов СДВГ (т. е. гиперактивности, невнимательности и импульсивности), улучшения качества жизни и академической успеваемости, а также улучшения большого числа функциональных показателей. результаты [примечание 6] по 9 категориям результатов, связанных с учебой, антисоциальным поведением, вождением автомобиля, употреблением немедицинских наркотиков, ожирением, профессией, самооценкой, использованием услуг (т. е. академических, профессиональных, медицинских, финансовых и юридических услуг) и социальной функцией. [44] [58] В одном обзоре освещалось девятимесячное рандомизированное контролируемое исследование лечения СДВГ у детей амфетамином, в ходе которого было обнаружено среднее увеличение IQ на 4,5 балла, продолжающееся повышение внимания и продолжающееся снижение деструктивного поведения и гиперактивности. [57] Другой обзор показал, что, основываясь на самых длительных исследованиях, проведенных на сегодняшний день, стимулирующая терапия на протяжении всей жизни, начинающаяся в детстве, постоянно эффективна для контроля симптомов СДВГ и снижает риск развития расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ , во взрослом возрасте. [44]
мозга Современные модели СДВГ предполагают, что он связан с функциональными нарушениями в некоторых нейромедиаторных системах ; [59] Эти функциональные нарушения включают нарушение дофамина нейротрансмиссии в мезокортиколимбической проекции и нейротрансмиссии норадреналина в норадренергических проекциях от голубого пятна к префронтальной коре . [59] Психостимуляторы, такие как метилфенидат и амфетамин, эффективны при лечении СДВГ, поскольку они повышают активность нейромедиаторов в этих системах. [27] [59] [60] Примерно 80% тех, кто использует эти стимуляторы, отмечают улучшение симптомов СДВГ. [61] Дети с СДВГ, которые принимают стимулирующие препараты, обычно имеют лучшие отношения со сверстниками и членами семьи, лучше учатся в школе, менее отвлекаются и импульсивны, а также имеют более длительную концентрацию внимания. [62] [63] Кокрейновские обзоры [примечание 7] о лечении СДВГ у детей, подростков и взрослых с помощью фармацевтических амфетаминов заявили, что краткосрочные исследования показали, что эти препараты уменьшают тяжесть симптомов, но у них более высокие показатели прекращения приема, чем у нестимулирующих препаратов, из-за их неблагоприятных побочных эффектов . [65] [66] Кокрейновский обзор лечения СДВГ у детей с тиковыми расстройствами , такими как синдром Туретта, показал, что стимуляторы в целом не ухудшают тики , но высокие дозы декстроамфетамина могут усугублять тики у некоторых людей. [67]
Нарколепсия
Нарколепсия — хроническое расстройство сна и бодрствования, которое связано с чрезмерной сонливостью в дневное время, катаплексией и снным параличом . [68] Пациентам с нарколепсией диагностируют либо тип 1, либо тип 2, причем только у первого наблюдаются симптомы катаплексии. [69] Нарколепсия типа 1 возникает в результате потери примерно 70 000 орексин -высвобождающих нейронов в латеральном гипоталамусе , что приводит к значительному снижению в спинномозговом канале ; уровней орексина [18] [70] это снижение является диагностическим биомаркером нарколепсии 1 типа. [69] Латеральные нейроны орексина гипоталамуса иннервируют все компоненты восходящей ретикулярной активирующей системы (ARAS), которая включает норадренергические , дофаминергические , гистаминэргические и серотонинергические ядра, которые способствуют бодрствованию . [70] [71]
Терапевтический механизм действия амфетамина при нарколепсии в первую очередь включает повышение активности моноаминовых нейротрансмиттеров в ARAS. [18] [72] [73] Сюда входят норадренергические нейроны голубого пятна , дофаминергические нейроны вентральной покрышки , гистаминергические нейроны туберомаммилярного ядра и серотонинергические нейроны ядра дорсального шва . [71] [73] Декстроамфетамин, более дофаминергический энантиомер амфетамина, особенно эффективен для обеспечения бодрствования, поскольку высвобождение дофамина оказывает наибольшее влияние на активацию коры и когнитивное возбуждение по сравнению с другими моноаминами. [18] Напротив, левоамфетамин может оказывать большее влияние на катаплексию — симптом, более чувствительный к воздействию норадреналина и серотонина. [18] Норадренергические и серотонинергические ядра в ARAS участвуют в регуляции цикла быстрого сна и функционируют как клетки с выключенным быстрым сном, при этом влияние амфетамина на норадреналин и серотонин способствует подавлению быстрого сна и возможному уменьшению катаплексии при высоких дозах. . [18] [69] [71]
Руководство по клинической практике Американской академии медицины сна (AASM) 2021 года условно рекомендует декстроамфетамин для лечения нарколепсии как 1-го, так и 2-го типа. [74] Лечение фармацевтическими амфетаминами обычно менее предпочтительно по сравнению с другими психостимуляторами (например, модафинилом ) и считается вариантом лечения третьей линии . [47] [75] [76] Медицинские обзоры показывают, что амфетамин безопасен и эффективен для лечения нарколепсии. [18] [47] [74] Амфетамин, по-видимому, наиболее эффективен для облегчения симптомов, связанных с гиперсомнолентностью : в трех обзорах обнаружено клинически значимое снижение дневной сонливости у пациентов с нарколепсией. [18] [47] [74] Кроме того, эти обзоры предполагают, что амфетамин может в зависимости от дозы улучшать симптомы катаплексии. [18] [47] [74] Однако качество доказательств этих результатов низкое и, следовательно, отражено в условной рекомендации AASM по использованию декстроамфетамина в качестве варианта лечения нарколепсии. [74]
Повышение производительности
Когнитивная деятельность
В 2015 году систематический обзор и метаанализ высококачественных клинических исследований показал, что при использовании в низких (терапевтических) дозах амфетамин вызывает скромные, но однозначные улучшения когнитивных функций, включая рабочую память , долговременную эпизодическую память , тормозной контроль , и некоторые аспекты внимания у нормальных здоровых взрослых; [77] [78] Известно, что эти эффекты амфетамина, улучшающие когнитивные функции, частично опосредованы косвенной активацией как дофаминового рецептора D 1, так и адренорецептора α 2 в префронтальной коре головного мозга . [27] [77] Систематический обзор 2014 года показал, что низкие дозы амфетамина также улучшают консолидацию памяти , что, в свою очередь, приводит к улучшению запоминания информации . [79] Терапевтические дозы амфетамина также повышают эффективность кортикальной сети, и этот эффект способствует улучшению рабочей памяти у всех людей. [27] [80] Амфетамин и другие стимуляторы СДВГ также улучшают значимость задачи (мотивацию к выполнению задачи) и повышают возбуждение (бодрствование), что, в свою очередь, способствует целенаправленному поведению. [27] [81] [82] Стимуляторы, такие как амфетамин, могут улучшить успеваемость при выполнении сложных и скучных задач и используются некоторыми учащимися в качестве вспомогательного средства для учебы и сдачи тестов. [27] [82] [83] По данным исследований по самоотчетам об употреблении запрещенных стимуляторов, 5–35% студентов колледжей употребляют отвлекаемые стимуляторы СДВГ, которые в основном используются для улучшения успеваемости, а не в качестве рекреационных наркотиков. [84] [85] [86] Однако высокие дозы амфетамина, превышающие терапевтический диапазон, могут влиять на рабочую память и другие аспекты когнитивного контроля. [27] [82]
Физическая работоспособность
Некоторые спортсмены используют амфетамин из-за его эффектов, улучшающих психологические и спортивные результаты , таких как повышение выносливости и бдительности; [28] [40] однако немедицинское употребление амфетамина запрещено на спортивных мероприятиях, которые регулируются коллегиальными, национальными и международными антидопинговыми агентствами. [87] [88] Было показано, что у здоровых людей при пероральном приеме терапевтических доз амфетамин увеличивает мышечную силу , ускорение, спортивные результаты в анаэробных условиях и выносливость (т. е. он задерживает наступление усталости ), одновременно улучшая время реакции . [28] [89] [90] Амфетамин улучшает выносливость и время реакции, главным образом, за счет ингибирования обратного захвата и высвобождения дофамина в центральной нервной системе. [89] [90] [91] Амфетамин и другие дофаминергические препараты также увеличивают выходную мощность при фиксированных уровнях воспринимаемой нагрузки , отключая «предохранительный выключатель», позволяя увеличить предел внутренней температуры , чтобы получить доступ к резервной мощности, которая обычно запрещена. [90] [92] [93] В терапевтических дозах побочные эффекты амфетамина не ухудшают спортивные результаты; [28] [89] однако в гораздо более высоких дозах амфетамин может вызывать эффекты, которые серьезно ухудшают работоспособность, такие как быстрое разрушение мышц и повышение температуры тела . [29] [89]
Рекреационный
Амфетамин, в частности более дофаминергический правовращающий энантиомер ( декстроамфетамин ), также используется в рекреационных целях как эйфориант и афродизиак, как и другие амфетамины ; используется как клубный наркотик из-за его энергичного и эйфорического эффекта. Считается, что декстроамфетамин (d-амфетамин) имеет высокий потенциал злоупотребления в рекреационных целях, поскольку люди обычно сообщают о чувстве эйфории , большей бодрости и большей энергии после приема препарата. [94] [95] [96] Заметной частью модной субкультуры 1960-х годов в Великобритании было рекреационное употребление амфетамина, который использовался для подпитки ночных танцев в таких клубах, как Manchester's Twisted Wheel . В газетных сообщениях описывались танцоры, выходящие из клуба в 5 утра с расширенными зрачками. [97] Моды использовали препарат для стимуляции и повышения бдительности , что, по их мнению, отличалось от опьянения, вызванного алкоголем и другими наркотиками. [97] Доктор Эндрю Уилсон утверждает, что для значительного меньшинства «амфетамины символизировали умный, напористый, крутой образ» и что они стремились «стимулировать, а не опьянять [...] большую осознанность, а не бегство» и « уверенность и четкость речи». "а не " пьяное дебош предыдущих поколений". [97] декстроамфетамина Дофаминергические (полезные) свойства влияют на мезокортиколимбический контур ; группа нейронных структур, ответственных за значимость стимула (т. е. «желание»; желание или жажда вознаграждения и мотивации), положительное подкрепление и положительно валентные эмоции, особенно те, которые связаны с удовольствием . [98] Большие рекреационные дозы декстроамфетамина могут вызвать симптомы передозировки декстроамфетамина . [96] Любители рекреационных целей иногда открывают капсулы декседрина и измельчают их содержимое, чтобы вдуть (внюхать) его или впоследствии растворить в воде и ввести. [96] Составы с немедленным высвобождением имеют более высокий потенциал злоупотребления при инсуффляции (вдыхании) или внутривенной инъекции из-за более благоприятного фармакокинетического профиля и легкости дробления (особенно таблеток). [99] [100] Инъекция в кровоток может быть опасной, поскольку нерастворимые наполнители в таблетках могут блокировать мелкие кровеносные сосуды. [96] Хроническое злоупотребление декстроамфетамином может привести к тяжелой лекарственной зависимости , приводящей к синдрому отмены после прекращения употребления наркотиков. [96]
Противопоказания
По данным Международной программы по химической безопасности (IPCS) и Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (USFDA), [примечание 8] амфетамин противопоказан людям, злоупотребляющим наркотиками . [примечание 9] сердечно-сосудистые заболевания , сильное возбуждение или сильная тревога. [36] [29] [102] Он также противопоказан лицам с выраженным атеросклерозом (затвердением артерий), глаукомой (повышенным глазным давлением), гипертиреозом (чрезмерной выработкой гормонов щитовидной железы) или умеренной и тяжелой гипертензией . [36] [29] [102] Эти агентства указывают, что люди, которые испытали аллергические реакции на другие стимуляторы или принимают ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО), не должны принимать амфетамин. [36] [29] [102] хотя было зарегистрировано безопасное одновременное применение амфетамина и ингибиторов моноаминоксидазы. [103] [104] Эти агентства также заявляют, что любой человек, страдающий нервной анорексией , биполярным расстройством , депрессией, гипертонией, проблемами с печенью или почками, манией , психозом , феноменом Рейно , судорогами , щитовидной железы проблемами , тиками или синдромом Туретта , должен следить за своими симптомами во время приема амфетамина. [29] [102] Данные исследований на людях показывают, что терапевтическое употребление амфетамина не вызывает аномалий развития у плода или новорожденных (т.е. он не является тератогеном для человека ), однако злоупотребление амфетамином действительно представляет риск для плода. [102] Было также доказано, что амфетамин проникает в грудное молоко, поэтому IPCS и USFDA советуют матерям избегать грудного вскармливания при его использовании. [29] [102] Из-за возможности обратимых нарушений роста, [примечание 10] USFDA советует следить за ростом и весом детей и подростков, которым назначен препарат амфетамина. [29]
Побочные эффекты
Неблагоприятные побочные эффекты амфетамина многочисленны и разнообразны, и количество использованного амфетамина является основным фактором, определяющим вероятность и тяжесть побочных эффектов. [29] [40] Продукты амфетамина, такие как Adderall , Dexedrine и их непатентованные эквиваленты, в настоящее время одобрены USFDA для долгосрочного терапевтического использования. [37] [29] Рекреационное употребление амфетамина обычно предполагает гораздо большие дозы, которые сопряжены с большим риском серьезных побочных эффектов, чем дозы, используемые в терапевтических целях. [40]
Физический
Сердечно-сосудистые побочные эффекты могут включать гипертонию или гипотонию из-за вазовагальной реакции , феномен Рейно (снижение притока крови к рукам и ногам) и тахикардию (учащение пульса). [29] [40] [105] Сексуальные побочные эффекты у мужчин могут включать эректильную дисфункцию , частые или длительные эрекции . [29] Желудочно-кишечные побочные эффекты могут включать боли в животе , запор , диарею и тошноту . [1] [29] [106] Другие потенциальные физические побочные эффекты включают потерю аппетита , нечеткость зрения , сухость во рту , чрезмерное скрежетание зубами , кровотечение из носа, обильное потоотделение, медикаментозный ринит (заложенность носа, вызванную приемом лекарств), снижение судорожного порога , тики (тип двигательного расстройства) и потеря веса . [источники 5] Опасные физические побочные эффекты при обычных фармацевтических дозах редки. [40]
Амфетамин стимулирует медуллярные дыхательные центры , вызывая более быстрое и глубокое дыхание. [40] У нормального человека при приеме терапевтических доз этот эффект обычно не заметен, но при уже нарушенном дыхании он может быть заметен. [40] Амфетамин также вызывает сокращение мочевого сфинктера пузыря — мышцы, контролирующей мочеиспускание, что может привести к затруднению мочеиспускания. [40] Этот эффект может быть полезен при лечении ночного недержания мочи и потери контроля над мочевым пузырем . [40] Воздействие амфетамина на желудочно-кишечный тракт непредсказуемо. [40] Если активность кишечника высока, амфетамин может снизить перистальтику желудочно-кишечного тракта (скорость, с которой содержимое перемещается через пищеварительную систему); [40] однако амфетамин может усиливать моторику при расслаблении гладких мышц тракта. [40] Амфетамин также оказывает небольшое обезболивающее действие и может усиливать обезболивающее действие опиоидов . [1] [40]
Исследования, проведенные по заказу USFDA в 2011 году, показывают, что у детей, молодых людей и взрослых нет связи между серьезными неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями ( внезапная смерть , сердечный приступ и инсульт ) и медицинским применением амфетамина или других стимуляторов СДВГ. [источники 6] Однако фармацевтические препараты амфетамина противопоказаны лицам с сердечно-сосудистыми заболеваниями . [источники 7]
Психологический
В обычных терапевтических дозах наиболее распространенные психологические побочные эффекты амфетамина включают повышенную бдительность , настороженность, концентрацию , инициативность, уверенность в себе и общительность, перепады настроения ( приподнятое настроение сменяется легким депрессивным настроением ), бессонницу или бодрствование , а также снижение чувства усталости. . [29] [40] Менее распространенные побочные эффекты включают тревогу , изменение либидо , грандиозность , раздражительность , повторяющееся или навязчивое поведение и беспокойство; [источники 8] эти эффекты зависят от личности пользователя и текущего психического состояния. [40] Амфетаминовый психоз (например, бред и паранойя ) может возникнуть у заядлых потребителей. [29] [41] [42] Хотя этот психоз встречается очень редко, он также может возникать при приеме терапевтических доз во время длительной терапии. [29] [42] [43] По данным USFDA, «нет систематических доказательств» того, что стимуляторы вызывают агрессивное поведение или враждебность. [29]
Также было показано, что амфетамин вызывает обусловленное предпочтение места у людей, принимающих терапевтические дозы. [65] [113] это означает, что люди приобретают предпочтение проводить время в местах, где они ранее употребляли амфетамин. [113] [114]
Нарушения подкрепления
Зависимость
| Словарь наркомании и зависимости [114] [115] [116] |
|---|
| Глоссарий факторов транскрипции |
|---|
 |
Зависимость представляет собой серьезный риск при интенсивном рекреационном употреблении амфетамина, но маловероятно, что она возникнет при длительном медицинском применении в терапевтических дозах; [45] [46] [47] Фактически, пожизненная стимулирующая терапия СДВГ, начинающаяся в детстве, снижает риск развития расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ , во взрослом возрасте. [44] Патологическая гиперактивация мезолимбического пути , дофаминового пути , который соединяет вентральную область покрышки с прилежащим ядром , играет центральную роль в амфетаминовой зависимости. [123] [124] Лица, которые часто самостоятельно принимают высокие дозы амфетамина, имеют высокий риск развития амфетаминовой зависимости, поскольку хроническое употребление высоких доз постепенно увеличивает уровень прилежащего ΔFosB , «молекулярного переключателя» и «главного контролирующего белка» зависимости. [115] [125] [126] Как только прилежащее ядро ΔFosB достаточно сверхэкспрессируется, оно начинает увеличивать тяжесть аддиктивного поведения (т.е. компульсивного поиска наркотиков) с дальнейшим увеличением его экспрессии. [125] [127] Хотя в настоящее время не существует эффективных лекарств для лечения амфетаминовой зависимости, регулярные занятия аэробными упражнениями, по-видимому, снижают риск развития такой зависимости. [128] [129] Лечебная физкультура улучшает результаты клинического лечения и может использоваться в качестве дополнительной терапии к поведенческой терапии зависимости. [128] [130] [источники 9]
Биомолекулярные механизмы
Хроническое употребление амфетамина в чрезмерных дозах вызывает изменения в экспрессии генов в мезокортиколимбической проекции , которые возникают посредством транскрипционных и эпигенетических механизмов. [126] [131] [132] Наиболее важные факторы транскрипции [примечание 11] Эти изменения вызывают гомолог B вирусного онкогена мышиной остеосаркомы Delta FBJ ( ΔFosB ), цАМФ белок, связывающий элемент ответа ( CREB ) и ядерный фактор-каппа B ( NF-κB ). [126] ΔFosB является наиболее значимым биомолекулярным механизмом при зависимости, поскольку сверхэкспрессия ΔFosB (т.е. аномально высокий уровень экспрессии генов, который приводит к выраженному фенотипу , связанному с геном ) в D1-типа средних шиповатых нейронах в прилежащем ядре необходима и достаточна. [примечание 12] для многих нейронных адаптаций и регулирует многочисленные поведенческие эффекты (например, повышение чувствительности к вознаграждению и эскалацию самостоятельного приема наркотиков ), связанные с зависимостью. [115] [125] [126] Как только ΔFosB достаточно сверхэкспрессируется, это вызывает состояние зависимости, которое становится все более тяжелым по мере дальнейшего увеличения экспрессии ΔFosB. [115] [125] Это связано, среди прочего, с зависимостью от алкоголя , каннабиноидов , кокаина , метилфенидата , никотина , опиоидов , фенциклидина , пропофола и замещенных амфетаминов . [источники 10]
ΔJunD , фактор транскрипции, и G9a , фермент гистон-метилтрансферазы , оба противодействуют функции ΔFosB и ингибируют увеличение его экспрессии. [115] [126] [136] Достаточно сверхэкспрессия ΔJunD в прилежащем ядре с помощью вирусных векторов может полностью блокировать многие нейронные и поведенческие изменения, наблюдаемые при хроническом злоупотреблении наркотиками (т.е. изменения, опосредованные ΔFosB). [126] Аналогичным образом, аккумбальная гиперэкспрессия G9a приводит к заметному увеличению гистона 9 лизина остатка 3 диметилирования ( H3K9me2 ) и блокирует индукцию ΔFosB-опосредованной нейронной и поведенческой пластичности при хроническом употреблении наркотиков. [источники 11] который происходит посредством H3K9me2 -опосредованной репрессии транскрипционных факторов для ΔFosB и H3K9me2-опосредованной репрессии различных ΔFosB-мишеней транскрипции (например, CDK5 ). [126] [136] [137] ΔFosB также играет важную роль в регулировании поведенческих реакций на естественные вознаграждения , такие как вкусная еда, секс и физические упражнения. [127] [126] [140] Поскольку и естественные вознаграждения, и наркотики, вызывающие привыкание, вызывают экспрессию ΔFosB (т. е. заставляют мозг производить его в большем количестве), хроническое приобретение этих вознаграждений может привести к аналогичному патологическому состоянию зависимости. [127] [126] Следовательно, ΔFosB является наиболее значимым фактором, участвующим как в амфетаминовой зависимости, так и в сексуальной зависимости, вызванной амфетамином , которая представляет собой компульсивное сексуальное поведение, возникающее в результате чрезмерной сексуальной активности и употребления амфетамина. [127] [141] [142] Эти сексуальные пристрастия связаны с синдромом нарушения регуляции дофамина , который возникает у некоторых пациентов, принимающих дофаминергические препараты . [127] [140]
Эффекты амфетамина на регуляцию генов зависят как от дозы, так и от пути введения. [132] Большая часть исследований по регуляции генов и зависимости основана на исследованиях на животных с внутривенным введением амфетамина в очень высоких дозах. [132] Несколько исследований, в которых использовались эквивалентные (с поправкой на вес) терапевтические дозы для человека и пероральное введение, показывают, что эти изменения, если они и происходят, относительно незначительны. [132] Это говорит о том, что медицинское использование амфетамина не оказывает существенного влияния на регуляцию генов. [132]
Фармакологическое лечение
По состоянию на декабрь 2019 года [update] не существует . Эффективной фармакотерапии амфетаминовой зависимости [143] [144] [145] Обзоры 2015 и 2016 годов показали, что селективные агонисты TAAR1 обладают значительным терапевтическим потенциалом для лечения зависимости от психостимуляторов; [39] [146] однако по состоянию на февраль 2016 г. [update] Единственными соединениями, которые, как известно, действуют как селективные агонисты TAAR1, являются экспериментальные препараты . [39] [146] Зависимость от амфетамина в значительной степени опосредована повышенной активацией рецепторов дофамина и локализованных рецепторов NMDA. [примечание 13] в прилежащем ядре; [124] Ионы магния ингибируют рецепторы NMDA, блокируя кальциевый канал рецептора . [124] [147] В одном обзоре было высказано предположение, что на основании испытаний на животных патологическое (вызывающее зависимость) использование психостимуляторов значительно снижает уровень внутриклеточного магния по всему мозгу. [124] Дополнительный магний [примечание 14] Было показано, что лечение снижает уровень самостоятельного приема амфетамина (т.е. доз, принимаемых самому себе) у людей, но оно не является эффективной монотерапией при амфетаминовой зависимости. [124]
Систематический обзор и метаанализ 2019 года оценили эффективность 17 различных фармакотерапевтических методов, использованных в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) при лечении зависимости от амфетамина и метамфетамина; [144] было обнаружено лишь слабые доказательства того, что метилфенидат может снизить уровень самостоятельного приема амфетамина или метамфетамина. [144] Имелись доказательства от низкой до умеренной степени отсутствия пользы для большинства других препаратов, использованных в РКИ, включая антидепрессанты (бупропион, миртазапин , сертралин ), нейролептики ( арипипразол ), противосудорожные средства ( топирамат , баклофен , габапентин ), налтрексон , варениклин . , цитиколин , ондансетрон , промета , рилузол , атомоксетин , декстроамфетамин и модафинил . [144]
Поведенческие методы лечения
Систематический обзор и сетевой метаанализ 50 исследований, проведенных в 2018 году с участием 12 различных психосоциальных вмешательств при зависимости от амфетамина, метамфетамина или кокаина, показали, что комбинированная терапия, сочетающая как управление непредвиденными обстоятельствами , так и подход к укреплению сообщества, имела самую высокую эффективность (т. е. уровень воздержания) и приемлемость (т. т.е. самый низкий процент отсева). [148] Другие методы лечения, рассмотренные в анализе, включали монотерапию с подходом управления непредвиденными обстоятельствами или подходом укрепления сообщества, когнитивно-поведенческую терапию , 12-шаговые программы , необусловленную терапию, основанную на вознаграждении, психодинамическую терапию и другие комбинированные методы лечения, включающие их. [148]
Кроме того, исследования нейробиологического воздействия физических упражнений показывают, что ежедневные аэробные упражнения, особенно упражнения на выносливость (например, марафонский бег ), предотвращают развитие наркозависимости и являются эффективной дополнительной терапией (т. е. дополнительным лечением) при амфетаминовой зависимости. [источники 9] Физические упражнения приводят к лучшим результатам лечения, если их использовать в качестве вспомогательного лечения, особенно при зависимости от психостимуляторов. [128] [130] [149] В частности, аэробные упражнения уменьшают самостоятельное введение психостимуляторов, уменьшают вероятность возобновления (т.е. рецидива) поиска наркотиков и индуцируют увеличение плотности дофаминовых рецепторов D2 ( DRD2) в полосатом теле . [127] [149] Это противоположность использованию патологических стимуляторов, которое вызывает снижение плотности DRD2 в полосатом теле. [127] В одном обзоре отмечалось, что физические упражнения могут также предотвратить развитие наркозависимости путем изменения ΔFosB или c-Fos иммунореактивности в полосатом теле или других частях системы вознаграждения . [129]
| Форма нейропластичности или поведенческая пластичность | Тип подкрепления | Источники | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Опиаты | Психостимуляторы | Пища с высоким содержанием жира или сахара | Половой акт | Физические упражнения (аэробный) | Относящийся к окружающей среде обогащение | ||
| Экспрессия ΔFosB в прилежащее ядро D1-типа MSN | ↑ | ↑ | ↑ | ↑ | ↑ | ↑ | [127] |
| Поведенческая пластичность | |||||||
| Увеличение потребления | Да | Да | Да | [127] | |||
| Психостимуляторы перекрестная сенсибилизация | Да | Непригодный | Да | Да | Ослабленный | Ослабленный | [127] |
| Психостимуляторы самоуправление | ↑ | ↑ | ↓ | ↓ | ↓ | [127] | |
| Психостимуляторы обусловленное предпочтение места | ↑ | ↑ | ↓ | ↑ | ↓ | ↑ | [127] |
| Восстановление поведения, связанного с употреблением наркотиков | ↑ | ↑ | ↓ | ↓ | [127] | ||
| Нейрохимическая пластичность | |||||||
| CREB Tooltip Фосфорилирование в прилежащем ядре | ↓ | ↓ | ↓ | ↓ | ↓ | [127] | |
| Сенсибилизированная дофаминовая реакция в прилежащем ядре | Нет | Да | Нет | Да | [127] | ||
| Измененная в полосатом теле передача сигналов дофамина | ↓ DRD2 , ↑ DRD3 | ↑ DRD1 , ↓ DRD2 , ↑ DRD3 | ↑ DRD1 , ↓ DRD2 , ↑ DRD3 | ↑ DRD2 | ↑ DRD2 | [127] | |
| Измененная передача сигналов опиоидов в полосатом теле | Никаких изменений или ↑ мю-опиоидные рецепторы | ↑ мю-опиоидные рецепторы ↑ κ-опиоидные рецепторы | ↑ мю-опиоидные рецепторы | ↑ мю-опиоидные рецепторы | Без изменений | Без изменений | [127] |
| Изменения в полосатых опиоидных пептидах | ↑ dynorphin Без изменений: энкефалин | ↑ dynorphin | ↓ enkephalin | ↑ dynorphin | ↑ dynorphin | [127] | |
| Мезокортиколимбическая синаптическая пластичность | |||||||
| Количество дендритов в прилежащем ядре | ↓ | ↑ | ↑ | [127] | |||
| Плотность дендритных шипов в ядро прилежащее | ↓ | ↑ | ↑ | [127] | |||
Зависимость и абстиненция
Толерантность к наркотикам быстро развивается при злоупотреблении амфетамином (т.е. при рекреационном употреблении амфетамина), поэтому периоды длительного злоупотребления требуют все более высоких доз препарата для достижения того же эффекта. [150] [151] Согласно Кокрейновскому обзору синдрома отмены у людей, которые компульсивно употребляют амфетамин и метамфетамин, «когда хронические заядлые потребители внезапно прекращают употребление амфетамина, многие сообщают о ограниченном по времени синдроме отмены, который возникает в течение 24 часов после приема последней дозы». [152] В этом обзоре отмечается, что симптомы абстиненции у хронических потребителей высоких доз наблюдаются часто, встречаются примерно в 88% случаев и сохраняются в течение 3–4 недель, при этом в течение первой недели возникает выраженная фаза «кризиса». [152] Симптомы отмены амфетамина могут включать тревогу, тягу к наркотикам , депрессивное настроение , усталость , повышенный аппетит , увеличение или уменьшение двигательной активности , отсутствие мотивации, бессонницу или сонливость, а также осознанные сновидения . [152] Обзор показал, что тяжесть абстинентного синдрома положительно коррелирует с возрастом человека и степенью его зависимости. [152] Легких симптомов абстиненции, вызванных прекращением лечения амфетамином в терапевтических дозах, можно избежать путем снижения дозы. [1]
Передозировка
Передозировка амфетамина может привести к множеству различных симптомов, но при соответствующем уходе редко приводит к летальному исходу. [1] [102] [153] Тяжесть симптомов передозировки увеличивается с увеличением дозы и уменьшается с увеличением толерантности к амфетамину. [40] [102] Известно, что толерантные люди принимают до 5 граммов амфетамина в день, что примерно в 100 раз превышает максимальную дневную терапевтическую дозу. [102] Симптомы умеренной и чрезвычайно большой передозировки перечислены ниже; Смертельное отравление амфетамином обычно сопровождается судорогами и комой . [29] [40] В 2013 году передозировка амфетамина, метамфетамина и других соединений, вызывающих « расстройство, связанное с употреблением амфетамина », привела, по оценкам, к 3788 смертельным случаям во всем мире ( 3425–4145 смертей, достоверность 95% ). [примечание 15] [154]
| Система | Незначительная или умеренная передозировка. [29] [40] [102] | Тяжелая передозировка [источники 12] |
|---|---|---|
| Сердечно-сосудистая система |
| |
| Центральная нервная система |
|
|
| Опорно-двигательный аппарат |
| |
| Дыхательная система |
|
|
| Мочевой |
| |
| Другой |
|
|
Токсичность
У грызунов и приматов достаточно высокие дозы амфетамина вызывают дофаминергическую нейротоксичность или повреждение дофаминовых нейронов, которое характеризуется терминальной дегенерацией дофамина и снижением функции транспортера и рецептора. [156] [157] Нет никаких доказательств того, что амфетамин непосредственно нейротоксичен для человека. [158] [159] Однако большие дозы амфетамина могут косвенно вызывать дофаминергическую нейротоксичность в результате гиперпирексии , избыточного образования активных форм кислорода и повышенного аутоокисления дофамина. [источники 13] Модели нейротоксичности на животных в результате воздействия высоких доз амфетамина показывают, что возникновение гиперпирексии (т.е. внутренняя температура тела ≥ 40 °C) необходимо для развития нейротоксичности, вызванной амфетамином. [157] Длительное повышение температуры мозга выше 40 °C, вероятно, способствует развитию нейротоксичности, вызванной амфетамином, у лабораторных животных, способствуя выработке активных форм кислорода, нарушая функцию клеточных белков и временно увеличивая проницаемость гематоэнцефалического барьера . [157]
Психоз
Передозировка амфетамина может привести к стимулирующему психозу, который может включать различные симптомы, такие как бред и паранойя. [41] [42] В Кокрейновском обзоре лечения психозов амфетамина, декстроамфетамина и метамфетамина говорится, что около 5–15% потребителей не могут полностью выздороветь. [41] [162] Согласно тому же обзору, существует по крайней мере одно исследование, которое показывает, что антипсихотические препараты эффективно устраняют симптомы острого амфетаминового психоза. [41] Психоз редко возникает в результате терапевтического применения. [29] [42] [43]
Взаимодействие с лекарственными средствами
Известно, что многие типы веществ взаимодействуют с амфетамином, что приводит к изменению действия препарата или метаболизма амфетамина, взаимодействующего вещества или того и другого. [29] Ингибиторы ферментов , метаболизирующих амфетамин (например, CYP2D6 и FMO3 ), продлевают период полувыведения , а это означает, что его эффекты будут длиться дольше. [6] [29] Амфетамин также взаимодействует с ИМАО , особенно с ингибиторами моноаминоксидазы А , поскольку и ИМАО, и амфетамин повышают уровень катехоламинов в плазме (т. е. норадреналина и дофамина); [29] поэтому одновременное использование обоих опасно. [29] Амфетамин модулирует действие большинства психоактивных веществ. В частности, амфетамин может снижать действие седативных и депрессантов и усиливать действие стимуляторов и антидепрессантов . [29] Амфетамин также может снижать действие антигипертензивных и антипсихотических средств из-за его влияния на артериальное давление и дофамин соответственно. [29] Добавки цинка могут снизить минимальную эффективную дозу амфетамина, когда он используется для лечения СДВГ. [примечание 16] [167]
В целом существенного взаимодействия при употреблении амфетамина с пищей не наблюдается, однако рН содержимого желудочно-кишечного тракта и мочи влияет на всасывание и выведение амфетамина соответственно. [29] Кислые вещества уменьшают всасывание амфетамина и увеличивают выведение с мочой, а щелочные вещества действуют наоборот. [29] Из-за влияния pH на абсорбцию амфетамин также взаимодействует с препаратами, снижающими кислотность желудка, такими как ингибиторы протонной помпы и H 2 антигистамины , которые повышают pH желудочно-кишечного тракта (т. е. делают его менее кислым). [29]
Фармакология
Фармакодинамика
Фармакодинамика амфетамина в дофаминовом нейроне |
Амфетамин оказывает свое поведенческое воздействие, изменяя использование моноаминов в качестве нейрональных сигналов в мозге, в первую очередь в катехоламиновых нейронах в путях вознаграждения и исполнительных функций мозга. [38] [60] Концентрации основных нейротрансмиттеров, участвующих в системе вознаграждения и исполнительных функциях, дофамина и норадреналина, резко возрастают дозозависимым образом под действием амфетамина из-за его воздействия на транспортеры моноаминов . [38] [60] [168] Подкрепляющие стимулирующие и мотивацию эффекты амфетамина обусловлены главным образом усилением дофаминергической активности в мезолимбическом пути . [27] Эйфорический полосатом и локомоторно-стимулирующий эффекты амфетамина зависят от величины и скорости, с которой он увеличивает синаптические концентрации дофамина и норадреналина в теле . [2]
Амфетамин был идентифицирован как мощный полный агонист рецептора 1, связанного с амином (TAAR1), G s -связанного и G q - связанного рецептора G-белка (GPCR), открытого в 2001 году, который важен для регуляции моноаминов в мозге. . [38] [174] Активация TAAR1 увеличивает цАМФ выработку посредством активации аденилатциклазы и ингибирует функцию переносчика моноаминов . [38] [175] Моноаминовые ауторецепторы (например, D 2 короткие , пресинаптические α 2 и пресинаптические 5-HT 1A ) оказывают эффект, противоположный TAAR1, и вместе эти рецепторы обеспечивают систему регуляции моноаминов. [38] [39] Примечательно, что амфетамин и следовые амины обладают высоким сродством связывания с TAAR1, но не с моноаминовыми ауторецепторами. [38] [39] Визуализирующие исследования показывают, что ингибирование обратного захвата моноаминов амфетамином и следовыми аминами является сайт-специфичным и зависит от присутствия совместной локализации TAAR1 в связанных моноаминовых нейронах. [38]
В дополнение к нейрональным переносчикам моноаминов амфетамин также ингибирует везикулярные переносчики моноаминов , VMAT1 и VMAT2 , а также SLC1A1 , SLC22A3 и SLC22A5 . [источники 14] SLC1A1 представляет собой переносчик возбуждающих аминокислот 3 (EAAT3), транспортер глутамата, расположенный в нейронах, SLC22A3 представляет собой вненейрональный переносчик моноаминов, присутствующий в астроцитах , а SLC22A5 представляет собой высокоаффинный переносчик карнитина . [источники 14] Известно, что амфетамин сильно индуцирует транскриптов, регулируемых кокаином и амфетамином (CART) экспрессию генов . [11] [181] нейропептид , участвующий в пищевом поведении, стрессе и вознаграждении, который вызывает заметное увеличение развития и выживаемости нейронов in vitro . [11] [182] [183] Рецептор CART еще не идентифицирован, но имеются существенные доказательства того, что CART связывается с уникальным G i /G o -связанным GPCR . [183] [184] Амфетамин также ингибирует моноаминоксидазы в очень высоких дозах, что приводит к меньшему метаболизму моноаминов и следовых аминов и, следовательно, к более высоким концентрациям синаптических моноаминов. [23] [185] У человека единственным постсинаптическим рецептором, с которым, как известно, связывается амфетамин, является 5-HT1A рецептор , где он действует как агонист с низким микромолярным сродством. [186] [187]
Полный профиль кратковременного наркотического воздействия амфетамина на человека в основном определяется усилением клеточной связи нейротрансмиссией дофамина или . [38] серотонин , [38] норадреналин , [38] адреналин , [168] гистамин , [168] CART пептиды , [11] [181] эндогенные опиоиды , [188] [189] [190] адренокортикотропный гормон , [191] [192] кортикостероиды , [191] [192] и глутамат , [172] [177] на который он влияет посредством взаимодействия с CART , 5-HT1A , EAAT3 , TAAR1 , VMAT1 , VMAT2 и, возможно, другими биологическими мишенями . [источники 15] Амфетамин также активирует семь ферментов карбоангидразы человека , некоторые из которых экспрессируются в мозге человека. [193]
Декстроамфетамин является более сильным агонистом TAAR1 , чем левоамфетамин. [194] Следовательно, декстроамфетамин вызывает большую стимуляцию ЦНС , чем левоамфетамин, примерно в три-четыре раза больше, но левоамфетамин оказывает несколько более сильное сердечно-сосудистое и периферическое действие. [40] [194]
Дофамин
В определенных участках мозга амфетамин увеличивает концентрацию дофамина в синаптической щели . [38] Амфетамин может проникать в пресинаптический нейрон либо через ДАТ , либо путем диффузии напрямую через мембрану нейрона. [38] В результате поглощения DAT амфетамин вызывает конкурентное ингибирование обратного захвата транспортера. [38] Попадая в пресинаптический нейрон, амфетамин активирует TAAR1 , который посредством передачи сигналов протеинкиназы A (PKA) и протеинкиназы C (PKC) вызывает фосфорилирование DAT . [38] Фосфорилирование любой протеинкиназой может привести к интернализации DAT ( неконкурентное ингибирование обратного захвата), но фосфорилирование , опосредованное PKC, само по себе индуцирует реверс транспорта дофамина через DAT (т.е. отток дофамина ). [примечание 16] [38] [195] Также известно, что амфетамин увеличивает внутриклеточный кальций, эффект, который связан с фосфорилированием DAT через неидентифицированный путь, зависимый от Ca2+/кальмодулин-зависимой протеинкиназы (CAMK), что, в свою очередь, вызывает отток дофамина. [174] [172] [173] Посредством прямой активации связанных с G-белком внутренних выпрямляющих калиевых каналов TAAR1 снижает частоту возбуждения дофаминовых нейронов, предотвращая гипердофаминергическое состояние. [170] [171] [196]
Амфетамин также является субстратом для пресинаптического везикулярного переносчика моноаминов , VMAT2 . [168] [169] После поглощения амфетамина в VMAT2 амфетамин вызывает коллапс везикулярного градиента pH, что приводит к высвобождению молекул дофамина из синаптических везикул в цитозоль посредством оттока дофамина через VMAT2. [168] [169] Впоследствии цитозольные молекулы дофамина высвобождаются из пресинаптического нейрона в синаптическую щель посредством обратного транспорта по DAT . [38] [168] [169]
Норадреналин
Подобно дофамину, амфетамин дозозависимо повышает уровень синаптического норадреналина, прямого предшественника адреналина . [48] [60] На основании нейронов TAAR1 экспрессии мРНК считается, что амфетамин влияет на норадреналин аналогично дофамину. [38] [168] [195] Другими словами, амфетамин индуцирует опосредованный TAAR1 отток и неконкурентное ингибирование обратного захвата фосфорилированных NET , конкурентное ингибирование обратного захвата NET и высвобождение норадреналина из VMAT2 . [38] [168]
Серотонин
Амфетамин оказывает на серотонин аналогичное, но менее выраженное воздействие, как на дофамин и норадреналин. [38] [60] Амфетамин влияет на серотонин через VMAT2 и, как и норэпинефрин, как полагают, фосфорилирует SERT через TAAR1 . [38] [168] Как и дофамин, амфетамин имеет низкое микромолярное сродство к рецептору 5-HT1A человека . [186] [187]
Другие нейротрансмиттеры, пептиды, гормоны и ферменты.
| Фермент | K A ( нМ ) | Источники |
|---|---|---|
| hCA4 | 94 | [193] |
| hCA5A | 810 | [193] [197] |
| hCA5B | 2560 | [193] |
| hCA7 | 910 | [193] [197] |
| hCA12 | 640 | [193] |
| hCA13 | 24100 | [193] |
| hCA14 | 9150 | [193] |
Острый прием амфетамина у людей увеличивает высвобождение эндогенных опиоидов в нескольких структурах мозга в системе вознаграждения . [188] [189] [190] внеклеточные уровни глутамата , основного возбуждающего нейромедиатора в головном мозге, увеличиваются в полосатом теле после воздействия амфетамина. Было показано, что [172] Это увеличение внеклеточного глутамата, предположительно, происходит за счет индуцированной амфетамином интернализации EAAT3 , транспортера обратного захвата глутамата, в дофаминовых нейронах. [172] [177] Амфетамин также индуцирует избирательное высвобождение гистамина из тучных клеток и его отток из гистаминергических нейронов через VMAT2 . [168] Острый прием амфетамина может также повысить уровень адренокортикотропного гормона и кортикостероидов в плазме крови путем стимуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси . [36] [191] [192]
первое исследование по оценке взаимодействия амфетамина и ферментов карбоангидразы человека; В декабре 2017 года было опубликовано [193] Из одиннадцати исследованных ферментов карбоангидразы амфетамин мощно активирует семь, четыре из которых высоко экспрессируются в человеческом мозге , с активирующим эффектом от низкого наномолярного до низкого микромолярного. [193] Согласно доклиническим исследованиям, активация церебральной карбоангидразы оказывает эффект на улучшение когнитивных функций; [198] но, исходя из клинического применения ингибиторов карбоангидразы , активация карбоангидразы в других тканях может быть связана с побочными эффектами, такими как активация глаз , усугубляющая глаукому . [198]
Фармакокинетика
Пероральная биодоступность амфетамина зависит от pH желудочно-кишечного тракта; [29] он хорошо всасывается из кишечника, а биодоступность обычно составляет 90%. [10] Амфетамин является слабым основанием с p K a 9,9; [3] следовательно, когда pH является основным, большая часть препарата находится в жирорастворимой форме свободного основания и большая часть абсорбируется через богатые липидами клеточные мембраны кишечника эпителия . [3] [29] И наоборот, кислый pH означает, что лекарство находится преимущественно в водорастворимой катионной (солевой) форме и всасывается меньше. [3] Примерно 20% амфетамина, циркулирующего в кровотоке, связано с белками плазмы . [11] После абсорбции амфетамин легко распределяется в большинстве тканей организма, при этом высокие концентрации наблюдаются в спинномозговой жидкости и головного мозга . тканях [17]
Период полураспада энантиомеров амфетамина различается и зависит от pH мочи. [3] При нормальном pH мочи период полувыведения декстроамфетамина и левоамфетамина составляет 9–11 часов и 11–14 часов соответственно. [3] Сильнокислая моча сокращает период полураспада энантиомеров до 7 часов; [17] сильнощелочная моча увеличит период полувыведения до 34 часов. [17] Варианты солей обоих изомеров с немедленным высвобождением и пролонгированным высвобождением достигают пиковых концентраций в плазме через 3 часа и 7 часов после приема дозы соответственно. [3] Амфетамин выводится через почки , при этом 30–40% препарата выводится в неизмененном виде при нормальном pH мочи. [3] Когда pH мочи основной, амфетамин находится в форме свободного основания, поэтому выводится меньше. [3] Когда pH мочи ненормальный, выделение амфетамина с мочой может варьироваться от 1% до 75%, в основном в зависимости от того, является ли моча слишком щелочной или кислой соответственно. [3] После перорального приема амфетамин появляется в моче в течение 3 часов. [17] Примерно 90% принятого амфетамина выводится через 3 дня после последней пероральной дозы. [17]
Лисдексамфетамин является пролекарством декстроамфетамина. [199] [200] Он не так чувствителен к pH, как амфетамин, при всасывании в желудочно-кишечном тракте. [200] После всасывания в кровоток лиздексамфетамин полностью преобразуется эритроцитами в декстроамфетамин и аминокислоту L -лизин путем гидролиза с помощью неопределенных аминопептидаз ферментов . [200] [199] [201] Это лимитирующая стадия биоактивации лиздексамфетамина . [199] Период полувыведения лиздексамфетамина обычно составляет менее 1 часа. [200] [199] Из-за необходимости превращения лиздексамфетамина в декстроамфетамин уровни декстроамфетамина при приеме лиздексамфетамина достигают пика примерно на один час позже, чем при приеме эквивалентной дозы декстроамфетамина немедленного высвобождения. [199] [201] Предположительно из-за ограниченной скорости активации эритроцитами, внутривенное введение лиздексамфетамина демонстрирует значительно более позднее время достижения пика и снижение пиковых уровней по сравнению с внутривенным введением эквивалентной дозы декстроамфетамина. [199] Фармакокинетика лиздексамфетамина одинакова независимо от того, вводится ли он перорально, интраназально или внутривенно. [199] [201] Следовательно, в отличие от декстроамфетамина, парентеральное применение не усиливает субъективные эффекты лиздексамфетамина. [199] [201] Из-за своего поведения в качестве пролекарства и фармакокинетических различий лиздексамфетамин имеет более длительную продолжительность терапевтического эффекта, чем декстроамфетамин немедленного высвобождения, и демонстрирует меньший потенциал злоупотребления. [199] [201]
CYP2D6 , дофамин-β-гидроксилаза (DBH), флавинсодержащая монооксигеназа 3 (FMO3), бутират-КоА-лигаза (XM-лигаза) и глицин- N -ацилтрансфераза (GLYAT) являются ферментами, которые, как известно, метаболизируют амфетамин или его метаболиты у человека. [источники 16] Амфетамин имеет множество выделяемых метаболических продуктов, включая 4-гидроксиамфетамин , 4-гидроксинорэфедрин , 4-гидроксифенилацетон , бензойную кислоту , гиппуровую кислоту , норэфедрин и фенилацетон . [3] [12] Среди этих метаболитов активными симпатомиметиками являются 4-гидроксиамфетамин , [202] 4-гидроксинорэфедрин , [203] и норэфедрин. [204] Основные пути метаболизма включают ароматическое парагидроксилирование, алифатическое альфа- и бета-гидроксилирование, N -окисление, N -дезалкилирование и дезаминирование. [3] [205] Известные метаболические пути, обнаруживаемые метаболиты и метаболизирующие ферменты у человека включают следующее:
Метаболические пути амфетамина у человека [источники 16] |
Фармакомикробиомика
Метагеном человека (т.е. генетический состав человека и всех микроорганизмов, обитающих на теле человека или внутри него) значительно различается у разных людей. [211] [212] Поскольку общее количество микробных и вирусных клеток в организме человека (более 100 триллионов) значительно превышает численность клеток человека (десятки триллионов), [примечание 18] [211] [213] существует значительный потенциал взаимодействия между лекарственными средствами и микробиомом человека, включая: лекарства, изменяющие состав микробиома человека , метаболизм лекарств профиль лекарства с помощью микробных ферментов, модифицирующих фармакокинетический лекарства . токсичности , а также микробный метаболизм лекарств, влияющий на клиническую эффективность и профиль [211] [212] [214] Область, изучающая эти взаимодействия, известна как фармакомикробиомика . [211]
По прогнозам , подобно большинству биомолекул и другим перорально принимаемым ксенобиотикам (т.е. лекарственным средствам), амфетамин подвергается беспорядочному метаболизму желудочно-кишечной микробиотой человека (в первую очередь бактериями) перед всасыванием в кровоток . [214] Первый микробный фермент, метаболизирующий амфетамин, тираминоксидаза из штамма E. coli, обычно встречающегося в кишечнике человека, был идентифицирован в 2019 году. [214] Было обнаружено, что этот фермент метаболизирует амфетамин, тирамин и фенэтиламин с примерно одинаковой аффинностью связывания для всех трех соединений. [214]
Родственные эндогенные соединения
Амфетамин имеет очень похожую структуру и функцию на эндогенные следовые амины, которые являются природными молекулами -нейромодуляторами, вырабатываемыми в организме и мозге человека. [38] [48] [215] Среди этой группы наиболее близкими соединениями являются фенэтиламин , исходное соединение амфетамина, и N -метилфенэтиламин , структурный изомер амфетамина (т.е. он имеет идентичную молекулярную формулу). [38] [48] [216] У людей фенэтиламин вырабатывается непосредственно из L-фенилаланина с помощью фермента декарбоксилазы ароматических аминокислот превращает L-ДОФА в дофамин. (AADC), который также [48] [216] В свою очередь, N -метилфенэтиламин метаболизируется из фенэтиламина с помощью фенилэтаноламин- N -метилтрансферазы , того же фермента, который метаболизирует норадреналин в адреналин. [48] [216] Как и амфетамин, фенэтиламин и N -метилфенэтиламин регулируют нейротрансмиссию моноаминов через TAAR1 ; [38] [215] [216] в отличие от амфетамина, оба этих вещества расщепляются моноаминоксидазой B и поэтому имеют более короткий период полураспада, чем амфетамин. [48] [216]
Химия
Рацемический амфетамин |
Фенил-2-нитропропен (правые чашки)
Амфетамин представляет собой метильный гомолог нейротрансмиттера фенэтиламина млекопитающих с химической формулой С 9 Ч 13 Н . Атом углерода, соседний с первичным амином, представляет собой стереогенный центр , а амфетамин состоит из рацемической смеси двух энантиомеров в соотношении 1:1 . [11] Эту рацемическую смесь можно разделить на оптические изомеры: [примечание 19] левоамфетамин и декстроамфетамин . [11] При комнатной температуре чистое свободное основание амфетамина представляет собой подвижную, бесцветную и летучую жидкость с характерным сильным аминным запахом и едким, жгучим вкусом. [22] Часто получаемые твердые соли амфетамина включают адипат амфетамина, [217] аспартат, [29] гидрохлорид, [218] фосфат, [219] сахарат, [29] сульфат, [29] и таннат. [220] Сульфат декстроамфетамина является наиболее распространенной энантиочистой солью. [49] Амфетамин также является исходным соединением своего собственного структурного класса , который включает ряд психоактивных производных . [4] [11] В органической химии амфетамин является отличным хиральным лигандом для стереоселективного синтеза нафтола 1,1'-би-2- . [221]
Замещенные производные
Замещенные производные амфетамина, или «замещенные амфетамины», представляют собой широкий спектр химических веществ, которые содержат амфетамин в качестве «основы»; [4] [50] [222] в частности, этот химический класс включает производные соединения, которые образуются путем замены одного или нескольких атомов водорода в основной структуре амфетамина заместителями . [4] [50] [223] В этот класс входят сам амфетамин, стимуляторы, такие как метамфетамин, серотонинергические эмпатогены, такие как МДМА , и противозастойные средства, такие как эфедрин , а также другие подгруппы. [4] [50] [222]
Синтез
Поскольку о первом препарате было сообщено в 1887 году, [224] Были разработаны многочисленные синтетические пути получения амфетамина. [225] [226] Самый распространенный путь как легального, так и незаконного синтеза амфетамина использует восстановление неметаллов, известное как реакция Лейкарта (метод 1). [49] [227] На первом этапе реакция между фенилацетоном и формамидом , либо с использованием дополнительной муравьиной кислоты , либо самого формамида в качестве восстановителя, дает N -формиламфетамин . Это промежуточное соединение затем гидролизуют с использованием соляной кислоты, а затем подщелачивают, экстрагируют органическим растворителем, концентрируют и перегоняют с получением свободного основания. Затем свободное основание растворяют в органическом растворителе, добавляют серную кислоту, и амфетамин выпадает в осадок в виде сульфатной соли. [227] [228]
ряд хиральных решений . Для разделения двух энантиомеров амфетамина был разработан [225] Например, рацемический амфетамин можно обработать d- винной кислотой с образованием диастереоизомерной соли, которую фракционно кристаллизуют с получением декстроамфетамина. [229] Хиральное разделение остается наиболее экономичным методом получения оптически чистого амфетамина в больших масштабах. [230] Кроме того, несколько энантиоселективных было разработано способов синтеза амфетамина. В одном примере оптически чистый ( R )-1-фенилэтанамин конденсируют с фенилацетоном с получением хирального основания Шиффа . На ключевом этапе этот интермедиат восстанавливается путем каталитического гидрирования с переносом хиральности от атома углерода альфа к аминогруппе. Расщепление бензиламинной связи путем гидрирования дает оптически чистый декстроамфетамин. [230]
На основе классических органических реакций было разработано большое количество альтернативных способов получения амфетамина. [225] [226] Одним из примеров является по Фриделю-Крафтсу алкилирование бензола аллилхлоридом с получением бета- хлорпропилбензола , который затем подвергается реакции с аммиаком с образованием рацемического амфетамина (метод 2). [231] В другом примере используется реакция Риттера (метод 3). По этому пути аллилбензол подвергается реакции с ацетонитрилом в серной кислоте с образованием органосульфата , который, в свою очередь, обрабатывается гидроксидом натрия с образованием амфетамина через промежуточное соединение ацетамида . [232] [233] Третий путь начинается с этил-3-оксобутаноата , который посредством двойного алкилирования метилиодидом с последующим бензилхлоридом можно превратить в 2-метил-3-фенилпропановую кислоту. Это синтетическое промежуточное соединение можно превратить в амфетамин с помощью перегруппировки Гофмана или Курциуса (метод 4). [234]
Значительное количество синтезов амфетамина характеризуется восстановлением нитро , , имина или других оксима азотсодержащих функциональных групп . [226] В одном из таких примеров конденсация бензальдегида по Кнёвенагелю с нитроэтаном дает фенил - 2-нитропропен . Двойную связь и нитрогруппу этого интермедиата восстанавливают либо каталитическим гидрированием , либо обработкой литийалюминийгидридом (метод 5). [227] [235] Другой метод - это реакция фенилацетона с аммиаком , в результате которой образуется промежуточный имин, который восстанавливается до первичного амина с использованием водорода на палладиевом катализаторе или литийалюминийгидриде (метод 6). [227]
|
|
Обнаружение в жидкостях организма
Амфетамин часто измеряется в моче или крови в рамках тестов на наркотики при занятиях спортом, трудоустройстве, диагностике отравлений и судебно-медицинской экспертизе. [источники 17] Такие методы, как иммуноанализ , который является наиболее распространенной формой теста на амфетамин, могут перекрестно реагировать с рядом симпатомиметических препаратов. [239] Хроматографические методы, специфичные для амфетамина, используются для предотвращения ложноположительных результатов. [240] Методы хирального разделения могут использоваться, чтобы помочь отличить источник препарата, будь то амфетамин, отпускаемый по рецепту, пролекарства амфетамина, отпускаемые по рецепту (например, селегилин ), безрецептурные лекарственные препараты, содержащие левометамфетамин , [примечание 20] или незаконно полученные замещенные амфетамины. [240] [243] [244] Некоторые лекарства, отпускаемые по рецепту, производят амфетамин в качестве метаболита , в том числе бензфетамин , клобензорекс , фампрофазон , фенпропорекс , лиздексамфетамин , мезокарб , метамфетамин, прениламин и селегилин и другие. [2] [245] [246] Эти соединения могут давать положительные результаты на амфетамин при тестах на наркотики. [245] [246] Амфетамин обычно можно обнаружить только с помощью стандартного теста на наркотики в течение примерно 24 часов, хотя высокая доза может обнаруживаться в течение 2–4 дней. [239]
Что касается анализов, исследование показало, что метод иммуноферментного анализа (EMIT) на амфетамин и метамфетамин может давать больше ложноположительных результатов, чем жидкостная хроматография-тандемная масс-спектрометрия . [243] Газовая хроматография-масс-спектрометрия (ГХ-МС) амфетамина и метамфетамина с дериватизирующим агентом ( S )-(-)-трифторацетилпролилхлоридом позволяет обнаружить метамфетамин в моче. [240] ГХ-МС амфетамина и метамфетамина с хиральным дериватизирующим агентом хлорангидридом Мошера позволяет обнаруживать в моче как декстроамфетамин, так и декстрометамфетамин. [240] Следовательно, последний метод можно использовать для образцов, которые дали положительный результат, используя другие методы, чтобы помочь различать различные источники препарата. [240]
История, общество и культура
| Вещество | Лучший оценивать | Низкий оценивать | Высокий оценивать |
|---|---|---|---|
| Амфетамин- типа стимуляторы | 34.16 | 13.42 | 55.24 |
| Каннабис | 192.15 | 165.76 | 234.06 |
| Кокаин | 18.20 | 13.87 | 22.85 |
| Экстази | 20.57 | 8.99 | 32.34 |
| Опиаты | 19.38 | 13.80 | 26.15 |
| Опиоиды | 34.26 | 27.01 | 44.54 |
Амфетамин был впервые синтезирован в 1887 году в Германии румынским химиком Лазаром Эделеану , который назвал его фенилизопропиламином ; [224] [248] [249] независимо ресинтезировал его его стимулирующее действие оставалось неизвестным до 1927 года, когда Гордон Аллес и сообщил, что он обладает симпатомиметическими свойствами. [249] Амфетамин не имел медицинского применения до конца 1933 года, когда Смит, Клайн и Френч начали продавать его в виде ингаляторов под торговой маркой «Бензедрин» в качестве противозастойного средства. [30] Бензедрина сульфат был представлен 3 года спустя и использовался для лечения широкого спектра заболеваний , включая нарколепсию , ожирение , низкое кровяное давление , низкое либидо и хроническую боль , среди других. [51] [30] Во время Второй мировой войны амфетамин и метамфетамин широко использовались как союзниками , так и силами Оси из- за их стимулирующего и повышающего работоспособность эффекта. [224] [250] [251] Когда стало известно о вызывающих привыкание свойствах препарата, правительства начали вводить строгий контроль над продажей амфетамина. [224] Например, в начале 1970-х годов в Соединенных Штатах амфетамин стал контролируемым веществом Списка II в соответствии с Законом о контролируемых веществах . [252] [253] Несмотря на строгий государственный контроль, амфетамин использовался легально или незаконно людьми разного происхождения, включая авторов, [254] музыканты, [255] математики, [256] и спортсмены. [28]
Амфетамин до сих пор незаконно синтезируется в подпольных лабораториях и продается на черном рынке , в первую очередь в европейских странах. [257] Среди государств-членов Европейского Союза (ЕС) в 2018 г. [update] 11,9 миллиона взрослых в возрасте от 15 до 64 лет употребляли амфетамин или метамфетамин хотя бы один раз в жизни, а 1,7 миллиона употребляли любой из них за последний год. [258] В 2012 году в странах-членах ЕС было изъято около 5,9 метрических тонн незаконного амфетамина; [259] «уличная цена» незаконного амфетамина в ЕС евро за грамм. колебалась от 6–38 за тот же период [259] За пределами Европы незаконный рынок амфетамина намного меньше рынка метамфетамина и МДМА. [257]
Юридический статус
В результате принятия Конвенции Организации Объединенных Наций 1971 года о психотропных веществах амфетамин стал контролируемым веществом из Списка II, как это определено в соглашении, во всех 183 государствах-участниках. [31] Следовательно, в большинстве стран он жестко регулируется. [260] [261] Некоторые страны, такие как Южная Корея и Япония, запретили заменители амфетаминов даже для медицинского использования. [262] [263] В других странах, таких как Канада ( препарат списка I ), [264] Нидерланды ( препарат Списка I ), [265] США ( препарат списка II ), [29] Австралия ( график 8 ), [266] Таиланд ( наркотик 1 категории ), [267] и Великобритания ( препарат класса B ), [268] амфетамин включен в ограничительный национальный список наркотиков, который позволяет использовать его в качестве медицинского лечения. [257] [32]
Фармацевтическая продукция
Некоторые имеющиеся в настоящее время на рынке составы амфетамина содержат оба энантиомера, включая те, которые продаются под торговыми марками Adderall, Adderall XR, Mydayis, [примечание 1] Adzenys ER, Adzenys XR-ODT , Dyanavel XR, Evekeo и Evekeo ODT. Из них Evekeo (включая Evekeo ODT) является единственным продуктом, содержащим только рацемический амфетамин (в виде сульфата амфетамина), и, следовательно, единственным продуктом, активную часть которого можно точно назвать просто «амфетамином». [1] [36] [106] Декстроамфетамин, продаваемый под торговыми марками Dexedrine и Zenzedi, является единственным на основе энантиочистого доступным в настоящее время продуктом амфетамина. Также доступна пролекарственная форма декстроамфетамина, лиздексамфетамин , которая продается под торговой маркой Vyvanse. Поскольку лиздексамфетамин является пролекарством, он структурно отличается от декстроамфетамина и неактивен до тех пор, пока не метаболизируется в декстроамфетамин. [37] [200] Свободное основание рацемического амфетамина ранее было доступно в виде бензедрина, психодрина и симпатедрина. [2] Левоамфетамин ранее был доступен как Цидрил. [2] Многие современные фармацевтические препараты амфетамина представляют собой соли из-за сравнительно высокой летучести свободного основания. [2] [37] [49] Однако пероральной суспензии и перорально распадающихся таблеток (ODT), в 2015 и 2016 годах были представлены лекарственные формы состоящие из свободного основания, соответственно. [106] [269] [270] Некоторые из текущих брендов и их непатентованные эквиваленты перечислены ниже.
| Бренд имя | Соединенные Штаты Принятое имя | (Д:Л) соотношение | Дозировка форма | Маркетинг Дата начала | Источники |
|---|---|---|---|---|---|
| Аддералл | – | 3:1 (соли) | планшет | 1996 | [2] [37] |
| Аддералл XR | – | 3:1 (соли) | капсула | 2001 | [2] [37] |
| Мидаис | – | 3:1 (соли) | капсула | 2017 | [271] [272] |
| ИС Адзени | амфетамин | 3:1 (базовый) | приостановка | 2017 | [273] |
| Адзенис XR-ODT | амфетамин | 3:1 (базовый) | ОДТ | 2016 | [270] [274] |
| Дианавел XR | амфетамин | 3,2:1 (базовый) | приостановка | 2015 | [106] [269] |
| Эвекео | сульфат амфетамина | 1:1 (соли) | планшет | 2012 | [36] [275] |
| Эвекео ОДТ | сульфат амфетамина | 1:1 (соли) | ОДТ | 2019 | [276] |
| Декседрин | декстроамфетамина сульфат | 1:0 (соли) | капсула | 1976 | [2] [37] |
| Зензеди | декстроамфетамина сульфат | 1:0 (соли) | планшет | 2013 | [37] [277] |
| Vyvanse | лиздексамфетамина димезилат | 1:0 (пролекарство) | капсула | 2007 | [2] [200] [278] |
| планшет | |||||
| Ксельстрим | декстроамфетамин | 1:0 (база) | пластырь | 2022 | [279] |
| лекарство | формула | молярная масса [примечание 21] | основа амфетамина [примечание 22] | основа амфетамина в равных дозах | дозы с равная база содержание [примечание 23] | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| (g/mol) | (в процентах) | (доза 30 мг) | ||||||||
| общий | база | общий | верно | левый- | верно | левый- | ||||
| декстроамфетамина сульфат [281] [282] | (C 9 H 13 N) 2 ·H 2 SO 4 | 368.49 | 270.41 | 73.38% | 73.38% | — | 22,0 мг | — | 30,0 мг | |
| амфетамина сульфат [283] | (C 9 H 13 N) 2 ·H 2 SO 4 | 368.49 | 270.41 | 73.38% | 36.69% | 36.69% | 11,0 мг | 11,0 мг | 30,0 мг | |
| Аддералл | 62.57% | 47.49% | 15.08% | 14,2 мг | 4,5 мг | 35,2 мг | ||||
| 25% | декстроамфетамина сульфат [281] [282] | (C 9 H 13 N) 2 ·H 2 SO 4 | 368.49 | 270.41 | 73.38% | 73.38% | — | |||
| 25% | сульфат амфетамина [283] | (C 9 H 13 N) 2 ·H 2 SO 4 | 368.49 | 270.41 | 73.38% | 36.69% | 36.69% | |||
| 25% | сахарат декстроамфетамина [284] | (С 9 Н 13 Н) 2 ·С 6 Н 10 О 8 | 480.55 | 270.41 | 56.27% | 56.27% | — | |||
| 25% | моногидрат аспартата амфетамина [285] | (C 9 H 13 N) C 4 H 7 NO 4 H 2 O | 286.32 | 135.21 | 47.22% | 23.61% | 23.61% | |||
| лиздексамфетамина димезилат [200] | С 15 Н 25 Н 3 О•(СН 4 О 3 S) 2 | 455.49 | 135.21 | 29.68% | 29.68% | — | 8,9 мг | — | 74,2 мг | |
| амфетамина суспензия на основе [106] | С 9 Ч 13 Н | 135.21 | 135.21 | 100% | 76.19% | 23.81% | 22,9 мг | 7,1 мг | 22,0 мг | |
Примечания
- ^ Перейти обратно: а б Аддералл и другие продукты на основе смешанных солей амфетамина, такие как Mydayis, не являются рацемическим амфетамином — они представляют собой смесь, состоящую из равных частей рацемата и декстроамфетамина .
см . в разделе « Смешанные соли амфетамина» Дополнительную информацию о смеси , а в этом разделе — информацию о различных смесях энантиомеров амфетамина , продаваемых в настоящее время. - ^ Синонимы и альтернативные варианты написания включают: 1-фенилпропан-2-амин ( название по ИЮПАК ), α-метилфенэтиламин , амфетамин ( международное непатентованное название [МНН] ), β-фенилизопропиламин , тирамин и скорость . [23] [11] [24]
- ^ Энантиомеры — это молекулы, которые являются зеркальными отражениями друг друга; они структурно идентичны, но противоположной ориентации. [26]
Левоамфетамин и декстроамфетамин также известны как L-амф или левамфетамин ( МНН ) и D-амф или дексамфетамин (МНН) соответственно. [23] - ^ Торговая марка Adderall используется в этой статье для обозначения смеси четырех солей амфетамина, которую она содержит (сульфат декстроамфетамина 25%, сахарат декстроамфетамина 25%, сульфат амфетамина 25% и аспартат амфетамина 25%). Непатентованное название, в котором перечислены все четыре активных химических вещества, является чрезмерно длинным. [37]
- ^ Термин «амфетамины» также относится к химическому классу, но, в отличие от класса замещенных амфетаминов, [4] класс «амфетаминов» не имеет стандартизированного определения в академической литературе. [19] Одно из наиболее ограничительных определений этого класса включает только рацематы и энантиомеры амфетамина и метамфетамина. [19] Наиболее общее определение класса охватывает широкий спектр фармакологически и структурно родственных соединений. [19]
Из-за путаницы, которая может возникнуть из-за использования формы множественного числа, в этой статье термины «амфетамин» и «амфетамины» будут использоваться только для обозначения рацемического амфетамина, левоамфетамина и декстроамфетамина, а термин «замещенные амфетамины» будет зарезервирован для его структурного класса. - ^ Области результатов, связанных с СДВГ, с наибольшей долей значительно улучшенных результатов от долгосрочной непрерывной стимулирующей терапии, включают учебу (≈55% улучшенных академических результатов), вождение (улучшилось 100% результатов вождения), употребление наркотиков в немедицинских целях ( улучшились 47% результатов, связанных с зависимостью), ожирение (улучшилось ≈65% результатов, связанных с ожирением), самооценка (улучшилось 50% результатов самооценки) и социальные функции (улучшились 67% результатов социальных функций). [58]
Наибольшие размеры эффекта улучшения результатов от долгосрочной стимулирующей терапии наблюдаются в областях, связанных с учебой (например, средний балл , результаты тестов успеваемости, стаж обучения и уровень образования), самооценкой (например, оценки самооценки по опроснику). , количество попыток самоубийства и уровень самоубийств) и социальные функции (например, баллы по номинациям среди сверстников, социальные навыки и качество отношений со сверстниками, в семье и романтических отношениях). [58]
Долгосрочная комбинированная терапия СДВГ (т.е. лечение как стимуляторами, так и поведенческой терапией) дает еще больший эффект для улучшения результатов и улучшает большую долю результатов в каждой области по сравнению с долгосрочной терапией стимуляторами. [58] - ^ Кокрейновские обзоры — это высококачественные метааналитические систематические обзоры рандомизированных контролируемых исследований. [64]
- ^ Заявления, поддержанные USFDA, основаны на информации о рецептах, которая является интеллектуальной собственностью производителя, защищенной авторским правом и одобрена USFDA. Противопоказания USFDA не обязательно предназначены для ограничения медицинской практики, но ограничивают претензии фармацевтических компаний. [101]
- ^ Согласно одному обзору, амфетамин можно назначать лицам, злоупотреблявшим в анамнезе, при условии, что применяются соответствующие меры контроля за приемом лекарств, например, требование ежедневного получения лекарства у врача, назначившего его. [2]
- ^ У людей, у которых наблюдается субнормальный прирост роста и веса, ожидается возвращение к нормальному уровню, если ненадолго прервать терапию стимуляторами. [44] [57] [105] Среднее снижение конечного роста взрослого человека за 3 года непрерывной терапии стимуляторами составляет 2 см. [105]
- ^ Факторы транскрипции — это белки, которые увеличивают или уменьшают экспрессию определенных генов. [133]
- ^ Проще говоря, эта необходимая и достаточная взаимосвязь означает, что сверхэкспрессия ΔFosB в прилежащем ядре и связанные с зависимостью поведенческие и нервные адаптации всегда происходят вместе и никогда не происходят по отдельности.
- ^ NMDA-рецепторы представляют собой потенциал-зависимые лиганд-управляемые ионные каналы , которые требуют одновременного связывания глутамата и коагониста ( D -серина или глицина ), чтобы открыть ионный канал. [147]
- ^ Обзор показал, что магния L-аспартат и хлорид магния вызывают значительные изменения в аддиктивном поведении; [124] другие формы магния не упоминались.
- ^ 95% доверительный интервал указывает на то, что существует 95% вероятность того, что истинное число смертей находится между 3425 и 4145.
- ^ Перейти обратно: а б человека Транспортер дофамина (hDAT) содержит высокоаффинный внеклеточный и аллостерический цинк. 2+ (иона цинка) Сайт связывания , который при связывании цинка ингибирует обратный захват дофамина , ингибирует индуцированную амфетамином интернализацию hDAT и усиливает индуцированный амфетамином отток дофамина . [163] [164] [165] [166] человека Транспортер серотонина и транспортер норадреналина не содержат сайтов связывания цинка. [165]
- ^ 4-гидроксиамфетамин Было показано, что метаболизируется в 4-гидроксинорэфедрин под действием дофамин-бета-гидроксилазы (DBH) in vitro , и предполагается, что он метаболизируется аналогичным образом in vivo . [4] [206] Данные исследований, в которых измерялось влияние концентраций DBH в сыворотке на метаболизм 4-гидроксиамфетамина у людей, позволяют предположить, что другой фермент может опосредовать превращение 4-гидроксиамфетамина в 4-гидроксинорэфедрин ; [206] [208] однако другие данные исследований на животных позволяют предположить, что эта реакция катализируется DBH в синаптических везикулах норадренергических нейронов головного мозга. [209] [210]
- ^ Существуют существенные различия в составе микробиома и концентрации микробов в зависимости от анатомического участка. [211] [212] Жидкость толстой кишки человека, которая содержит самую высокую концентрацию микробов среди всех анатомических участков, содержит примерно один триллион (10^12) бактериальных клеток/мл. [211]
- ^ Энантиомеры — это молекулы, которые являются зеркальными отражениями друг друга; они структурно идентичны, но противоположной ориентации. [26]
- ^ Активный ингредиент некоторых безрецептурных ингаляторов в США указан как левметамфетамин , МНН и USAN левометамфетамина. [241] [242]
- ^ Для единообразия молярные массы были рассчитаны с помощью калькулятора молекулярной массы Lenntech. [280] и находились в пределах 0,01 г/моль от опубликованных фармацевтических значений.
- ^ молекулярная масса Процент основания амфетамина = базовая молекулярная масса / общая . Базовый процент амфетамина для Аддералла = сумма процентов компонентов / 4.
- ^ доза = (1 / процент основания амфетамина) × коэффициент масштабирования = ( общая молекулярной массы молекулярная масса / основа ) × коэффициент масштабирования. Значения в этом столбце были масштабированы для дозы 30 мг сульфата декстроамфетамина. Из-за фармакологических различий между этими препаратами (например, различий в высвобождении, абсорбции, превращении, концентрации, различном эффекте энантиомеров, периоде полувыведения и т. д.) указанные значения не следует считать эквивалентными дозами.
- Легенда изображения
- ^ (Цвет текста) Факторы транскрипции
Справочные примечания
- ^ [2] [19] [27] [28] [29] [30] [31] [32] [33] [34] [35] [36]
- ^ [2] [16] [27] [30] [36] [38] [39]
- ^ [16] [27] [28] [29] [33] [40] [41] [42] [43] [44] [45] [46] [47]
- ^ [48] [49] [50]
- ^ [1] [29] [40] [105] [106] [107]
- ^ [108] [109] [110] [111]
- ^ [29] [102] [108] [110]
- ^ [33] [29] [40] [112]
- ^ Перейти обратно: а б [127] [128] [129] [130] [149]
- ^ [125] [127] [126] [134] [135]
- ^ [126] [137] [138] [139]
- ^ [24] [29] [40] [153] [155]
- ^ [52] [157] [160] [161]
- ^ Перейти обратно: а б [168] [172] [176] [177] [178] [179] [180]
- ^ [38] [168] [176] [177] [181] [186]
- ^ Перейти обратно: а б [3] [4] [5] [6] [7] [12] [206] [207]
- ^ [28] [236] [237] [238]
Ссылки
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж Шталь СМ (март 2017 г.). «Амфетамин (Д,Л)» . Руководство для врача: Основная психофармакология Шталя (6-е изд.). Кембридж, Соединенное Королевство: Издательство Кембриджского университета. стр. 45–51. ISBN 9781108228749 . Проверено 5 августа 2017 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м Heal DJ, Smith SL, Gosden J, Nutt DJ (июнь 2013 г.). «Амфетамин, прошлое и настоящее – фармакологическая и клиническая перспектива» . Журнал психофармакологии . 27 (6): 479–496. дои : 10.1177/0269881113482532 . ПМК 3666194 . ПМИД 23539642 .
Внутривенное употребление d-амфетамина и других стимуляторов по-прежнему представляет серьезную угрозу безопасности для людей, занимающихся этой практикой. Часть этого внутривенного злоупотребления происходит из-за утечки ампул d-амфетамина, которые до сих пор время от времени прописывают в Великобритании для контроля тяжелой нарколепсии и других расстройств, связанных с чрезмерной седацией. ... По этим причинам случаи зависимости и злоупотребления рецептурным d-амфетамином редки в клинической практике, и этот стимулятор можно назначать даже людям с историей злоупотребления наркотиками при условии определенного контроля, например, ежедневного получения рецептов. , вводятся в действие (Ясински и Кришнан, 2009b).
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с «Информация о назначении Adderall XR» (PDF) . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США . Shire US Inc., декабрь 2013 г., стр. 12–13 . Проверено 30 декабря 2013 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я Гленнон Р.А. (2013). «Стимуляторы фенилизопропиламина: агенты, связанные с амфетамином» . В Лемке Т.Л., Уильямс Д.А., Рош В.Ф., Зито В. (ред.). Принципы медицинской химии Фоя (7-е изд.). Филадельфия, США: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. стр. 646–648. ISBN 9781609133450 .
Простейший незамещенный фенилизопропиламин, 1-фенил-2-аминопропан или амфетамин, служит общей структурной матрицей для галлюциногенов и психостимуляторов. Амфетамин оказывает центральное стимулирующее, аноректическое и симпатомиметическое действие и является прототипом этого класса (39). ... Фаза 1 метаболизма аналогов амфетамина катализируется двумя системами: цитохромом P450 и флавинмонооксигеназой. ... Амфетамин также может подвергаться ароматическому гидроксилированию до п -гидроксиамфетамина. ... Последующее окисление в бензильном положении DA-β-гидроксилазой дает п- гидроксинорэфедрин. Альтернативно, прямое окисление амфетамина DA-β-гидроксилазой может дать норэфедрин.
- ^ Перейти обратно: а б Тейлор КБ (январь 1974 г.). «Дофамин-бета-гидроксилаза. Стереохимический ход реакции» (PDF) . Журнал биологической химии . 249 (2): 454–458. дои : 10.1016/S0021-9258(19)43051-2 . ПМИД 4809526 . Проверено 6 ноября 2014 г.
Дофамин-β-гидроксилаза катализирует удаление атома водорода про- R и образование 1-норэфедрина, (2S , 1R ) -2-амино-1-гидроксил-1-фенилпропана из d -амфетамина.
- ^ Перейти обратно: а б с Крюгер С.К., Уильямс Д.Э. (июнь 2005 г.). «Флавинсодержащие монооксигеназы млекопитающих: структура/функция, генетический полиморфизм и роль в метаболизме лекарств» . Фармакология и терапия . 106 (3): 357–387. doi : 10.1016/j.pharmthera.2005.01.001 . ПМК 1828602 . ПМИД 15922018 .
Таблица 5: N-содержащие препараты и ксенобиотики, оксигенированные FMO - ^ Перейти обратно: а б Кэшман-младший, Сюн Ю.Н., Сюй Л., Яновский А. (март 1999 г.). «N-оксигенация амфетамина и метамфетамина человеческой флавинсодержащей монооксигеназой (форма 3): роль в биоактивации и детоксикации». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 288 (3): 1251–1260. ПМИД 10027866 .
- ^ «Список всех лекарств с предупреждениями о черном ящике, полученный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»).» . nctr-crs.fda.gov . FDA . Проверено 22 октября 2023 г.
- ^ Анвиса (31 марта 2023 г.). «РДК № 784 – Списки наркотических средств, психотропных веществ, прекурсоров и других веществ, находящихся под особым контролем» [Постановление Коллегии № 784 – Списки наркотических средств, психотропных веществ, прекурсоров и других веществ, находящихся под особым контролем» (на бразильском португальском языке). Официальный вестник Союза (опубликован 4 апреля 2023 г.). Архивировано из оригинала 3 августа 2023 года . Проверено 3 августа 2023 г.
- ^ Перейти обратно: а б Патель В.Б., Preedy VR, ред. (2022). Справочник по злоупотреблению психоактивными веществами и зависимостям . Чам: Международное издательство Springer. п. 2006. doi : 10.1007/978-3-030-92392-1 . ISBN 978-3-030-92391-4 .
Амфетамин обычно употребляют ингаляционно или перорально, либо в форме рацемической смеси (левоамфетамин и декстроамфетамин), либо в виде отдельного декстроамфетамина (Childress et al. 2019). В целом все амфетамины обладают высокой биодоступностью при пероральном употреблении, а в конкретном случае амфетамина 90% принятой дозы всасывается в желудочно-кишечном тракте, без существенных различий в скорости и степени всасывания между двумя энантиомерами (Карвалью и др. 2012; Начало действия происходит примерно через 30–45 минут после употребления, в зависимости от принятой дозы и степени чистоты или одновременного употребления определенных продуктов питания (Европейский центр мониторинга наркотиков и наркозависимости, 2021a; Steingard et al., 2019). Описано, что вещества, способствующие закислению желудочно-кишечного тракта, вызывают снижение всасывания амфетамина, тогда как подщелачивание желудочно-кишечного тракта может быть связано с увеличением всасывания соединения (Марковиц и Патрик, 2017).
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я Вишарт Д.С. , Джомбоу Феунанг И., Го А.С., Ло Э.Дж., Марку А., Грант Дж.Р. и др. «Амфетамин | DrugBank Online» . Наркобанк . 5.0.
- ^ Перейти обратно: а б с д Сантагати Н.А., Феррара Г., Марраццо А., Ронсисвалле Г. (сентябрь 2002 г.). «Одновременное определение амфетамина и одного из его метаболитов методом ВЭЖХ с электрохимическим обнаружением». Журнал фармацевтического и биомедицинского анализа . 30 (2): 247–255. дои : 10.1016/S0731-7085(02)00330-8 . ПМИД 12191709 .
- ^ «Фармакология» . амфетамин/декстроамфетамин . Медскейп — WebMD . Проверено 21 января 2016 г.
Начало действия: 30–60 мин.
- ^ Перейти обратно: а б с Милличап Дж.Г. (2010). «Глава 9: Лекарства от СДВГ». В Милличапе Дж.Г. (ред.). Справочник по синдрому дефицита внимания и гиперактивности: Руководство для врачей по СДВГ (2-е изд.). Нью-Йорк: Спрингер. п. 112. ИСБН 9781441913968 .
Таблица 9.2 Формы стимуляторов с декстроамфетамином
Декседрин [Пик: 2–3 часа] [Продолжительность: 5–6 часов] ...
Аддералл [Пик: 2–3 часа] [Продолжительность: 5–7 часов]
Декседриновые капсулы [Пик: 7–8 часов] [Продолжительность: 12 часов] ...
Adderall XR [Пик: 7–8 часов] [Продолжительность: 12 часов]
Выванс [Пик: 3–4 часа] [Продолжительность: 12 часов] - ^ Брамс М., Мао А.Р., Дойл Р.Л. (сентябрь 2008 г.). «Начало эффективности психостимуляторов длительного действия при синдроме дефицита внимания и гиперактивности у детей». Последипломное образование по медицине . 120 (3): 69–88. дои : 10.3810/pgm.2008.09.1909 . ПМИД 18824827 . S2CID 31791162 .
- ^ Перейти обратно: а б с д «Аддералл — сахарат декстроамфетамина, аспартат амфетамина, сульфат декстроамфетамина и таблетка сульфата амфетамина» . ДейлиМед . Teva Pharmaceuticals USA, Inc., 8 ноября 2019 г. Проверено 22 декабря 2019 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж «Метаболизм/Фармакокинетика». Амфетамин . Банк данных об опасных веществах. Национальная медицинская библиотека США – Сеть токсикологических данных. Архивировано из оригинала 2 октября 2017 года . Проверено 2 октября 2017 г.
Продолжительность эффекта варьируется в зависимости от препарата и pH мочи. Выведение усиливается при более кислой моче. Период полувыведения составляет от 7 до 34 часов и частично зависит от pH мочи (период полувыведения увеличивается при щелочной реакции мочи). ... Амфетамины распределяются в большинстве тканей организма, при этом высокие концентрации наблюдаются в мозге и спинномозговой жидкости. Амфетамин появляется в моче примерно через 3 часа после перорального приема. ... Через три дня после приема дозы (+ или -)-амфетамина у людей 91% (14)C выводился с мочой.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж Миньо Э.Ж. (октябрь 2012 г.). «Практическое руководство по терапии синдромов нарколепсии и гиперсомнии» . Нейротерапия . 9 (4): 739–752. дои : 10.1007/s13311-012-0150-9 . ПМЦ 3480574 . ПМИД 23065655 .
На патофизиологическом уровне сейчас ясно, что большинство случаев нарколепсии с катаплексией и меньшинство случаев (5–30 %) без катаплексии или с атипичными катаплексическими симптомами вызваны недостатком гипокретина (орексина), вероятно, аутоиммунное происхождение. В этих случаях после установления заболевания большая часть из 70 000 клеток, продуцирующих гипокретин, уничтожается, и заболевание становится необратимым. ...
Амфетамины исключительно способствуют пробуждению, а в высоких дозах также уменьшают катаплексию у пациентов с нарколепсией, эффект, который лучше всего объясняется его действием на адренергические и серотонинергические синапсы. ...
D-изомер более специфичен для передачи DA и является лучшим стимулятором. Некоторые эффекты катаплексии (особенно L-изомера), вторичные по отношению к адренергическим эффектам, возникают при более высоких дозах. ...
Многочисленные исследования показали, что повышенное высвобождение дофамина является основным свойством, объясняющим стимулирование бодрствования, хотя эффект норадреналина также вносит свою лепту. - ^ Перейти обратно: а б с д и Ёсида Т. (1997). «Глава 1: Употребление и неправильное употребление амфетаминов: международный обзор» . В Клее Х (ред.). Злоупотребление амфетамином: международные перспективы текущих тенденций . Амстердам, Нидерланды: Издательство Harwood Academic Publishers. п. 2 . ISBN 9789057020810 .
Амфетамин в единственном числе правильно относится к рацемату 2-амино-1-фенилпропана. ... Однако в самом широком контексте термин [ амфетамины ] может охватывать даже большое количество структурно и фармакологически родственных веществ.
- ^ "Плотность" . Амфетамин . Национальная медицинская библиотека США – Национальный центр биотехнологической информации. База данных соединений PubChem. 5 ноября 2016 года . Проверено 9 ноября 2016 г.
- ^ Амфетамин . Американское химическое общество. Общая химия CAS . Проверено 25 октября 2022 г.
- ^ Перейти обратно: а б «Химические и физические свойства» . Амфетамин . Национальная медицинская библиотека США – Национальный центр биотехнологической информации. База данных соединений PubChem . Проверено 13 октября 2013 г.
- ^ Перейти обратно: а б с «Комплексное резюме» . Амфетамин . Национальная медицинская библиотека США – Национальный центр биотехнологической информации. База данных соединений PubChem. 11 апреля 2015 года . Проверено 17 апреля 2015 г.
- ^ Перейти обратно: а б Грин С.Л., Керр Ф., Брайтберг Г. (октябрь 2008 г.). «Обзорная статья: амфетамины и родственные им наркотики, вызывающие злоупотребление». Неотложная медицинская помощь в Австралии . 20 (5): 391–402. дои : 10.1111/j.1742-6723.2008.01114.x . ПМИД 18973636 . S2CID 20755466 .
- ^ Расмуссен Н. (январь 2015 г.). Таба П., Лис А., Сикк К. (ред.). «Стимуляторы амфетаминового ряда: ранняя история их медицинского и немедицинского использования». Международное обозрение нейробиологии . Нейропсихиатрические осложнения злоупотребления стимуляторами. 120 . Академическая пресса: 9–25. дои : 10.1016/bs.irn.2015.02.001 . ПМИД 26070751 .
- ^ Перейти обратно: а б «Энантиомер» . Сборник химической терминологии ИЮПАК . Международный союз теоретической и прикладной химии. Золотая книга ИЮПАК. 2009. doi : 10.1351/goldbook.E02069 . ISBN 9780967855097 . Архивировано из оригинала 17 марта 2013 года . Проверено 14 марта 2014 г.
Одна из пары молекулярных образований, которые являются зеркальными отражениями друг друга и несовместимы.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж Маленка Р.К., Нестлер Э.Дж., Хайман С.Е. (2009). «Глава 13: Высшие когнитивные функции и поведенческий контроль». В Сидоре А., Брауне Р.Ю. (ред.). Молекулярная нейрофармакология: фонд клинической неврологии (2-е изд.). Нью-Йорк, США: McGraw-Hill Medical. стр. 318, 321. ISBN. 9780071481274 .
Терапевтические (относительно низкие) дозы психостимуляторов, таких как метилфенидат и амфетамин, улучшают производительность при выполнении задач рабочей памяти как у нормальных субъектов, так и у людей с СДВГ. ... стимуляторы действуют не только на функцию рабочей памяти, но и на общий уровень возбуждения и, в прилежащем ядре, повышают значимость задач. Таким образом, стимуляторы улучшают производительность при выполнении сложных, но утомительных задач... за счет непрямой стимуляции рецепторов дофамина и норадреналина. ...
Помимо этих общих разрешающих эффектов, дофамин (действующий через рецепторы D1) и норадреналин (действующий на несколько рецепторов) могут на оптимальных уровнях улучшать рабочую память и аспекты внимания. - ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Лиддл Д.Г., Коннор DJ (июнь 2013 г.). «Пищевые добавки и эргогенный СПИД». Первичная медико-санитарная помощь: клиники в офисной практике . 40 (2): 487–505. дои : 10.1016/j.pop.2013.02.009 . ПМИД 23668655 .
Амфетамины и кофеин являются стимуляторами, которые повышают бдительность, улучшают концентрацию, уменьшают время реакции и задерживают утомление, что позволяет увеличить интенсивность и продолжительность тренировок...
Физиологические и функциональные эффекты
• Амфетамины увеличивают высвобождение дофамина/норадреналина и подавляют их обратный захват, что приводит к стимуляции центральной нервной системы (ЦНС).
• Амфетамины, по-видимому, улучшают спортивные результаты в анаэробных условиях 39 40
• Улучшено время реакции.
• Увеличение мышечной силы и отсроченная мышечная утомляемость.
• Повышенное ускорение
• Повышенная бдительность и внимание к задаче. - ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т в v В х и С аа аб и объявление но из в ах есть также и аль являюсь а «Аддералл XR - сульфат декстроамфетамина, сахарат декстроамфетамина, сульфат амфетамина и капсула аспартата амфетамина, пролонгированного действия» . ДейлиМед . Shire US Inc., 17 июля 2019 г. Проверено 22 декабря 2019 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д Расмуссен Н. (июль 2006 г.). «Создание первого антидепрессанта: амфетамин в американской медицине, 1929–1950». Журнал истории медицины и смежных наук . 61 (3): 288–323. дои : 10.1093/jhmas/jrj039 . ПМИД 16492800 . S2CID 24974454 .
Однако фирма случайно обнаружила препарат, SKF сначала упаковала его как ингалятор, чтобы воспользоваться нестабильностью базы, и, после спонсирования некоторых испытаний, проведенных отоларингологами Восточного побережья, в конце 1933 года начала рекламировать бензедриновый ингалятор как противоотечное средство.
- ^ Перейти обратно: а б «Конвенция о психотропных веществах» . Сборник договоров Организации Объединенных Наций . Объединенные Нации. Архивировано из оригинала 31 марта 2016 года . Проверено 11 ноября 2013 г.
- ^ Перейти обратно: а б Виленс Т.Э., Адлер Л.А., Адамс Дж., Сгамбати С., Ротросен Дж., Сотель Р. и др. (январь 2008 г.). «Неправильное использование и утечка стимуляторов, назначаемых при СДВГ: систематический обзор литературы». Журнал Американской академии детской и подростковой психиатрии . 47 (1): 21–31. дои : 10.1097/chi.0b013e31815a56f1 . ПМИД 18174822 .
Злоупотребление стимуляторами, по-видимому, происходит как для повышения работоспособности, так и для их эйфорогенного эффекта, причем последнее связано с внутренними свойствами стимуляторов (например, профилем IR по сравнению с ER)...
Хотя стимуляторы полезны при лечении СДВГ, они представляют собой контролируемые вещества, прошедшие доклинические исследования и исследования на людях, показывающие потенциальную склонность к злоупотреблению. - ^ Перейти обратно: а б с Монтгомери, К.А. (июнь 2008 г.). «Расстройства полового влечения» . Психиатрия . 5 (6): 50–55. ПМЦ 2695750 . ПМИД 19727285 .
- ^ «Амфетамин» . Медицинские предметные рубрики . Национальная медицинская библиотека США . Проверено 16 декабря 2013 г.
- ^ «Руководство по использованию международных непатентованных наименований (МННС) фармацевтических веществ» . Всемирная организация здравоохранения. 1997. Архивировано из оригинала 9 января 2015 года . Проверено 1 декабря 2014 г.
В принципе, МНН выбираются только для активной части молекулы, которой обычно является основание, кислота или спирт. Однако в некоторых случаях активные молекулы необходимо увеличить по разным причинам, таким как назначение препарата, биодоступность или скорость абсорбции. В 1975 году эксперты, назначенные для выбора МНН, решили принять новую политику наименования таких молекул. В будущем названия разных солей или эфиров одного и того же активного вещества должны различаться только в отношении неактивной части молекулы. ...Последние называются модифицированными МНН (МНН).
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я «Эвекео-амфетамина сульфат таблетка» . ДейлиМед . Арбор Фармасьютикалс, ООО. 14 августа 2019 года . Проверено 22 декабря 2019 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час «Результаты поиска амфетамина по Национальному кодексу лекарств» . Национальный справочник кодов лекарственных средств . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. Архивировано из оригинала 16 декабря 2013 года . Проверено 16 декабря 2013 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т в v В х и С аа аб и объявление Миллер GM (январь 2011 г.). «Новая роль рецептора 1, связанного с следами аминов, в функциональной регуляции переносчиков моноаминов и дофаминергической активности» . Журнал нейрохимии . 116 (2): 164–176. дои : 10.1111/j.1471-4159.2010.07109.x . ПМК 3005101 . ПМИД 21073468 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и Гранди Д.К., Миллер ГМ, Ли Дж.С. (февраль 2016 г.). « TAARgeting наркомания» - Аламо является свидетелем еще одной революции: обзор пленарного симпозиума Конференции по поведению, биологии и химии 2015 года» . Наркотическая и алкогольная зависимость . 159 : 9–16. doi : 10.1016/j.drugalcdep.2015.11.014 . ПМЦ 4724540 . ПМИД 26644139 .
При рассмотрении вместе с быстро растущей литературой в этой области возникают убедительные аргументы в пользу разработки селективных агонистов TAAR1 в качестве лекарств для предотвращения рецидива злоупотребления психостимуляторами.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т в v В Вестфолл ДП, Вестфолл ТС (2010). «Разные симпатомиметические агонисты». В Брантоне Л.Л., Чабнере Б.А., Ноллманне Б.К. (ред.). Фармакологические основы терапии Гудмана и Гилмана (12-е изд.). Нью-Йорк, США: МакГроу-Хилл. ISBN 9780071624428 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и Шоптоу С.Дж., Као У, Линг В. (январь 2009 г.). Шоптоу С.Дж., Али Р. (ред.). «Лечение амфетаминового психоза» . Кокрейновская база данных систематических обзоров . 2009 (1): CD003026. дои : 10.1002/14651858.CD003026.pub3 . ПМК 7004251 . ПМИД 19160215 .
У меньшинства людей, употребляющих амфетамины, развивается полномасштабный психоз, требующий помощи в отделениях неотложной помощи или психиатрических больницах. В таких случаях симптомы амфетаминового психоза обычно включают параноидальный бред и бред преследования, а также слуховые и зрительные галлюцинации на фоне сильного возбуждения. Чаще всего (около 18%) частые потребители амфетаминов сообщают о психотических симптомах, которые носят субклинический характер и не требуют высокоинтенсивного вмешательства...
Около 5–15% потребителей, у которых развивается амфетаминовый психоз, не могут полностью выздороветь (Hofmann 1983).
Результаты одного исследования показывают, что использование антипсихотических препаратов эффективно устраняет симптомы острого амфетаминового психоза.
психотические симптомы у людей с амфетаминовым психозом могут быть обусловлены исключительно интенсивным употреблением наркотика, или интенсивное употребление наркотика может усугубить скрытую уязвимость к шизофрении. - ^ Перейти обратно: а б с д и Брамнесс Дж.Г., Гундерсен О.Х., Гутерстам Дж., Рогнли Э.Б., Констениус М., Лёберг Э.М. и др. (декабрь 2012 г.). «Амфетамин-индуцированный психоз — отдельная диагностическая единица или первичный психоз, возникающий у уязвимых групп населения?» . БМК Психиатрия . 12 : 221. дои : 10.1186/1471-244X-12-221 . ПМЦ 3554477 . ПМИД 23216941 .
В этих исследованиях амфетамин назначался в последовательно более высоких дозах до тех пор, пока не развился психоз, часто после приема 100–300 мг амфетамина... Во-вторых, психоз рассматривался как нежелательное явление, хотя и редко, у детей с СДВГ, которых лечили амфетамином. амфетамин
- ^ Перейти обратно: а б с Грейданус Д. «Злоупотребление стимуляторами: стратегии решения растущей проблемы» (PDF) . Американская ассоциация здравоохранения колледжей (обзорная статья). Программа профессионального развития ACHA. п. 20. Архивировано из оригинала (PDF) 3 ноября 2013 года . Проверено 2 ноября 2013 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Хуан Ю.С., Цай М.Х. (июль 2011 г.). «Долгосрочные результаты применения лекарств от синдрома дефицита внимания и гиперактивности: современный статус знаний». Препараты ЦНС . 25 (7): 539–554. дои : 10.2165/11589380-000000000-00000 . ПМИД 21699268 . S2CID 3449435 .
Несколько других исследований, [97-101] включая метааналитический обзор [98] и ретроспективное исследование, [97] предположили, что стимулирующая терапия в детстве связана со снижением риска последующего употребления психоактивных веществ, курения сигарет и расстройств, связанных с употреблением алкоголя. ... Недавние исследования показали, что стимуляторы, наряду с атомоксетином, не являющимся стимуляторами, и гуанфацином пролонгированного действия, непрерывно эффективны в течение более чем двухлетних периодов лечения с небольшими и терпимыми побочными эффектами. Эффективность долгосрочной терапии включает не только основные симптомы СДВГ, но также улучшение качества жизни и академических достижений. Наиболее тревожные краткосрочные побочные эффекты стимуляторов, такие как повышенное кровяное давление и частота сердечных сокращений, уменьшились в долгосрочных последующих исследованиях. ... Текущие данные не подтверждают потенциальное влияние стимуляторов на ухудшение или развитие тиков или злоупотребления психоактивными веществами во взрослом возрасте. В самом длительном исследовании (более 10 лет) пожизненное лечение стимуляторами СДВГ было эффективным и защищало от развития неблагоприятных психических расстройств.
- ^ Перейти обратно: а б Маленка Р.Ц., Нестлер Э.Дж., Хайман С.Е., Хольцман Д.М. (2015). «Глава 16: Подкрепление и аддиктивные расстройства». Молекулярная нейрофармакология: фонд клинической неврологии (3-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. ISBN 9780071827706 .
Такие агенты также имеют важное терапевтическое применение; кокаин, например, используется в качестве местного анестетика (глава 2), а амфетамины и метилфенидат используются в низких дозах для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности и в более высоких дозах для лечения нарколепсии (глава 12). Несмотря на клиническое применение, эти препараты обладают сильным подкрепляющим действием, а их длительное применение в высоких дозах связано с потенциальной зависимостью, особенно при быстром введении или при назначении высокоэффективных форм.
- ^ Перейти обратно: а б Коллинз С.Х. (май 2008 г.). «Качественный обзор проблем, возникающих при использовании психостимулирующих препаратов у пациентов с СДВГ и сопутствующими расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ». Текущие медицинские исследования и мнения . 24 (5): 1345–1357. дои : 10.1185/030079908X280707 . ПМИД 18384709 . S2CID 71267668 .
Когда пероральные формы психостимуляторов используются в рекомендуемых дозах и с частотой, они вряд ли дадут эффект, соответствующий потенциалу злоупотребления у пациентов с СДВГ.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж Барато Л., Лопес Р., Даувилье Ю. (октябрь 2016 г.). «Управление нарколепсией». Современные варианты лечения в неврологии . 18 (10): 43. дои : 10.1007/s11940-016-0429-y . ПМИД 27549768 .
Полезность амфетаминов ограничена потенциальным риском злоупотребления и их побочными эффектами на сердечно-сосудистую систему (таблица 1). Вот почему, хотя они дешевле других препаратов и эффективны, они остаются терапией третьей линии при нарколепсии. Три исследования класса II показали улучшение СЭД при этом заболевании. ...
Несмотря на возможность злоупотребления наркотиками или развития толерантности к использованию стимуляторов, у пациентов с нарколепсией редко возникает зависимость от принимаемых ими лекарств. ...
Некоторые стимуляторы, такие как мазиндол, амфетамины и питолизант, также могут оказывать антикатаплектическое действие. - ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Бродли К.Дж. (март 2010 г.). «Сосудистые эффекты следовых аминов и амфетаминов». Фармакология и терапия . 125 (3): 363–375. doi : 10.1016/j.pharmthera.2009.11.005 . ПМИД 19948186 .
- ^ Перейти обратно: а б с д «Амфетамин» . Европейский центр мониторинга наркотиков и наркозависимости . Проверено 19 октября 2013 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д Хагель Дж.М., Крижевски Р., Марсоле Ф., Левинсон Э., Факкини П.Дж. (2012). «Биосинтез аналогов амфетамина в растениях». Тенденции в науке о растениях . 17 (7): 404–412. Бибкод : 2012TPS....17..404H . doi : 10.1016/j.tplants.2012.03.004 . ПМИД 22502775 .
Замещенные амфетамины, которые также называются фенилпропиламиноалкалоидами, представляют собой разнообразную группу азотсодержащих соединений, которые имеют фенэтиламиновую основную цепь с метильной группой в α-положении относительно азота (рис. 1). ... Помимо (1R , 2S ) -эфедрина и (1S , 2S ) -псевдоэфедрина, важное фармацевтическое применение имеет множество других замещенных амфетаминов. ... Например, ( S )-амфетамин (рис. 4b), ключевой ингредиент аддералла и декседрина, используется для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) [79]. ...
[Рис. 4] (b) Примеры синтетических фармацевтически важных замещенных амфетаминов. - ^ Перейти обратно: а б Бетт В.Р. (август 1946 г.). «Бензедрина сульфат в клинической медицине: обзор литературы» . Последипломный медицинский журнал . 22 (250): 205–218. дои : 10.1136/pgmj.22.250.205 . ПМЦ 2478360 . ПМИД 20997404 .
- ^ Перейти обратно: а б Карвальо М., Карму Х., Коста В.М., Капела Х.П., Понтес Х., Ремиан Ф. и др. (август 2012 г.). «Токсичность амфетаминов: обновленная информация». Архив токсикологии . 86 (8): 1167–1231. дои : 10.1007/s00204-012-0815-5 . ПМИД 22392347 . S2CID 2873101 .
- ^ Берман С., О'Нил Дж., Фиерс С., Барцокис Г., Лондонский Эдуард (октябрь 2008 г.). «Злоупотребление амфетаминами и структурные аномалии головного мозга» . Анналы Нью-Йоркской академии наук . 1141 (1): 195–220. дои : 10.1196/анналы.1441.031 . ПМЦ 2769923 . ПМИД 18991959 .
- ^ Перейти обратно: а б Харт Х., Радуа Дж., Накао Т., Матэ-Колс Д., Рубиа К. (февраль 2013 г.). «Метаанализ исследований функциональной магнитно-резонансной томографии торможения и внимания при синдроме дефицита внимания и гиперактивности: изучение специфических задач, стимулирующих препаратов и возрастных эффектов» . JAMA Психиатрия . 70 (2): 185–198. дои : 10.1001/jamapsychiatry.2013.277 . ПМИД 23247506 .
- ^ Перейти обратно: а б Спенсер Т.Дж., Браун А., Зейдман Л.Дж., Валера Э.М., Макрис Н., Ломедико А. и др. (сентябрь 2013 г.). «Влияние психостимуляторов на структуру и функции мозга при СДВГ: качественный обзор литературы по исследованиям нейровизуализации на основе магнитно-резонансной томографии» . Журнал клинической психиатрии . 74 (9): 902–917. дои : 10.4088/JCP.12r08287 . ПМК 3801446 . ПМИД 24107764 .
- ^ Перейти обратно: а б Фродл Т., Скокаускас Н. (февраль 2012 г.). «Метаанализ структурных МРТ-исследований у детей и взрослых с синдромом дефицита внимания и гиперактивности указывает на эффективность лечения» . Acta Psychiatrica Scandinavica . 125 (2): 114–126. дои : 10.1111/j.1600-0447.2011.01786.x . ПМИД 22118249 . S2CID 25954331 .
У детей с СДВГ структурно поражаются такие области базальных ганглиев, как правый бледный шар, правая скорлупа и хвостатое ядро. Эти изменения и изменения в лимбических областях, таких как АКК и миндалевидное тело, более выражены в нелеченых популяциях и, по-видимому, уменьшаются с течением времени от ребенка к взрослому возрасту. Лечение, по-видимому, оказывает положительное влияние на структуру мозга.
- ^ Перейти обратно: а б с д Милличап Дж.Г. (2010). «Глава 9: Лекарства от СДВГ». В Милличапе Дж.Г. (ред.). Справочник по синдрому дефицита внимания и гиперактивности: Руководство для врачей по СДВГ (2-е изд.). Нью-Йорк, США: Спрингер. стр. 121–123, 125–127. ISBN 9781441913968 .
Продолжающиеся исследования дали ответы на многие вопросы родителей и подтвердили эффективность и безопасность длительного применения лекарств.
- ^ Перейти обратно: а б с д и Арнольд Л.Е., Ходжкинс П., Качи Х., Кале Дж., Янг С. (февраль 2015 г.). «Влияние метода лечения на долгосрочные результаты при синдроме дефицита внимания и гиперактивности: систематический обзор» . ПЛОС ОДИН . 10 (2): e0116407. дои : 10.1371/journal.pone.0116407 . ПМК 4340791 . ПМИД 25714373 .
Наибольшая доля улучшенных результатов была зарегистрирована при комбинированном лечении (83% результатов). Среди значительно улучшенных результатов наибольший эффект был обнаружен при комбинированном лечении. Наибольшие улучшения были связаны с академическими показателями, самооценкой или социальными функциями.
Рисунок 3. Польза от лечения в зависимости от типа лечения и группы результатов. - ^ Перейти обратно: а б с Маленка Р.К., Нестлер Э.Дж., Хайман С.Е. (2009). «Глава 6: Широко распространенные системы: моноамины, ацетилхолин и орексин». В Сидоре А., Брауне Р.Ю. (ред.). Молекулярная нейрофармакология: фонд клинической неврологии (2-е изд.). Нью-Йорк, США: McGraw-Hill Medical. стр. 154–157. ISBN 9780071481274 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и Бидвелл Л.С., Макклернон Ф.Дж., Коллинз С.Х. (август 2011 г.). «Когнитивные усилители для лечения СДВГ» . Фармакология Биохимия и поведение . 99 (2): 262–274. дои : 10.1016/j.pbb.2011.05.002 . ПМК 3353150 . ПМИД 21596055 .
- ^ Паркер Дж., Уэльс Дж., Чалхуб Н., Харпин В. (сентябрь 2013 г.). «Отдаленные результаты вмешательств по лечению синдрома дефицита внимания и гиперактивности у детей и подростков: систематический обзор рандомизированных контролируемых исследований» . Психологические исследования и управление поведением . 6 : 87–99. дои : 10.2147/PRBM.S49114 . ПМЦ 3785407 . ПМИД 24082796 .
Только одна бумага 53 изучение результатов через 36 месяцев соответствовало критериям обзора. ... Имеются доказательства высокого уровня, свидетельствующие о том, что фармакологическое лечение может оказать существенное положительное влияние на основные симптомы СДВГ (гиперактивность, невнимательность и импульсивность) примерно в 80% случаев по сравнению с контролем плацебо в краткосрочной перспективе.
- ^ Милличап Дж.Г. (2010). «Глава 9: Лекарства от СДВГ». В Милличапе Дж.Г. (ред.). Справочник по синдрому дефицита внимания и гиперактивности: Руководство для врачей по СДВГ (2-е изд.). Нью-Йорк, США: Спрингер. стр. 111–113. ISBN 9781441913968 .
- ^ «Стимуляторы при синдроме дефицита внимания и гиперактивности» . ВебМД . С точки зрения здоровья. 12 апреля 2010 года . Проверено 12 ноября 2013 г.
- ^ Схолтен Р.Дж., Кларк М., Хетерингтон Дж. (август 2005 г.). «Кокрейновское сотрудничество» . Европейский журнал клинического питания . 59 (Приложение 1): S147–S149, обсуждение S195–S196. дои : 10.1038/sj.ejcn.1602188 . ПМИД 16052183 . S2CID 29410060 .
- ^ Перейти обратно: а б Кастельс Х, Бланко-Сильвенте Л, Кунил Р (август 2018 г.). «Амфетамины при синдроме дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) у взрослых» . Кокрейновская база данных систематических обзоров . 2018 (8): CD007813. дои : 10.1002/14651858.CD007813.pub3 . ПМК 6513464 . ПМИД 30091808 .
- ^ Пунджа С., Шамсир Л., Хартлинг Л., Уричук Л., Вандермеер Б., Никлес Дж. и др. (февраль 2016 г.). «Амфетамины при синдроме дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) у детей и подростков» . Кокрейновская база данных систематических обзоров . 2016 (2): CD009996. дои : 10.1002/14651858.CD009996.pub2 . ПМЦ 10329868 . ПМИД 26844979 .
- ^ Осланд С.Т., Стивс Т.Д., Прингсхайм Т. (июнь 2018 г.). «Фармакологическое лечение синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) у детей с коморбидными тиковыми расстройствами» . Кокрейновская база данных систематических обзоров . 2018 (6): CD007990. дои : 10.1002/14651858.CD007990.pub3 . ПМК 6513283 . ПМИД 29944175 .
- ^ Малиос Дж., Де ла Эрран-Арита А.К., Миньо Э. (октябрь 2013 г.). «Аутоиммунная основа нарколепсии» . Современное мнение в нейробиологии . 23 (5): 767–773. дои : 10.1016/j.conb.2013.04.013 . ПМЦ 3848424 . ПМИД 23725858 .
- ^ Перейти обратно: а б с Барато Л., Пицца Ф., Плацци Дж., Довильерс Ю. (август 2022 г.). «Нарколепсия». Журнал исследований сна . 31 (4): e13631. дои : 10.1111/jsr.13631 . ПМИД 35624073 .
До 2014 года нарколепсия 1-го типа называлась «нарколепсия с катаплексией» (AASM, 2005), но в третьей и последней международной классификации расстройств сна была переименована в NT1 (AASM, 2014). ... Низкий уровень Hcrt-1 в спинномозговой жидкости очень чувствителен и специфичен для диагностики NT1. ...
Все пациенты с низким уровнем Hcrt-1 в СМЖ считаются пациентами NT1, даже если они не сообщают о катаплексии (примерно в 10–20% случаев), а все пациенты с нормальными уровнями Hcrt-1 в СМЖ (или без катаплексии при люмбальной пункции) не проводится), как и у пациентов с NT2 (Baumann et al., 2014). ...
У пациентов с NT1 отсутствие Hcrt приводит к ингибированию областей, подавляющих быстрый сон, что позволяет активировать нисходящие пути, ингибирующие мотонейроны, что приводит к катаплексии. - ^ Перейти обратно: а б Маленка Р.Ц., Нестлер Э.Дж., Хайман С.Е., Хольцман Д.М. (2015). «Глава 10: Нейронный и нейроэндокринный контроль внутренней среды». Молекулярная нейрофармакология: фонд клинической неврологии (3-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. стр. 456–457. ISBN 9780071827706 .
Совсем недавно было обнаружено, что латеральный гипоталамус также играет центральную роль в возбуждении. Нейроны в этой области содержат клеточные тела, которые производят пептиды орексина (также называемого гипокретином) (глава 6). Эти нейроны широко разбросаны по всему мозгу и участвуют в процессах сна, пробуждения, питания, вознаграждения, аспектов эмоций и обучения. Фактически, считается, что орексин способствует кормлению, прежде всего, путем стимулирования возбуждения. Мутации рецепторов орексина ответственны за нарколепсию на моделях собак, нокаут гена орексина вызывает нарколепсию у мышей, а у людей с нарколепсией наблюдаются низкие уровни пептидов орексина или их отсутствие в спинномозговой жидкости (глава 13). Нейроны латерального гипоталамуса имеют реципрокные связи с нейронами, продуцирующими моноаминовые нейротрансмиттеры (глава 6).
- ^ Перейти обратно: а б с Маленка Р.Ц., Нестлер Э.Дж., Хайман С.Е., Хольцман Д.М. (2015). «Глава 13: Сон и возбуждение». Молекулярная нейрофармакология: фонд клинической неврологии (3-е изд.). МакГроу-Хилл Медикал. п. 521. ИСБН 9780071827706 .
ARAS состоит из нескольких различных цепей, включая четыре основных моноаминергических пути, обсуждаемых в главе 6. Норадреналиновый путь берет свое начало в LC и связанных с ними ядрах ствола мозга; серотонинергические нейроны также происходят из РН ствола мозга; дофаминергические нейроны берут начало в вентральной покрышке (ВТА); а гистаминэргический путь начинается от нейронов туберомаммиллярного ядра (ТЯН) заднего гипоталамуса. Как обсуждалось в главе 6, эти нейроны широко разрастаются по всему мозгу из ограниченного набора тел клеток. Норадреналин, серотонин, дофамин и гистамин выполняют сложные модулирующие функции и в целом способствуют бодрствованию. ПТ ствола мозга также является важным компонентом ARAS. Как отмечалось ранее, активность PT-холинергических нейронов (клеток быстрого сна) способствует быстрому сну. Во время бодрствования клетки, активные для быстрого сна, ингибируются подгруппой ARAS-нейронов, отвечающих за норадреналин и серотонин, называемых клетками, активными для быстрого сна.
- ^ Шнеерсон Дж. М. (2009). Медицина сна: руководство по сну и его нарушениям (2-е изд.). Джон Уайли и сыновья. п. 81. ИСБН 9781405178518 .
Все амфетамины усиливают активность дофамина, норадреналина и синапсов 5НТ. Они вызывают пресинаптическое высвобождение предварительно сформированных медиаторов, а также ингибируют обратный захват дофамина и норадреналина. Эти действия наиболее выражены в восходящей ретикулярной активирующей системе ствола мозга и коре головного мозга.
- ^ Перейти обратно: а б Шварц-младший, Рот Т. (2008). «Нейрофизиология сна и бодрствования: фундаментальная наука и клиническое значение» . Современная нейрофармакология . 6 (4): 367–378. дои : 10.2174/157015908787386050 . ПМК 2701283 . ПМИД 19587857 .
Настороженность и связанное с ней возбуждение переднего мозга и коры опосредованы несколькими восходящими путями с отдельными нейронными компонентами, которые отходят от верхнего ствола мозга вблизи места соединения моста и среднего мозга. ...
Ключевые популяции клеток восходящего пути возбуждения включают холинергические, норадренергические, серотонинергические, дофаминергические и гистаминергические нейроны, расположенные в педункулопонтинном и латеродорсальном тегментальном ядре (PPT/LDT), голубом пятне, дорсальном и срединном ядрах шва и туберомаммилярном ядре (TMN). соответственно. ...
Механизм действия симпатомиметических препаратов (например, декстро- и метамфетамина, метилфенидата) заключается в прямой или непрямой стимуляции дофаминергических и норадренергических ядер, что, в свою очередь, повышает эффективность вентральной периакведуктальной серой зоны и голубого пятна, обоих компонентов вторичного ветвь восходящей системы возбуждения. ...
Симпатомиметики уже давно используются для лечения нарколепсии. - ^ Перейти обратно: а б с д и Маски К., Тротти Л.М., Котагал С., Роберт Огер Р., Роули Дж.А., Хашми С.Д. и др. (сентябрь 2021 г.). «Лечение центральных нарушений гиперсомнолентности: руководство по клинической практике Американской академии медицины сна» . Журнал клинической медицины сна . 17 (9): 1881–1893. дои : 10.5664/jcsm.9328 . ПМЦ 8636351 . ПМИД 34743789 .
В ходе TF было выявлено 1 двойное слепое РКИ, 1 одинарное слепое РКИ и 1 ретроспективная наблюдательная долгосрочная серия случаев, о которых сообщали сами люди, оценивающие эффективность декстроамфетамина у пациентов с нарколепсией 1-го типа и нарколепсией 2-го типа. Эти исследования продемонстрировали клинически значимые улучшения в чрезмерная дневная сонливость и катаплексия.
- ^ Даувилье Ю., Барато Л. (август 2017 г.). «Нарколепсия и другие центральные гиперсомнии». Континуум . 23 (4, Неврология сна): 989–1004. дои : 10.1212/CON.0000000000000492 . ПМИД 28777172 .
Недавние клинические испытания и практические рекомендации подтвердили, что такие стимуляторы, как модафинил, армодафинил или оксибат натрия (в качестве первой линии); метилфенидат и питолизант (в качестве второй линии [питолизант в настоящее время доступен только в Европе]); и амфетамины (в качестве третьего ряда) являются подходящими лекарствами от чрезмерной дневной сонливости.
- ^ Торпи М.Дж., Боган Р.К. (апрель 2020 г.). «Обновленная информация о фармакологическом лечении нарколепсии: механизмы действия и клинические последствия». Медицина сна . 68 : 97–109. дои : 10.1016/j.sleep.2019.09.001 . ПМИД 32032921 .
Первые препараты, используемые для лечения СЭД (например, амфетамины, метилфенидат), теперь считаются вариантами второй или третьей линии, поскольку были разработаны новые лекарства с улучшенной переносимостью и меньшим потенциалом злоупотребления (например, модафинил/армодафинил, солриамфетол, питолизант).
- ^ Перейти обратно: а б Спенсер RC, Девилбисс DM, Берридж CW (июнь 2015 г.). «Эффект психостимуляторов, улучшающий когнитивные функции, включает прямое воздействие на префронтальную кору» . Биологическая психиатрия . 77 (11): 940–950. doi : 10.1016/j.biopsych.2014.09.013 . ПМК 4377121 . ПМИД 25499957 .
Прокогнитивное действие психостимуляторов связано только с низкими дозами. Удивительно, но, несмотря на почти 80 лет клинического применения, нейробиология прокогнитивного действия психостимуляторов стала систематически изучаться лишь недавно. Результаты этого исследования однозначно демонстрируют, что эффекты психостимуляторов, улучшающие когнитивные функции, включают преимущественное повышение катехоламинов в ПФК и последующую активацию рецепторов норадреналина α2 и дофамина D1. ... Эта дифференциальная модуляция PFC-зависимых процессов в зависимости от дозы, по-видимому, связана с дифференциальным вовлечением норадренергических α2- и α1-рецепторов. В совокупности эти данные указывают на то, что в низких, клинически значимых дозах психостимуляторы лишены поведенческих и нейрохимических действий, характерных для этого класса препаратов, а вместо этого действуют в основном как усилители когнитивных функций (улучшая ПФК-зависимую функцию). ... В частности, как у животных, так и у людей более низкие дозы максимально улучшают показатели в тестах на рабочую память и торможение реакций, тогда как максимальное подавление явного поведения и облегчение процессов внимания происходит при более высоких дозах.
- ^ Илиева И.П., Хук С.Дж., Фара М.Дж. (июнь 2015 г.). «Влияние рецептурных стимуляторов на здоровый тормозной контроль, рабочую память и эпизодическую память: метаанализ» . Журнал когнитивной нейронауки . 27 (6): 1069–1089. дои : 10.1162/jocn_a_00776 . ПМИД 25591060 . S2CID 15788121 .
В частности, в серии экспериментов, ограниченных высококачественными дизайнами, мы обнаружили значительное улучшение некоторых когнитивных способностей. ... Результаты этого метаанализа... действительно подтверждают реальность эффектов улучшения когнитивных функций у нормальных здоровых взрослых в целом, а также указывают на то, что эти эффекты скромны по размеру.
- ^ Багот К.С., Каминер Ю. (апрель 2014 г.). «Эффективность стимуляторов для улучшения когнитивных функций у молодежи с синдромом дефицита внимания и гиперактивности: систематический обзор» . Зависимость . 109 (4): 547–557. дои : 10.1111/add.12460 . ПМЦ 4471173 . ПМИД 24749160 .
Было показано, что амфетамин улучшает консолидацию информации (0,02 ≥ P ≤ 0,05), что приводит к улучшению запоминания.
- ^ Devous MD, Trivedi MH, Rush AJ (апрель 2001 г.). «Реакция регионального мозгового кровотока на пероральный прием амфетамина у здоровых добровольцев». Журнал ядерной медицины . 42 (4): 535–542. ПМИД 11337538 .
- ^ Маленка Р.К., Нестлер Э.Дж., Хайман С.Е. (2009). «Глава 10: Нейронный и нейроэндокринный контроль внутренней среды». В Сидоре А., Брауне Р.Ю. (ред.). Молекулярная нейрофармакология: фонд клинической неврологии (2-е изд.). Нью-Йорк, США: McGraw-Hill Medical. п. 266. ИСБН 9780071481274 .
Дофамин действует в прилежащем ядре, придавая мотивационное значение стимулам, связанным с вознаграждением.
- ^ Перейти обратно: а б с Вуд С., Сейдж-младший, Шуман Т., Анагностарас С.Г. (январь 2014 г.). «Психостимуляторы и познание: континуум поведенческой и когнитивной активации» . Фармакологические обзоры . 66 (1): 193–221. дои : 10.1124/пр.112.007054 . ПМЦ 3880463 . ПМИД 24344115 .
- ^ Туи М. (26 марта 2006 г.). «Таблетки становятся помощником в учебе, вызывающим привыкание» . JS онлайн . Архивировано из оригинала 15 августа 2007 года . Проверено 2 декабря 2007 г.
- ^ Тетер С.Дж., Маккейб С.Э., Лагранж К., Крэнфорд Дж.А., Бойд С.Дж. (октябрь 2006 г.). «Незаконное использование конкретных стимуляторов, отпускаемых по рецепту, среди студентов: распространенность, мотивы и способы применения» . Фармакотерапия . 26 (10): 1501–1510. дои : 10.1592/phco.26.10.1501 . ПМЦ 1794223 . ПМИД 16999660 .
- ^ Вейандт Л.Л., Остер Д.Р., Марраччини М.Е., Гудмундсдоттир Б.Г., Манро Б.А., Заврас Б.М. и др. (сентябрь 2014 г.). «Фармакологические вмешательства для подростков и взрослых с СДВГ: стимулирующие и нестимулирующие препараты и злоупотребление стимуляторами, отпускаемыми по рецепту» . Психологические исследования и управление поведением . 7 : 223–249. дои : 10.2147/PRBM.S47013 . ПМК 4164338 . ПМИД 25228824 .
злоупотребление стимуляторами, отпускаемыми по рецепту, стало серьезной проблемой в университетских кампусах по всей территории США, а недавно это было зарегистрировано и в других странах. ... Действительно, большое количество студентов заявляют, что участвовали в немедицинском использовании стимуляторов, отпускаемых по рецепту, что отражается в том, что уровень распространенности злоупотребления стимуляторами, отпускаемыми по рецепту, в течение жизни варьируется от 5% до почти 34% студентов.
- ^ Клемоу Д.Б., Уокер DJ (сентябрь 2014 г.). «Возможность неправильного использования и злоупотребления лекарствами при СДВГ: обзор». Последипломное образование по медицине . 126 (5): 64–81. дои : 10.3810/pgm.2014.09.2801 . ПМИД 25295651 . S2CID 207580823 .
В целом, данные свидетельствуют о том, что злоупотребление лекарствами от СДВГ и их утечка являются распространенной проблемой здравоохранения, связанной с приемом стимуляторов, при этом распространенность, как полагают, составляет примерно от 5% до 10% среди старшеклассников и от 5% до 35% среди студентов колледжей, в зависимости от исследования. .
- ^ Брекен, Нью-Мексико (январь 2012 г.). «Национальное исследование тенденций употребления психоактивных веществ среди студентов-спортсменов колледжей NCAA» (PDF) . Публикации NCAA . Национальная университетская спортивная ассоциация. Архивировано (PDF) из оригинала 9 октября 2022 года . Проверено 8 октября 2013 г.
- ^ Дочерти-младший (июнь 2008 г.). «Фармакология стимуляторов, запрещенных Всемирным антидопинговым агентством (ВАДА)» . Британский журнал фармакологии . 154 (3): 606–622. дои : 10.1038/bjp.2008.124 . ПМЦ 2439527 . ПМИД 18500382 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Парр Дж.В. (июль 2011 г.). «Синдром дефицита внимания с гиперактивностью и спортсмен: новые достижения и понимание». Клиники спортивной медицины . 30 (3): 591–610. дои : 10.1016/j.csm.2011.03.007 . ПМИД 21658550 .
В 1980 году Чендлер и Блэр 47 показали значительное увеличение силы разгибания колена, ускорения, анаэробной способности, времени до утомления во время тренировки, предтренировочной и максимальной частоты сердечных сокращений, а также времени до утомления во время тестирования максимального потребления кислорода (VO2 max) после приема 15 мг декстроамфетамина по сравнению с плацебо. Большая часть информации для ответа на этот вопрос была получена за последнее десятилетие в результате исследований усталости, а не попыток систематического изучения влияния препаратов от СДВГ на физические упражнения.
- ^ Перейти обратно: а б с Руландс Б., де Конинг Дж., Фостер С., Хеттинга Ф., Меусен Р. (май 2013 г.). «Нейрофизиологические детерминанты теоретических концепций и механизмов, участвующих в кардиостимуляции». Спортивная медицина . 43 (5): 301–311. дои : 10.1007/s40279-013-0030-4 . ПМИД 23456493 . S2CID 30392999 .
При высоких температурах окружающей среды дофаминергические манипуляции явно улучшают производительность. Распределение выходной мощности показывает, что после ингибирования обратного захвата дофамина испытуемые способны поддерживать более высокую выходную мощность по сравнению с плацебо. ... Дофаминергические препараты, по-видимому, отключают предохранительный переключатель и позволяют спортсменам использовать резервные возможности, которые в нормальной (плацебо) ситуации «запрещены».
- ^ Паркер К.Л., Ламичхан Д., Каэтано М.С., Нараянан Н.С. (октябрь 2013 г.). «Исполнительная дисфункция при болезни Паркинсона и дефицит времени» . Границы интегративной нейронауки . 7 : 75. дои : 10.3389/fnint.2013.00075 . ПМЦ 3813949 . ПМИД 24198770 .
Манипуляции дофаминергической передачей сигналов глубоко влияют на время интервалов, что приводит к гипотезе о том, что дофамин влияет на активность внутреннего кардиостимулятора или «часов». Например, амфетамин, который увеличивает концентрацию дофамина в синаптической щели, ускоряет начало реакции во время интервального времени, тогда как антагонисты дофаминовых рецепторов типа D2 обычно замедляют время;... Истощение дофамина у здоровых добровольцев ухудшает время, в то время как амфетамин высвобождает синаптические дофамина и ускоряет время.
- ^ Рэттрей Б., Аргус С., Мартин К., Норти Дж., Дриллер М. (март 2015 г.). «Не пора ли обратить наше внимание на центральные механизмы стратегий и производительности восстановления после нагрузки?» . Границы в физиологии . 6 : 79. дои : 10.3389/fphys.2015.00079 . ПМЦ 4362407 . ПМИД 25852568 .
Помимо учета снижения производительности умственно утомленных участников, эта модель объясняет снижение RPE и, следовательно, улучшение результатов в гонках на время у спортсменов, использующих жидкость для полоскания рта с глюкозой (Chambers et al., 2009), а также большую выходную мощность во время соответствующего времени езды на велосипеде RPE. испытание после приема амфетамина (Swart, 2009). ... Известно, что препараты, стимулирующие дофамин, улучшают физические показатели (Roelands et al., 2008).
- ^ Руландс Б., Де Пау К., Меусен Р. (июнь 2015 г.). «Нейрофизиологические эффекты физических упражнений в жару» . Скандинавский журнал медицины и науки в спорте . 25 (Приложение 1): 65–78. дои : 10.1111/sms.12350 . ПМИД 25943657 . S2CID 22782401 .
Это указывает на то, что испытуемые не чувствовали, что производят больше энергии и, следовательно, больше тепла. Авторы пришли к выводу, что «переключатель безопасности» или механизмы, существующие в организме для предотвращения вредных последствий, игнорируются приемом лекарств (Roelands et al., 2008b). В совокупности эти данные указывают на сильные эргогенные эффекты повышенной концентрации DA в мозге без каких-либо изменений в восприятии усилий.
- ^ «Таблица рецептурных препаратов, которыми чаще всего злоупотребляют» . Национальный институт по борьбе со злоупотреблением наркотиками . Проверено 7 мая 2012 г.
- ^ «Стимулирующие лекарства от СДВГ – метилфенидат и амфетамины» . Национальный институт по борьбе со злоупотреблением наркотиками. Архивировано из оригинала 2 мая 2012 года . Проверено 7 мая 2012 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д и «Национальный институт по борьбе со злоупотреблением наркотиками. 2009. Стимулирующие препараты от СДВГ – метилфенидат и амфетамины» . Национальный институт по борьбе со злоупотреблением наркотиками . Проверено 27 февраля 2013 г.
- ^ Перейти обратно: а б с Уилсон А. (2008). «Смешивание лекарств: непредвиденные последствия контроля над амфетамином на сцене северной души» (PDF) . Интернет-журнал криминологии . ССНР 1339332 . Архивировано из оригинала (PDF) 13 июля 2011 года.
- ^ Шульц В. (2015). «Нейронное вознаграждение и сигналы решения: от теорий к данным» . Физиологические обзоры . 95 (3): 853–951. doi : 10.1152/physrev.00023.2014 . ПМЦ 4491543 . ПМИД 26109341 .
Награды в оперантном обусловливании являются положительным подкреплением. ... Оперантное поведение дает хорошее определение вознаграждения. Все, что заставляет человека возвращаться и требовать большего, является положительным подкреплением и, следовательно, наградой. Хотя положительное подкрепление дает хорошее определение, оно является лишь одной из нескольких функций вознаграждения. ... Награды привлекательны. Они мотивируют и заставляют нас прилагать усилия. ... Награды вызывают поведение приближения, также называемое аппетитным или подготовительным поведением, сексуальным поведением и конверсионным поведением. ... Таким образом, любой стимул, объект, событие, деятельность или ситуация, которая потенциально может заставить нас приблизиться и поглотить его, по определению является наградой. ... Поощрительные стимулы, объекты, события, ситуации и действия состоят из нескольких основных компонентов. Во-первых, награды имеют основные сенсорные компоненты (зрительные, слуховые, соматосенсорные, вкусовые и обонятельные). Во-вторых, награды заметны и, таким образом, вызывают внимание, которое проявляется в виде ориентировочных реакций. Выраженность вознаграждений обусловлена тремя основными факторами, а именно их физической интенсивностью и воздействием (физическая значимость), их новизной и неожиданностью (заметность новизны/сюрприза) и их общим мотивационным воздействием, разделяемым с карателями (мотивационная значимость). Отдельная форма, не включенная в эту схему, — побудительная значимость — касается в первую очередь дофаминовой функции при аддикции и относится только к подходу к поведению (в отличие от обучения). не содержится в сенсорных компонентах и компонентах внимания и не объясняется ими. Этот компонент отражает поведенческие предпочтения и поэтому является субъективным и лишь частично определяется физическими параметрами. Только этот компонент и представляет собой то, что мы понимаем под наградой. Он опосредует специфическое поведенческое подкрепление, создание подходов и эмоциональные эффекты вознаграждений, которые имеют решающее значение для выживания и воспроизводства организма, тогда как все остальные компоненты лишь поддерживают эти функции. ... Награды также могут быть неотъемлемой частью поведения. Они контрастируют с внешними вознаграждениями, которые обеспечивают мотивацию поведения и составляют суть оперантного поведения в лабораторных тестах. Внутренние вознаграждения — это действия, которые доставляют удовольствие сами по себе и предпринимаются ради самих себя, не являясь средством получения внешних вознаграждений. ... Внутренние награды сами по себе являются настоящими наградами, поскольку они побуждают к обучению, подходу и удовольствию, например, к совершенствованию, игре на фортепиано и получению удовольствия. Хотя они могут служить для обусловления вознаграждений более высокого порядка, они не являются обусловленными вознаграждениями более высокого порядка, поскольку для достижения их свойств вознаграждения не требуется соединение с безусловным вознаграждением. ... Эти эмоции также называются симпатией (к удовольствию) и желанием (к желанию) в исследованиях зависимостей и решительно поддерживают функции вознаграждения, генерирующие обучение и подход.
- ^ Канадские практические рекомендации по СДВГ (PDF) (Четвертое изд.). Канадский альянс ресурсов по СДВГ. 2018. с. 67. Архивировано из оригинала (PDF) 2 мая 2023 года . Проверено 2 мая 2023 г.
- ^ Брайт-ГМ (май 2008 г.). «Злоупотребление лекарствами, используемыми для лечения СДВГ: результаты крупномасштабного опроса населения» . Медицинский журнал Medscape . 10 (5):111. ПМК 2438483 . ПМИД 18596945 .
- ^ Кесслер С. (январь 1996 г.). «Медикаментозная терапия при синдроме дефицита внимания и гиперактивности». Южный медицинский журнал . 89 (1): 33–38. дои : 10.1097/00007611-199601000-00005 . ПМИД 8545689 . S2CID 12798818 .
Заявления на вкладышах в упаковке не предназначены для ограничения медицинской практики. Скорее они предназначены для ограничения претензий фармацевтических компаний. ... FDA прямо утверждает, а суды поддержали, что клинические решения должны приниматься врачами и пациентами в индивидуальных ситуациях.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к Хидес Г., Айлакис Дж. «Амфетамин (PIM 934)» . ИНЧЕМ . Международная программа по химической безопасности . Проверено 24 июня 2014 г.
- ^ Файнберг СС (ноябрь 2004 г.). «Сочетание стимуляторов с ингибиторами моноаминоксидазы: обзор применения и одно возможное дополнительное показание». Журнал клинической психиатрии . 65 (11): 1520–1524. дои : 10.4088/jcp.v65n1113 . ПМИД 15554766 .
- ^ Стюарт Дж.В., Делианнидес Д.А., МакГрат П.Дж. (июнь 2014 г.). «Насколько излечима рефрактерная депрессия?». Журнал аффективных расстройств . 167 : 148–152. дои : 10.1016/j.jad.2014.05.047 . ПМИД 24972362 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Витиелло Б. (апрель 2008 г.). «Понимание риска использования лекарств при синдроме дефицита внимания с гиперактивностью в отношении физического роста и сердечно-сосудистой функции» . Детские и подростковые психиатрические клиники Северной Америки . 17 (2): 459–474. дои : 10.1016/j.chc.2007.11.010 . ПМК 2408826 . ПМИД 18295156 .
- ^ Рэми Дж.Т., Бейлен Э., Локки РФ (2006). «Медикаментозный ринит» (PDF) . Журнал исследовательской аллергологии и клинической иммунологии . 16 (3): 148–155. ПМИД 16784007 . Проверено 29 апреля 2015 г.
Таблица 2. Противоотечные средства, вызывающие медикаментозный ринит
– Назальные деконгестанты:
– Симпатомиметики:
• Амфетамин - ^ Перейти обратно: а б «Сообщение FDA о безопасности лекарств: Обновление обзора безопасности лекарств, используемых для лечения синдрома дефицита внимания / гиперактивности (СДВГ) у детей и молодых людей» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США . 1 ноября 2011 г. Архивировано из оригинала 25 августа 2019 г. . Проверено 24 декабря 2019 г.
- ^ Купер В.О., Хабель Л.А., Сокс СМ, Чан К.А., Арбогаст П.Г., Читам Т.С. и др. (ноябрь 2011 г.). «Лекарства от СДВГ и серьезные сердечно-сосудистые заболевания у детей и молодых людей» . Медицинский журнал Новой Англии . 365 (20): 1896–1904. дои : 10.1056/NEJMoa1110212 . ПМЦ 4943074 . ПМИД 22043968 .
- ^ Перейти обратно: а б «Сообщение FDA о безопасности лекарств: Обновление обзора безопасности лекарств, используемых для лечения синдрома дефицита внимания / гиперактивности (СДВГ) у взрослых» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США . 12 декабря 2011 г. Архивировано из оригинала 14 декабря 2019 г. . Проверено 24 декабря 2013 г.
- ^ Хабель Л.А., Купер В.О., Сокс СМ, Чан К.А., Пожарный Б.Х., Арбогаст П.Г. и др. (декабрь 2011 г.). «Лекарства от СДВГ и риск серьезных сердечно-сосудистых событий у людей молодого и среднего возраста» . ДЖАМА . 306 (24): 2673–2683. дои : 10.1001/jama.2011.1830 . ПМК 3350308 . ПМИД 22161946 .
- ^ О'Коннор П.Г. (февраль 2012 г.). «Амфетамины» . Руководство Merck для медицинских работников . Мерк . Проверено 8 мая 2012 г.
- ^ Перейти обратно: а б Чайлдс Э, де Вит Х (май 2009 г.). «Предпочтение места у людей, вызванное амфетамином» . Биологическая психиатрия . 65 (10): 900–904. doi : 10.1016/j.biopsych.2008.11.016 . ПМК 2693956 . ПМИД 19111278 .
Это исследование показывает, что люди, как и нелюди, предпочитают места, связанные с приемом амфетамина. Эти данные подтверждают идею о том, что субъективные реакции на препарат способствуют его способности вызывать кондиционирование места.
- ^ Перейти обратно: а б Маленка Р.К., Нестлер Э.Дж., Хайман С.Е. (2009). «Глава 15: Подкрепление и аддиктивные расстройства». В Сидоре А., Брауне Р.Ю. (ред.). Молекулярная нейрофармакология: фонд клинической неврологии (2-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. стр. 364–375. ISBN 9780071481274 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и Нестлер Э.Дж. (декабрь 2013 г.). «Клеточная основа памяти при наркомании» . Диалоги в клинической неврологии . 15 (4): 431–443. ПМЦ 3898681 . ПМИД 24459410 .
Несмотря на важность многочисленных психосоциальных факторов, по своей сути наркозависимость включает в себя биологический процесс: способность многократного воздействия злоупотребляемого наркотика вызывать изменения в уязвимом мозге, которые приводят к компульсивному поиску и приему наркотиков и потере контроля. над употреблением наркотиков, которые определяют состояние наркомании. ... Большой объем литературы продемонстрировал, что такая индукция ΔFosB в нейронах D1-типа [прилежащее ядро] увеличивает чувствительность животного к лекарственному средству, а также к естественным вознаграждениям и способствует самостоятельному приему лекарственного средства, предположительно посредством процесса положительного подкрепления.. Еще одной мишенью ΔFosB является cFos: поскольку ΔFosB накапливается при повторном воздействии препарата, он подавляет c-Fos и способствует молекулярному переключению, посредством которого ΔFosB избирательно индуцируется в состоянии хронического лечения препаратом. 41 . ... Более того, появляется все больше свидетельств того, что, несмотря на целый ряд генетических рисков развития зависимости среди населения, воздействие достаточно высоких доз наркотика в течение длительного периода времени может превратить человека с относительно низкой генетической нагрузкой в наркомана.
- ^ Волков Н.Д., Кооб Г.Ф., Маклеллан А.Т. (январь 2016 г.). «Нейробиологические достижения модели зависимости от заболеваний головного мозга» . Медицинский журнал Новой Англии . 374 (4): 363–371. дои : 10.1056/NEJMra1511480 . ПМК 6135257 . ПМИД 26816013 .
Расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ: диагностический термин в пятом издании «Руководства по диагностике и статистике психических расстройств» (DSM-5), относящийся к повторяющемуся употреблению алкоголя или других наркотиков, которое вызывает клинически и функционально значимые нарушения, такие как проблемы со здоровьем, инвалидность, и неспособность выполнять основные обязанности на работе, в школе или дома. В зависимости от степени тяжести это расстройство классифицируется как легкое, среднее или тяжелое.
Наркомания: термин, используемый для обозначения наиболее тяжелой, хронической стадии расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ, при которой происходит значительная потеря самоконтроля, о чем свидетельствует компульсивный прием наркотиков, несмотря на желание прекратить их прием. В DSM-5 термин «зависимость» является синонимом классификации тяжелого расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ. - ^ Перейти обратно: а б с Рентал В., Нестлер Э.Дж. (сентябрь 2009 г.). «Регуляция хроматина при наркомании и депрессии» . Диалоги в клинической неврологии . 11 (3): 257–268. doi : 10.31887/DCNS.2009.11.3/wrenthal . ПМЦ 2834246 . ПМИД 19877494 .
[Психостимуляторы] повышают уровень цАМФ в полосатом теле, что активирует протеинкиназу А (ПКА) и приводит к фосфорилированию ее мишеней. Сюда входит белок, связывающий элемент ответа цАМФ (CREB), фосфорилирование которого индуцирует его ассоциацию с ацетилтрансферазой гистонов, связывающий белок CREB (CBP) для ацетилирования гистонов и облегчения активации генов. Известно, что это происходит со многими генами, включая fosB и c-fos, в ответ на воздействие психостимуляторов. ΔFosB также активируется хроническим лечением психостимуляторами и, как известно, активирует определенные гены (например, cdk5) и подавляет другие (например, c-fos ), где он рекрутирует HDAC1 в качестве корепрессора. ... Хроническое воздействие психостимуляторов усиливает глутаматергическую [передачу сигналов] от префронтальной коры к NAc. Передача глутаматергических сигналов повышает уровни Ca2+ в постсинаптических элементах NAc, где он активирует передачу сигналов CaMK (кальциевые/кальмодулиновые протеинкиназы), которые, помимо фосфорилирования CREB, также фосфорилируют HDAC5.
Рисунок 2: Сигнальные события, вызванные психостимуляторами - ^ Бруссард Дж.И. (январь 2012 г.). «Совместная передача дофамина и глутамата» . Журнал общей физиологии . 139 (1): 93–96. дои : 10.1085/jgp.201110659 . ПМК 3250102 . ПМИД 22200950 .
Совпадающие и конвергентные входные сигналы часто вызывают пластичность постсинаптического нейрона. NAc объединяет обработанную информацию об окружающей среде из базолатеральной миндалины, гиппокампа и префронтальной коры (ПФК), а также проекции дофаминовых нейронов среднего мозга. Предыдущие исследования продемонстрировали, как дофамин модулирует этот интегративный процесс. Например, высокочастотная стимуляция усиливает воздействие гиппокампа на NAc и одновременно угнетает синапсы PFC (Goto and Grace, 2005). Обратное также оказалось верным; стимуляция PFC потенцирует синапсы PFC-NAc, но угнетает синапсы гиппокамп-NAc. В свете новых функциональных доказательств совместной передачи дофамина и глутамата в средний мозг (ссылки выше) новые эксперименты с функцией NAc должны будут проверить, смещают ли глутаматергические входные сигналы среднего мозга или фильтруют лимбические или корковые входные сигналы для управления целенаправленным поведением.
- ^ Kanehisa Laboratories (10 октября 2014 г.). «Амфетамин – Homo sapiens (человек)» . Путь КЕГГ . Проверено 31 октября 2014 г.
Большинство наркотиков, вызывающих привыкание, повышают внеклеточную концентрацию дофамина (DA) в прилежащем ядре (NAc) и медиальной префронтальной коре (mPFC), проекционных областях мезокортиколимбических DA-нейронов и ключевых компонентах «цепи вознаграждения мозга». Амфетамин достигает такого повышения внеклеточных уровней DA, способствуя оттоку из синаптических окончаний. ... Хроническое воздействие амфетамина индуцирует уникальный фактор транскрипции дельта FosB, который играет важную роль в долгосрочных адаптивных изменениях в мозге.
- ^ Перейти обратно: а б с Робисон А.Дж., Нестлер Э.Дж. (ноябрь 2011 г.). «Транскрипционные и эпигенетические механизмы зависимости» . Обзоры природы Неврология . 12 (11): 623–637. дои : 10.1038/nrn3111 . ПМЦ 3272277 . ПМИД 21989194 .
ΔFosB служит одним из главных белков-контролеров, управляющих этой структурной пластичностью. ... ΔFosB также подавляет экспрессию G9a, что приводит к снижению репрессивного метилирования гистонов в гене cdk5. Конечным результатом является активация генов и увеличение экспрессии CDK5. ... Напротив, ΔFosB связывается с геном c-fos и рекрутирует несколько ко-репрессоров, включая HDAC1 (гистондеацетилаза 1) и SIRT 1 (сиртуин 1). ... Конечным результатом является репрессия гена c-fos .
Рисунок 4: Эпигенетические основы лекарственной регуляции экспрессии генов. - ^ Перейти обратно: а б с Нестлер Э.Дж. (декабрь 2012 г.). «Транскрипционные механизмы наркомании» . Клиническая психофармакология и неврология . 10 (3): 136–143. дои : 10.9758/cpn.2012.10.3.136 . ПМК 3569166 . ПМИД 23430970 .
Изоформы ΔFosB массой 35–37 кДа накапливаются при хроническом воздействии лекарств из-за их чрезвычайно длительного периода полураспада. ... Благодаря своей стабильности белок ΔFosB сохраняется в нейронах в течение как минимум нескольких недель после прекращения воздействия препарата. ... Сверхэкспрессия ΔFosB в прилежащем ядре индуцирует NFκB ... Напротив, способность ΔFosB подавлять ген c-Fos происходит одновременно с рекрутированием гистондеацетилазы и, предположительно, нескольких других репрессивных белков, таких как репрессивная гистон-метилтрансфераза.
- ^ Нестлер Э.Дж. (октябрь 2008 г.). «Транскрипционные механизмы зависимости: роль ΔFosB» . Философские труды Королевского общества B: Биологические науки . 363 (1507): 3245–3255. дои : 10.1098/rstb.2008.0067 . ПМК 2607320 . ПМИД 18640924 .
Недавние данные показали, что ΔFosB также репрессирует ген c-fos , который помогает создать молекулярный переключатель - от индукции нескольких короткоживущих белков семейства Fos после острого воздействия лекарства до преимущественного накопления ΔFosB после хронического воздействия лекарства.
- ^ Kanehisa Laboratories (10 октября 2014 г.). «Амфетамин – Homo sapiens (человек)» . Путь КЕГГ . Проверено 31 октября 2014 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж Нечифор М (март 2008 г.). «Магний при наркотической зависимости» . Исследования магния . 21 (1): 5–15. doi : 10.1684/mrh.2008.0124 (неактивен 31 января 2024 г.). ПМИД 18557129 .
{{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на январь 2024 г. ( ссылка ) - ^ Перейти обратно: а б с д и Раффл Дж.К. (ноябрь 2014 г.). «Молекулярная нейробиология зависимости: о чем вообще (Δ)FosB?». Американский журнал о злоупотреблении наркотиками и алкоголем . 40 (6): 428–437. дои : 10.3109/00952990.2014.933840 . ПМИД 25083822 . S2CID 19157711 .
ΔFosB является важным фактором транскрипции, участвующим в молекулярных и поведенческих путях развития зависимости после неоднократного воздействия наркотиков.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к Робисон А.Дж., Нестлер Э.Дж. (ноябрь 2011 г.). «Транскрипционные и эпигенетические механизмы зависимости» . Обзоры природы Неврология . 12 (11): 623–637. дои : 10.1038/nrn3111 . ПМЦ 3272277 . ПМИД 21989194 .
ΔFosB напрямую связан с некоторыми видами поведения, связанными с зависимостью... Важно отметить, что генетическая или вирусная сверхэкспрессия ΔJunD, доминантно-негативного мутанта JunD, который противодействует ΔFosB- и другой AP-1-опосредованной транскрипционной активности, в NAc или OFC блокирует эту Ключевые последствия воздействия наркотиков 14,22–24 . Это указывает на то, что ΔFosB одновременно необходим и достаточен для многих изменений, вызываемых в мозге хроническим воздействием наркотиков. ΔFosB также индуцируется в NAc MSN D1-типа при хроническом потреблении нескольких натуральных вознаграждений, включая сахарозу, пищу с высоким содержанием жиров, секс, бег на колесах, где он способствует этому потреблению. 14,26–30 . Это предполагает участие ΔFosB в регуляции естественного вознаграждения в нормальных условиях и, возможно, во время патологических состояний, подобных привыканию. ... ΔFosB служит одним из главных контролирующих белков, управляющих этой структурной пластичностью.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т в v Олсен CM (декабрь 2011 г.). «Естественные награды, нейропластичность и ненаркотическая зависимость» . Нейрофармакология . 61 (7): 1109–1122. doi : 10.1016/j.neuropharm.2011.03.010 . ПМК 3139704 . ПМИД 21459101 .
Исследования показали, что, как и в случае с обогащением окружающей среды, физические упражнения снижают риск самостоятельного приема наркотиков и рецидивов злоупотребления наркотиками (Cosgrove et al., 2002; Zlebnik et al., 2010). Есть также некоторые свидетельства того, что эти доклинические результаты применимы к человеческому населению, поскольку физические упражнения уменьшают симптомы абстиненции и рецидивы у воздерживающихся от курения (Daniel et al., 2006; Prochaska et al., 2008), а одна программа восстановления после наркозависимости добилась успеха у участников. которые тренируются и участвуют в марафоне в рамках программы (Батлер, 2005). ... У людей роль передачи сигналов дофамина в процессах стимулирующей сенсибилизации недавно была подчеркнута наблюдением синдрома нарушения регуляции дофамина у некоторых пациентов, принимающих дофаминергические препараты. Этот синдром характеризуется вызванным приемом лекарств увеличением (или компульсивным) вовлечением в ненаркотические вознаграждения, такие как азартные игры, покупки или секс (Evans et al., 2006; Aiken, 2007; Lader, 2008).
- ^ Перейти обратно: а б с д Линч В.Дж., Петерсон А.Б., Санчес В., Абель Дж., Смит М.А. (сентябрь 2013 г.). «Упражнения как новый метод лечения наркозависимости: нейробиологическая и стадийно-зависимая гипотеза» . Неврологические и биоповеденческие обзоры . 37 (8): 1622–1644. doi : 10.1016/j.neubiorev.2013.06.011 . ПМЦ 3788047 . ПМИД 23806439 .
Эти данные свидетельствуют о том, что физические упражнения могут в зависимости от «величины» предотвратить развитие фенотипа зависимости, возможно, путем блокирования/обращения вспять поведенческих и нейроадаптивных изменений, которые развиваются во время и после расширенного доступа к наркотику. ... Физические упражнения были предложены в качестве лечения наркотической зависимости, которое может уменьшить тягу к наркотикам и риск рецидива. Хотя мало клинических исследований изучали эффективность физических упражнений для предотвращения рецидивов, те немногие исследования, которые были проведены, обычно сообщают о снижении тяги к наркотикам и лучших результатах лечения. особенно при рецидиве приема психостимуляторов, может быть опосредовано ремоделированием хроматина и, возможно, привести к лучшим результатам лечения.
- ^ Перейти обратно: а б с Чжоу Ю, Чжао М, Чжоу С, Ли Р (июль 2015 г.). «Половые различия в наркозависимости и реакция на физические упражнения: от исследований на людях до животных» . Границы нейроэндокринологии . 40 : 24–41. doi : 10.1016/j.yfrne.2015.07.001 . ПМЦ 4712120 . ПМИД 26182835 .
В совокупности эти результаты показывают, что физические упражнения могут служить заменой или конкуренцией злоупотреблению наркотиками путем изменения иммунореактивности ΔFosB или cFos в системе вознаграждения для защиты от последующего или предыдущего употребления наркотиков. ... Постулат о том, что физические упражнения служат идеальным средством лечения наркозависимости, получил широкое признание и используется в реабилитации людей и животных.
- ^ Перейти обратно: а б с Линке С.Е., Ашер М. (январь 2015 г.). «Лечение расстройств, вызванных употреблением психоактивных веществ, с помощью упражнений: доказательства, теория и практика» . Американский журнал о злоупотреблении наркотиками и алкоголем . 41 (1): 7–15. дои : 10.3109/00952990.2014.976708 . ПМК 4831948 . ПМИД 25397661 .
Проведенные ограниченные исследования показывают, что физические упражнения могут быть эффективным дополнительным лечением SUD. В отличие от скудных на сегодняшний день интервенционных исследований, опубликовано сравнительно много литературы по теоретическим и практическим причинам, поддерживающим исследование этой темы. ... многочисленные теоретические и практические причины поддерживают лечение СНС с помощью упражнений, включая психологические, поведенческие, нейробиологические, почти универсальный профиль безопасности и общее положительное воздействие на здоровье.
- ^ Хайман С.Е., Маленка Р.К., Нестлер Э.Дж. (июль 2006 г.). «Нейральные механизмы зависимости: роль обучения и памяти, связанных с вознаграждением» (PDF) . Ежегодный обзор неврологии . 29 : 565–598. дои : 10.1146/annurev.neuro.29.051605.113009 . ПМИД 16776597 . S2CID 15139406 . Архивировано из оригинала (PDF) 19 сентября 2018 года.
- ^ Перейти обратно: а б с д и Штайнер Х., Ван Ваес В. (январь 2013 г.). «Регуляция генов, связанных с зависимостью: риски воздействия усилителей когнитивных функций по сравнению с другими психостимуляторами» . Прогресс нейробиологии . 100 :60–80. дои : 10.1016/j.pneurobio.2012.10.001 . ПМЦ 3525776 . ПМИД 23085425 .
- ^ Маленка Р.К., Нестлер Э.Дж., Хайман С.Е. (2009). «Глава 4: Передача сигналов в мозге». В Сидоре А., Брауне Р.Ю. (ред.). Молекулярная нейрофармакология: фонд клинической неврологии (2-е изд.). Нью-Йорк, США: McGraw-Hill Medical. п. 94. ИСБН 9780071481274 .
- ^ Kanehisa Laboratories (29 октября 2014 г.). «Алкоголизм – Homo sapiens (человек)» . Путь КЕГГ . Проверено 31 октября 2014 г.
- ^ Ким Ю, Тейлан М.А., Барон М., Сэндс А., Нэрн А.С., Грингард П. (февраль 2009 г.). «Индуцированное метилфенидатом образование дендритных шипов и экспрессия DeltaFosB в прилежащем ядре» . Труды Национальной академии наук . 106 (8): 2915–2920. Бибкод : 2009PNAS..106.2915K . дои : 10.1073/pnas.0813179106 . ПМК 2650365 . ПМИД 19202072 .
- ^ Перейти обратно: а б Нестлер Э.Дж. (январь 2014 г.). «Эпигенетические механизмы наркомании» . Нейрофармакология . 76 (Часть Б): 259–268. doi : 10.1016/j.neuropharm.2013.04.004 . ПМЦ 3766384 . ПМИД 23643695 .
- ^ Перейти обратно: а б Билински П., Войтыла А., Капка-Скшипчак Л., Хведорович Р., Циранка М., Студзински Т. (2012). «Эпигенетическая регуляция при наркомании» . Анналы сельскохозяйственной и экологической медицины . 19 (3): 491–496. ПМИД 23020045 .
- ^ Кеннеди П.Дж., Фенг Дж., Робисон А.Дж., Мейз И., Бадимон А., Музон Э. и др. (апрель 2013 г.). «Ингибирование HDAC класса I блокирует пластичность, вызванную кокаином, путем целенаправленных изменений в метилировании гистонов» . Природная неврология . 16 (4): 434–440. дои : 10.1038/nn.3354 . ПМК 3609040 . ПМИД 23475113 .
- ^ Уолли К. (декабрь 2014 г.). «Психические расстройства: подвиг эпигенетической инженерии» . Обзоры природы. Нейронаука . 15 (12): 768–769. дои : 10.1038/nrn3869 . ПМИД 25409693 . S2CID 11513288 .
- ^ Перейти обратно: а б Блюм К., Вернер Т., Карнес С., Карнес П., Боуиррат А., Джордано Дж. и др. (март 2012 г.). «Секс, наркотики и рок-н-ролл: гипотеза об общей мезолимбической активации как функции полиморфизма гена вознаграждения» . Журнал психоактивных препаратов . 44 (1): 38–55. дои : 10.1080/02791072.2012.662112 . ПМК 4040958 . ПМИД 22641964 .
Было обнаружено, что ген deltaFosB в NAc имеет решающее значение для усиления эффекта сексуального вознаграждения. Питчерс и его коллеги (2010) сообщили, что сексуальный опыт вызывает накопление DeltaFosB в нескольких лимбических областях мозга, включая NAc, медиальную префронтальную кору, VTA, хвостатое ядро и скорлупу, но не в медиальном преоптическом ядре. ... эти результаты подтверждают критическую роль экспрессии DeltaFosB в NAc в усилении эффектов сексуального поведения и облегчении сексуальной деятельности, вызванном сексуальным опытом. ...как наркомания, так и сексуальная зависимость представляют собой патологические формы нейропластичности наряду с возникновением аберрантного поведения, включающего каскад нейрохимических изменений, главным образом в схемах вознаграждения мозга.
- ^ Питчерс К.К., Виалу В., Нестлер Э.Дж., Лавиолетт С.Р., Леман М.Н., Кулен Л.М. (февраль 2013 г.). «Естественные и лекарственные вознаграждения действуют на общие механизмы нейронной пластичности, при этом ΔFosB является ключевым медиатором» . Журнал неврологии . 33 (8): 3434–3442. doi : 10.1523/JNEUROSCI.4881-12.2013 . ПМЦ 3865508 . ПМИД 23426671 .
- ^ Белоате Л.Н., Уимс П.В., Кейси Г.Р., Уэбб И.С., Кулен Л.М. (февраль 2016 г.). «Активация рецептора NMDA прилежащего ядра регулирует перекрестную сенсибилизацию к амфетамину и экспрессию deltaFosB после сексуального опыта у самцов крыс». Нейрофармакология . 101 : 154–164. doi : 10.1016/j.neuropharm.2015.09.023 . ПМИД 26391065 . S2CID 25317397 .
- ^ Маленка Р.Ц., Нестлер Э.Дж., Хайман С.Е., Хольцман Д.М. (2015). «Глава 16: Подкрепление и аддиктивные расстройства». Молекулярная нейрофармакология: фонд клинической неврологии (3-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. ISBN 9780071827706 .
Фармакологическое лечение зависимости от психостимуляторов, как правило, неудовлетворительно. Как обсуждалось ранее, прекращение употребления кокаина и других психостимуляторов у зависимых лиц не вызывает физического абстинентного синдрома, но может вызвать дисфорию, ангедонию и сильное желание возобновить употребление наркотиков.
- ^ Перейти обратно: а б с д Чан Б., Фриман М., Кондо К., Айерс С., Монтгомери Дж., Пейнтер Р. и др. (декабрь 2019 г.). «Фармакотерапия расстройств, связанных с употреблением метамфетамина / амфетамина - систематический обзор и метаанализ». Зависимость . 114 (12): 2122–2136. дои : 10.1111/доп.14755 . ПМИД 31328345 . S2CID 198136436 .
- ^ Ступс WW, Rush CR (май 2014 г.). «Комбинированная фармакотерапия расстройств, вызванных употреблением стимуляторов: обзор клинических данных и рекомендации для будущих исследований» . Экспертное обозрение клинической фармакологии . 7 (3): 363–374. дои : 10.1586/17512433.2014.909283 . ПМК 4017926 . ПМИД 24716825 .
Несмотря на согласованные усилия по поиску фармакотерапии для лечения расстройств, связанных с употреблением стимуляторов, не было одобрено ни одного широко эффективного лекарства.
- ^ Перейти обратно: а б Цзин Л., Ли JX (август 2015 г.). «Рецептор 1, связанный с следами аминов: многообещающая мишень для лечения зависимости от психостимуляторов» . Европейский журнал фармакологии . 761 : 345–352. дои : 10.1016/j.ejphar.2015.06.019 . ПМЦ 4532615 . ПМИД 26092759 .
Существующие данные предоставили надежные доклинические данные, подтверждающие разработку агонистов TAAR1 в качестве потенциального лечения злоупотребления психостимуляторами и зависимости.
- ^ Перейти обратно: а б Маленка Р.К., Нестлер Э.Дж., Хайман С.Е. (2009). «Глава 5: Возбуждающие и ингибирующие аминокислоты». В Сидоре А., Брауне Р.Ю. (ред.). Молекулярная нейрофармакология: фонд клинической неврологии (2-е изд.). Нью-Йорк, США: McGraw-Hill Medical. стр. 124–125. ISBN 9780071481274 .
- ^ Перейти обратно: а б с Кэрролл М.Э., Сметеллс-младший (февраль 2016 г.). «Половые различия в поведенческом дисконтроле: роль в наркозависимости и новых методах лечения» . Границы в психиатрии . 6 : 175. doi : 10.3389/fpsyt.2015.00175 . ПМЦ 4745113 . ПМИД 26903885 .
Физические упражнения
Появляется все больше свидетельств того, что физические упражнения являются полезным средством профилактики и снижения наркотической зависимости... У некоторых людей упражнения имеют свои собственные полезные эффекты, и может возникнуть поведенческое экономическое взаимодействие, в результате которого физическое и социальное вознаграждение от упражнений может заменить собой полезные последствия злоупотребления наркотиками. ... Ценность этой формы лечения наркозависимости у лабораторных животных и людей заключается в том, что физические упражнения, если они могут заменить полезный эффект от наркотиков, могут поддерживаться самостоятельно в течение длительного периода времени. Исследования, проведенные на [лабораторных животных и людях] в отношении физических упражнений в качестве лечения наркозависимости, подтверждают эту гипотезу. ... Исследования на животных и людях по использованию физических упражнений в качестве лечения зависимости от стимуляторов показывают, что это один из самых многообещающих методов лечения на горизонте. - ^ Перес-Мана К, Кастельс Х, Торренс М, Капелла Д, Фарре М (сентябрь 2013 г.). «Эффективность психостимуляторов при злоупотреблении амфетамином или зависимости». Кокрейновская база данных систематических обзоров . 9 (9): CD009695. дои : 10.1002/14651858.CD009695.pub2 . ПМИД 23996457 .
- ^ «Амфетамины: употребление наркотиков и злоупотребление ими» . Руководство Merck, домашняя версия . Мерк. Февраль 2003 г. Архивировано из оригинала 17 февраля 2007 г. Проверено 28 февраля 2007 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д Шопто С.Дж., Као У, Хейнзерлинг К., Линг В. (апрель 2009 г.). Шопто С.Дж. (ред.). «Лечение синдрома отмены амфетамина» . Кокрейновская база данных систематических обзоров . 2009 (2): CD003021. дои : 10.1002/14651858.CD003021.pub2 . ПМК 7138250 . ПМИД 19370579 .
Распространенность этого синдрома отмены чрезвычайно распространена (Cantwell 1998; Gossop 1982): 87,6% из 647 человек с амфетаминовой зависимостью сообщают о шести или более признаках отмены амфетамина, перечисленных в DSM, когда препарат недоступен (Schuckit 1999)... Тяжесть абстинентного синдрома выше у пожилых людей, страдающих зависимостью от амфетамина и имеющих более обширные расстройства, связанные с употреблением амфетаминов (McGregor 2005). Симптомы отмены обычно проявляются в течение 24 часов после последнего употребления амфетамина, при этом синдром отмены включает две основные фазы, которые могут длиться 3 недели и более. Первой фазой этого синдрома является начальный «крах», который проходит примерно через неделю (Gossop 1982; McGregor 2005).
- ^ Перейти обратно: а б Спиллер Х.А., Хейс Х.Л., Алегуас А. (июнь 2013 г.). «Передозировка лекарств при синдроме дефицита внимания с гиперактивностью: клиническая картина, механизмы токсичности и лечение» . Препараты ЦНС . 27 (7): 531–543. дои : 10.1007/s40263-013-0084-8 . ПМИД 23757186 . S2CID 40931380 .
Амфетамин, декстроамфетамин и метилфенидат действуют как субстраты для клеточного переносчика моноаминов, особенно переносчика дофамина (DAT) и в меньшей степени переносчика норадреналина (NET) и серотонина. Механизм токсичности в первую очередь связан с избытком внеклеточного дофамина, норадреналина и серотонина.
- ^ Соавторы (2015). «Глобальная, региональная и национальная смертность от всех причин и по конкретным причинам в разбивке по возрасту и по конкретным причинам по 240 причинам смерти, 1990–2013 гг.: систематический анализ для исследования глобального бремени болезней, 2013 г.» . Ланцет . 385 (9963): 117–171. дои : 10.1016/S0140-6736(14)61682-2 . hdl : 11655/15525 . ПМК 4340604 . ПМИД 25530442 .
Расстройства, связанные с употреблением амфетаминов ... 3788 (3425–4145)
- ^ Альбертсон Т.Е. (2011). «Амфетамины». В Олсон К.Р., Андерсон И.Б., Беновиц Н.Л., Блан П.Д., Кирни Т.Е., Ким-Кац С.Ю., Ву А.Х. (ред.). Отравление и передозировка наркотиков (6-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. стр. 77–79. ISBN 9780071668330 .
- ^ Адвокат С (июль 2007 г.). «Новая информация о нейротоксичности амфетамина и ее значимости для лечения СДВГ». Журнал расстройств внимания . 11 (1): 8–16. дои : 10.1177/1087054706295605 . ПМИД 17606768 . S2CID 7582744 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Бойер Дж. Ф., Ханиг Дж. П. (ноябрь 2014 г.). «Гипертермия, вызванная амфетамином и метамфетамином: влияние эффектов, оказываемых на сосуды головного мозга и периферические органы, на нейротоксичность переднего мозга» . Температура . 1 (3): 172–182. дои : 10.4161/23328940.2014.982049 . ПМК 5008711 . ПМИД 27626044 .
Гипертермия сама по себе не вызывает нейротоксичности, подобной амфетамину, однако воздействие АМФ и МЕТН, не вызывающее гипертермию (≥40 °C), минимально нейротоксично. Гипертермия, вероятно, усиливает нейротоксичность АМФ и МЕТН непосредственно за счет нарушения функции белка, ионных каналов и усиления продукции АФК. ... Гипертермия и гипертония, вызванные высокими дозами амфетаминов, являются основной причиной временных нарушений гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), приводящих к сопутствующей региональной нейродегенерации и нейровоспалению у лабораторных животных. ... На животных моделях, оценивающих нейротоксичность АМФ и МЕТА, совершенно ясно, что гипертермия является одним из важнейших компонентов, необходимых для возникновения гистологических признаков терминального повреждения дофамина и нейродегенерации в коре головного мозга, полосатом теле, таламусе и гиппокампе.
- ^ «Амфетамин» . Национальная медицинская библиотека США – Сеть токсикологических данных . Банк данных об опасных веществах. Архивировано из оригинала 2 октября 2017 года . Проверено 2 октября 2017 г.
Прямое токсическое повреждение сосудов представляется маловероятным из-за разведения, которое происходит до того, как препарат достигнет мозгового кровообращения.
- ^ Маленка Р.К., Нестлер Э.Дж., Хайман С.Е. (2009). «Глава 15: Подкрепление и аддиктивные расстройства». В Сидоре А., Брауне Р.Ю. (ред.). Молекулярная нейрофармакология: фонд клинической неврологии (2-е изд.). Нью-Йорк, США: McGraw-Hill Medical. п. 370. ИСБН 9780071481274 .
В отличие от кокаина и амфетамина, метамфетамин непосредственно токсичен для дофаминовых нейронов среднего мозга.
- ^ Зульцер Д., Зекка Л. (февраль 2000 г.). «Внутринейронный синтез дофамин-хинона: обзор». Исследования нейротоксичности . 1 (3): 181–195. дои : 10.1007/BF03033289 . ПМИД 12835101 . S2CID 21892355 .
- ^ Миядзаки I, Асанума М (июнь 2008 г.). «Окислительный стресс, специфичный для дофаминергических нейронов, вызванный самим дофамином» (PDF) . Акта Медика Окаяма . 62 (3): 141–150. дои : 10.18926/AMO/30942 . ПМИД 18596830 .
- ^ Хофманн Ф.Г. (1983). Справочник по злоупотреблению наркотиками и алкоголем: биомедицинские аспекты (2-е изд.). Нью-Йорк, США: Издательство Оксфордского университета. п. 329 . ISBN 9780195030570 .
- ^ Хасенхютль П.С., Бхат С., Фрейссмут М., Сандтнер В. (март 2019 г.). «Функциональная селективность и частичная эффективность переносчиков моноаминов: унифицированная модель аллостерической модуляции и индуцированного амфетамином высвобождения субстрата» . Молекулярная фармакология . 95 (3): 303–312. дои : 10.1124/моль.118.114793 . ПМИД 30567955 . S2CID 58557130 .
Хотя цикл транспорта моноаминов изучен достаточно подробно, кинетические знания о молекулярных действиях синтетических аллостерических модуляторов все еще недостаточны. К счастью, каталитический цикл DAT аллостерически модулируется эндогенным лигандом (а именно Zn 2+ ; Норрегаард и др., 1998). Стоит проконсультироваться с Zn 2+ в качестве поучительного примера, поскольку его действие на каталитический цикл DAT в значительной степени расшифровано... Связывание Zn+ стабилизирует обращенную наружу конформацию DAT... Это усиливает как режим прямого транспорта (т. е. поглощение DA; Li et al., 2015) и режим субстратного обмена (т.е. индуцированное амфетамином высвобождение DA; Meinild et al., 2004; Li et al., 2015). Важно отметить, что потенцирующий эффект на поглощение субстрата проявляется только тогда, когда внутренний Na + концентрации низкие... Если внутренний Na + концентрации растут в ходе эксперимента, доминирует режим субстратного обмена и суммарный эффект Zn 2+ при поглощении является тормозным. И наоборот, Zn 2+ ускоряет высвобождение субстрата, вызванное амфетамином, через DAT. ... важно подчеркнуть, что Zn 2+ Было показано, что снижается поглощение дофамина в условиях, которые благоприятствуют внутриклеточному натрию. + накопление
-Инжир. 3. Функциональная селективность путем конформационного отбора. - ^ Краузе Дж. (апрель 2008 г.). «ОФЭКТ и ПЭТ переносчика дофамина при синдроме дефицита внимания и гиперактивности». Экспертный обзор нейротерапии . 8 (4): 611–625. дои : 10.1586/14737175.8.4.611 . ПМИД 18416663 . S2CID 24589993 .
Цинк связывается с... внеклеточными сайтами DAT [103], выступая в качестве ингибитора DAT. В этом контексте представляют интерес контролируемые двойные слепые исследования на детях, которые показали положительное влияние добавок цинка на симптомы СДВГ [105,106]. Следует отметить, что в настоящее время [добавки] цинка не включены ни в один алгоритм лечения СДВГ.
- ^ Перейти обратно: а б Шольце П., Норрегаард Л., Сингер Э.А., Фрейссмут М., Гетер Ю., Ситте Х.Х. (июнь 2002 г.). «Роль ионов цинка в обратном транспорте, опосредованном переносчиками моноаминов» . Журнал биологической химии . 277 (24): 21505–21513. дои : 10.1074/jbc.M112265200 . ПМИД 11940571 . S2CID 10521850 .
Транспортер дофамина человека (hDAT) содержит эндогенный цинк с высоким сродством. 2+ сайт связывания с тремя координирующими остатками на внеклеточной поверхности (His193, His375 и Glu396). ... Хотя Зн 2+ ингибированное поглощение, Zn 2+ облегчает высвобождение [3H]MPP+, индуцированное амфетамином, MPP+ или K+-индуцированной деполяризацией, особенно в hDAT, но не в человеческом серотонине и переносчике норадреналина (hNET). ... Удивительно, но этот вызванный амфетамином отток был заметно усилен, а не подавлен добавлением 10 мкМ Zn. 2+ в суперфузионный буфер (рис. 2А, светлые квадраты). ... Концентрации Zn 2+ Показано в этом исследовании, необходимое для стимуляции высвобождения дофамина (а также для ингибирования его поглощения), охватывающее этот физиологически значимый диапазон, с максимальной стимуляцией, происходящей при 3–30 мкМ. ... Таким образом, когда Zn 2+ высвобождается совместно с глутаматом, он может значительно увеличить отток дофамина.
- ^ Калиг К.М., Люте Б.Дж., Вэй Й., Лоланд С.Дж., Гетер Ю., Джавич Дж.А. и др. (август 2006 г.). «Регуляция транспорта переносчика дофамина внутриклеточным амфетамином». Молекулярная фармакология . 70 (2): 542–548. дои : 10.1124/моль.106.023952 . ПМИД 16684900 . S2CID 10317113 .
Совместное применение Zn(2+) и AMPH последовательно снижало трафик WT-hDAT.
- ^ Скасселлати С., Бонвичини С., Фараоне С.В., Дженнарелли М. (октябрь 2012 г.). «Биомаркеры и синдром дефицита внимания/гиперактивности: систематический обзор и метаанализ». Журнал Американской академии детской и подростковой психиатрии . 51 (10): 1003–1019.e20. дои : 10.1016/j.jaac.2012.08.015 . ПМИД 23021477 .
Что касается добавок цинка, плацебо-контролируемое исследование показало, что дозы цинка до 30 мг/день были безопасны в течение как минимум 8 недель, но клинический эффект был сомнительным, за исключением обнаружения снижения на 37% оптимальной дозы амфетамина при приеме 30 мг цинка. мг в день цинка. 110
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н Эйден Л.Е., Вэйхэ Э. (январь 2011 г.). «VMAT2: динамический регулятор функции моноаминергических нейронов мозга, взаимодействующий с наркотиками» . Анналы Нью-Йоркской академии наук . 1216 (1): 86–98. дои : 10.1111/j.1749-6632.2010.05906.x . ПМЦ 4183197 . ПМИД 21272013 .
VMAT2 является везикулярным транспортером ЦНС не только для биогенных аминов DA, NE, EPI, 5-HT и HIS, но, вероятно, также для следовых аминов TYR, PEA и тиронамина (THYR). ЦНС млекопитающих можно идентифицировать как нейроны, экспрессирующие VMAT2 для хранения и биосинтетический фермент декарбоксилазу ароматических аминокислот (AADC). ... Высвобождение DA из синапсов AMPH требует как действия на VMAT2 для высвобождения DA в цитоплазму, так и согласованного высвобождения DA из цитоплазмы посредством «обратного транспорта» через DAT.
- ^ Перейти обратно: а б с д Зульцер Д., Крэгг С.Дж., Райс М.Э. (август 2016 г.). «Нейротрансмиссия стриарного дофамина: регуляция высвобождения и поглощения» . Базальные ганглии . 6 (3): 123–148. дои : 10.1016/j.baga.2016.02.001 . ПМК 4850498 . ПМИД 27141430 .
Несмотря на трудности определения pH синаптических везикул, градиент протонов через мембрану везикул имеет фундаментальное значение для ее функции. Воздействие протонофоров на изолированные везикулы катехоламинов разрушает градиент pH и быстро перераспределяет медиатор изнутри пузырька наружу. ... Амфетамин и его производные, такие как метамфетамин, представляют собой слабоосновные соединения и являются единственным широко используемым классом наркотиков, которые, как известно, вызывают высвобождение медиатора по неэкзоцитическому механизму. В качестве субстратов как для DAT, так и для VMAT амфетамины могут переноситься в цитозоль, а затем изолироваться в везикулах, где они действуют, разрушая везикулярный градиент pH.
- ^ Перейти обратно: а б Ледонн А., Берретта Н., Даволи А., Риццо Г.Р., Бернарди Дж., Меркури Н.Б. (июль 2011 г.). «Электрофизиологические эффекты следовых аминов на мезэнцефальные дофаминергические нейроны» . Границы системной нейронауки . 5 : 56. дои : 10.3389/fnsys.2011.00056 . ПМК 3131148 . ПМИД 21772817 .
Недавно появились три важных новых аспекта действия ТА: (а) ингибирование возбуждения из-за повышенного высвобождения дофамина; (б) снижение тормозных реакций, опосредованных рецепторами D2 и GABAB (возбуждающие эффекты вследствие растормаживания); и (c) прямая активация GIRK-каналов, опосредованная рецептором TA1, которая вызывает гиперполяризацию клеточной мембраны.
- ^ Перейти обратно: а б «ТААР1» . ГенАтлас . Парижский университет. 28 января 2012 года . Проверено 29 мая 2014 г.
• тонически активирует внутренние выпрямляющие K(+) каналы, что снижает базальную частоту импульсов дофаминовых (DA) нейронов вентральной покрышки (VTA)
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж Андерхилл С.М., Уилер Д.С., Ли М., Уоттс С.Д., Ингрэм С.Л., Амара С.Г. (июль 2014 г.). «Амфетамин модулирует возбуждающую нейротрансмиссию посредством эндоцитоза транспортера глутамата EAAT3 в дофаминовых нейронах» . Нейрон . 83 (2): 404–416. дои : 10.1016/j.neuron.2014.05.043 . ПМК 4159050 . ПМИД 25033183 .
AMPH также увеличивает внутриклеточный кальций (Gnegy et al., 2004), что связано с активацией кальмодулина/CamKII (Wei et al., 2007), а также модуляцией и транспортировкой DAT (Fog et al., 2006; Sakrikar et al., 2012). ). ... Например, AMPH увеличивает внеклеточный глутамат в различных областях мозга, включая полосатое тело, VTA и NAc (Del Arco et al., 1999; Kim et al., 1981; Mora and Porras, 1993; Xue et al., 1996). , но не установлено, можно ли объяснить это изменение увеличением синаптического высвобождения или снижением клиренса глутамата. ... DHK-чувствительное поглощение EAAT2 не изменялось под действием AMPH (рис. 1А). Оставшийся транспорт глутамата в этих культурах среднего мозга, вероятно, опосредован EAAT3, и этот компонент был значительно уменьшен AMPH.
- ^ Перейти обратно: а б Воган Р.А., Фостер Дж.Д. (сентябрь 2013 г.). «Механизмы регуляции транспортера дофамина в норме и при заболеваниях» . Тенденции в фармакологических науках . 34 (9): 489–496. дои : 10.1016/j.tips.2013.07.005 . ПМЦ 3831354 . ПМИД 23968642 .
АМФГ и МЕТН также стимулируют отток ДА, который считается решающим элементом их вызывающих привыкание свойств [80], хотя механизмы, по-видимому, не идентичны для каждого препарата [81]. Эти процессы являются PKCβ- и CaMK-зависимыми [72, 82], а у мышей с нокаутом PKCβ наблюдается снижение индуцированного AMPH оттока, что коррелирует со снижением индуцированной AMPH локомоции [72].
- ^ Перейти обратно: а б Магуайр Джей-Джей, Davenport AP (2 декабря 2014 г.). « ТА 1 Рецептор » . База данных ИУФАР . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. Архивировано из оригинала 29 июня 2015 года . Проверено 8 декабря 2014 г.
- ^ Боровский Б., Адхам Н., Джонс К.А., Раддац Р., Артымишин Р., Огозалек К.Л. и др. (июль 2001 г.). «Следовые амины: идентификация семейства рецепторов млекопитающих, связанных с G-белком» . Труды Национальной академии наук . 98 (16): 8966–8971. Бибкод : 2001PNAS...98.8966B . дои : 10.1073/pnas.151105198 . ПМЦ 55357 . ПМИД 11459929 .
- ^ Перейти обратно: а б «Семейство везикулярных переносчиков аминов SLC18» . База данных ИУФАР . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии . Проверено 13 ноября 2015 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д «Семейство 1 растворенных носителей SLC1A1 (нейрональный/эпителиальный переносчик глутамата с высоким сродством, система Xag), член 1 [Homo sapiens (человек)]» . NCBI Ген . Национальная медицинская библиотека США – Национальный центр биотехнологической информации . Проверено 11 ноября 2014 г.
Амфетамин модулирует возбуждающую нейротрансмиссию посредством эндоцитоза транспортера глутамата EAAT3 в дофаминовых нейронах. ... интернализация EAAT3, вызванная амфетамином, увеличивает глутаматергическую передачу сигналов и, таким образом, способствует влиянию амфетамина на нейротрансмиссию.
- ^ Чжу Х.Дж., Аппель Д.И., Грюндеманн Д., Марковиц Дж.С. (июль 2010 г.). «Взаимодействие переносчика органических катионов 3 (SLC22A3) и амфетамина» . Журнал нейрохимии . 114 (1): 142–149. дои : 10.1111/j.1471-4159.2010.06738.x . ПМЦ 3775896 . ПМИД 20402963 .
- ^ Риттинг Э., Аудус К.Л. (январь 2005 г.). «Новый переносчик органических катионов 2-опосредованный захват карнитина в клетках плацентарной хориокарциномы (BeWo)». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 312 (1): 192–198. дои : 10.1124/jpet.104.072363 . ПМИД 15316089 . S2CID 31465243 .
- ^ Иназу М., Такеда Х., Мацумия Т. (август 2003 г.). «[Роль глиальных переносчиков моноаминов в центральной нервной системе]». Нихон Синкей Сейсин Якуригаку Засси (на японском языке). 23 (4): 171–178. ПМИД 13677912 .
- ^ Перейти обратно: а б с Висентич А., Джонс, округ Колумбия (февраль 2007 г.). «Система CART (транскрипт, регулируемый кокаином и амфетамином) при аппетите и наркозависимости». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 320 (2): 499–506. дои : 10.1124/jpet.105.091512 . ПМИД 16840648 . S2CID 14212763 .
Физиологическое значение CART было дополнительно подтверждено в многочисленных исследованиях на людях, демонстрирующих роль CART как в развитии зависимости от питания, так и при зависимости от психостимуляторов. ... Исследования колокализации также подтверждают роль CART в действии психостимуляторов. ... Транскрипты рецепторов CART и DA колокализуются (Beaudry et al., 2004). Во-вторых, дофаминергические нервные окончания в синапсе NAc на CART-содержащих нейронах (Koylu et al., 1999), что обеспечивает близость, необходимую для передачи сигналов нейромедиаторов. Эти исследования показывают, что DA играет роль в регуляции экспрессии гена CART, возможно, посредством активации CREB.
- ^ Чжан М., Хань Л., Сюй Юй (июнь 2012 г.). «Роль транскрипта, регулируемого кокаином и амфетамином, в центральной нервной системе». Клиническая и экспериментальная фармакология и физиология . 39 (6): 586–592. дои : 10.1111/j.1440-1681.2011.05642.x . ПМИД 22077697 . S2CID 25134612 .
Недавно было продемонстрировано, что CART, как нейротрофический пептид, обладает церебропротекторным действием против фокального ишемического инсульта и ингибирует нейротоксичность β-амилоидного белка, что привлекло внимание к роли CART в центральной нервной системе (ЦНС) и неврологических заболеваниях. ... В литературе указывается, что существует множество факторов, таких как регуляция иммунной системы и защита от энергетического сбоя, которые могут участвовать в церебропротекции, обеспечиваемой CART.
- ^ Перейти обратно: а б Рогге Дж., Джонс Д., Хьюберт Г.В., Лин Ю., Кухар М.Дж. (октябрь 2008 г.). «Пептиды CART: регуляторы массы тела, вознаграждения и других функций» . Обзоры природы Неврология . 9 (10): 747–758. дои : 10.1038/nrn2493 . ПМЦ 4418456 . ПМИД 18802445 .
Несколько исследований клеточной передачи сигналов CART (кокаин- и амфетамин-регулируемым транскриптом)-пептидом продемонстрировали, что пептиды CART активируют по крайней мере три механизма передачи сигналов. Во-первых, CART 55–102 ингибировал потенциалзависимые Ca2+-каналы L-типа...
- ^ Лин Ю, Холл Р.А., Кухар М.Дж. (октябрь 2011 г.). «Пептидная стимуляция CART передачи сигналов, опосредованной G-белком, в дифференцированных клетках PC12: идентификация PACAP 6–38 как антагониста рецептора CART» . Нейропептиды . 45 (5): 351–358. дои : 10.1016/j.npep.2011.07.006 . ПМК 3170513 . ПМИД 21855138 .
- ^ Моноаминоксидаза (Homo sapiens) . Технический университет Брауншвейга. БРЕНДА. 1 января 2014 года . Проверено 4 мая 2014 г.
- ^ Перейти обратно: а б с «Цели». Амфетамин . Университет Альберты: T3DB . Проверено 24 февраля 2015 г.
- ^ Перейти обратно: а б Толл Л., Берзетей-Гурске И.П., Полгар В.Е., Брандт С.Р., Адапа И.Д., Родригес Л. и др. (март 1998 г.). «Стандартные связывающие и функциональные анализы, связанные с тестированием отдела разработки лекарств на предмет потенциальных лекарств для лечения кокаина и опиатов». Исследовательская монография NIDA . 178 : 440–466. ПМИД 9686407 .
- ^ Перейти обратно: а б Финнема С.Дж., Шейнин М., Шахид М., Лехто Дж., Боррони Е., Банг-Андерсен Б. и др. (ноябрь 2015 г.). «Применение межвидовой ПЭТ-визуализации для оценки высвобождения нейромедиаторов в мозге» . Психофармакология . 232 (21–22): 4129–4157. дои : 10.1007/s00213-015-3938-6 . ПМЦ 4600473 . ПМИД 25921033 .
Совсем недавно Коласанти и его коллеги сообщили, что фармакологически индуцированное повышение высвобождения эндогенных опиоидов снижает 11 C]карфентанил связывается в нескольких областях человеческого мозга, включая базальные ганглии, лобную кору и таламус (Colasanti et al. 2012). Пероральный прием d-амфетамина, 0,5 мг/кг, за 3 часа до 11 Инъекция C]карфентанила снижала значения BPND на 2–10%. Результаты были подтверждены на другой группе испытуемых (Mick et al., 2014). Однако Гутерстам и его коллеги не заметили никаких изменений в [ 11 Связывание C]карфентанила при внутривенном введении d-амфетамина в дозе 0,3 мг/кг непосредственно перед инъекцией [ 11 C]карфентанил (Гутерстам и др., 2013). Было высказано предположение, что это несоответствие может быть связано с задержкой увеличения внеклеточных концентраций опиоидных пептидов после вызванного амфетамином высвобождения моноаминов (Colasanti et al. 2012; Mick et al. 2014).
- ^ Перейти обратно: а б Лосет Г.Е., Эллингсен Д.М., Лекнес С. (декабрь 2014 г.). «Состоятельно-зависимая μ-опиоидная модуляция социальной мотивации» . Границы поведенческой нейронауки . 8 : 430. дои : 10.3389/fnbeh.2014.00430 . ПМЦ 4264475 . ПМИД 25565999 .
Подобные паттерны активации MOR были зарегистрированы во время положительного настроения, вызванного забавным видеоклипом (Koepp et al., 2009), и после введения амфетамина людям (Colasanti et al., 2012).
- ^ Перейти обратно: а б Коласанти А., Сирл Дж.Э., Лонг С.Дж., Хилл С.П., Рейли Р.Р., Квелч Д. и др. (сентябрь 2012 г.). «Эндогенное высвобождение опиоидов в системе вознаграждения человеческого мозга, вызванное острым приемом амфетамина». Биологическая психиатрия . 72 (5): 371–377. doi : 10.1016/j.biopsych.2012.01.027 . ПМИД 22386378 . S2CID 18555036 .
- ^ Перейти обратно: а б с Гунне Л.М. (2013). «Влияние амфетаминов на человека» . Наркомания II: зависимость от амфетамина, психотогена и марихуаны . Берлин, Германия; Гейдельберг, Германия: Springer. стр. 247–260. ISBN 9783642667091 . Проверено 4 декабря 2015 г.
- ^ Перейти обратно: а б с Освальд Л.М., Вонг Д.Ф., МакКол М., Чжоу Ю., Кувабара Х., Чой Л. и др. (апрель 2005 г.). «Взаимосвязь между высвобождением дофамина в вентральном полосатом теле, секрецией кортизола и субъективными реакциями на амфетамин» . Нейропсихофармакология . 30 (4): 821–832. дои : 10.1038/sj.npp.1300667 . ПМИД 15702139 . S2CID 12302237 .
Результаты нескольких предыдущих исследований показали, что уровни глюкокортикоидов и АКТГ в плазме повышаются при остром введении АМФГ как у грызунов, так и у людей.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж Анджели А., Вайано Ф., Мари Ф., Бертол Э., Супуран К.Т. (декабрь 2017 г.). «Психоактивные вещества, относящиеся к классу амфетаминов, мощно активируют изоформы карбоангидразы головного мозга VA, VB, VII и XII» . Журнал ингибирования ферментов и медицинской химии . 32 (1): 1253–1259. дои : 10.1080/14756366.2017.1375485 . ПМК 6009978 . ПМИД 28936885 .
Здесь мы сообщаем о первом таком исследовании, показывающем, что амфетамин, метамфетамин, фентермин, мефентермин и хлорфентерамин мощно активируют несколько изоформ СА, некоторые из которых широко распространены в мозге, где они играют важные функции, связанные с познанием и памятью, в том числе другие26,27. ... Мы исследовали психотропные амины на основе фенэтиламинового каркаса, такие как амфетамин 5, метамфетамин 6, фентермин 7, мефентермин 8 и разнообразный по структуре хлорфентерамин 9, на предмет их активирующего действия на 11 изоформ СА человеческого происхождения... Широко распространенное hCA I и II, секретируемый hCA VI, а также цитозольный hCA XIII и мембраносвязанный hCA IX и XIV плохо активировались этими аминами, тогда как внеклеточный hCA IV, митохондриальные ферменты hCA VA/VB, цитозольный hCA VII , и трансмембранная изоформа hCA XII была сильно активирована. Некоторые из этих ферментов (hCA VII, VA, VB, XII) широко распространены в головном мозге, что повышает вероятность того, что некоторые когнитивные эффекты таких психоактивных веществ могут быть связаны с активацией этих ферментов. ... САА только недавно начали рассматриваться в качестве возможных фармакологических применений в терапии памяти/познания27. Эта работа может пролить новый свет на сложную взаимосвязь между активацией КА соединениями этого типа и множеством фармакологических действий, которые они могут вызывать.
-Таблица 1: Активация СА изоформ hCA I, II, IV, VII и XIII [5: амфетамин]
-Таблица 2: Активация СА изоформ hCA VA, VB, VI, IX, XII и XIV [5: амфетамин] - ^ Перейти обратно: а б Левин А.Х., Миллер ГМ, Гилмор Б. (декабрь 2011 г.). «Рецептор 1, связанный с следовым амином, представляет собой стереоселективный сайт связывания соединений класса амфетаминов» . Биоорганическая и медицинская химия . 19 (23): 7044–7048. дои : 10.1016/j.bmc.2011.10.007 . ПМК 3236098 . ПМИД 22037049 .
- ^ Перейти обратно: а б Магуайр Дж.Дж., Паркер В.А., Фурд С.М., Боннер Т.И., Нойбиг Р.Р., Давенпорт А.П. (март 2009 г.). «Международный союз фармакологии. LXXII. Рекомендации по номенклатуре следовых аминных рецепторов» . Фармакологические обзоры . 61 (1): 1–8. дои : 10.1124/пр.109.001107 . ПМК 2830119 . ПМИД 19325074 .
- ^ Ревель Ф.Г., Моро Дж.Л., Гайнетдинов Р.Р., Брадая А., Сотникова Т.Д., Мори Р. и др. (май 2011 г.). «Активация TAAR1 модулирует моноаминергическую нейротрансмиссию, предотвращая гипердофаминергическую и гипоглутаматергическую активность» . Труды Национальной академии наук . 108 (20): 8485–8490. дои : 10.1073/pnas.1103029108 . ПМК 3101002 . ПМИД 21525407 .
- ^ Перейти обратно: а б «Амфетамин: Биологическая активность» . Руководство IUPHAR/BPS по фармакологии . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии . Проверено 31 декабря 2019 г.
- ^ Перейти обратно: а б Боздаг М., Альтамими А.А., Вулло Д., Супуран К.Т., Карта F (2019). «Современное состояние модуляторов карбоангидразы для биомедицинских целей». Современная медицинская химия . 26 (15): 2558–2573. дои : 10.2174/0929867325666180622120625 . ПМИД 29932025 . S2CID 49345601 .
ИНГИБИТОРЫ КАРБОАНГИДРАЗЫ (КАИ). Проектирование и разработка CAI представляют собой наиболее плодотворную область исследований CA. С момента введения CAI в клиническое применение в 40-е годы они по-прежнему являются препаратом первого выбора для лечения отеков [9], высотной болезни [9], глаукомы [7] и эпилепсии [31]. ... АКТИВАТОРЫ КАРБОАНГИДРАЗЫ (КАА) ... Новый класс КАА в последнее время приобрел привлекательность, поскольку на животных моделях было доказано, что улучшение кинетических свойств hCA, экспрессируемых в ЦНС, полезно для лечения как когнитивных функций, так и памяти. нарушения. Таким образом, САА имеют огромный потенциал в медицинской химии для лечения симптомов, связанных со старением, травмой или ухудшением состояния тканей ЦНС.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я Эрмер Дж.К., Пенник М., Фрик Дж. (май 2016 г.). «Димезилат лиздексамфетамина: доставка пролекарства, воздействие амфетамина и продолжительность эффективности» . Клиническое исследование лекарственных средств . 36 (5): 341–356. дои : 10.1007/s40261-015-0354-y . ПМЦ 4823324 . ПМИД 27021968 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г «Капсулы димезилата Виванселисдексамфетамина Таблетки димезилата Виванселисдексамфетамина, жевательные» . ДейлиМед . Shire US Inc., 30 октября 2019 г. Проверено 22 декабря 2019 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д и Долдер П.С., Страйхар П., Визели П., Хамманн Ф., Одерматт А., Лихти М.Э. (2017). «Фармакокинетика и фармакодинамика лиздексамфетамина по сравнению с D-амфетамином у здоровых субъектов» . Фронт Фармакол . 8 : 617. дои : 10.3389/fphar.2017.00617 . ПМК 5594082 . ПМИД 28936175 .
Неактивный лиздексамфетамин полностью (>98%) превращается в свой активный метаболит D-амфетамин в кровообращении (Pennick, 2010; Sharman and Pennick, 2014). При неправильном применении лиздексамфетамина интраназально или внутривенно фармакокинетика подобна таковой при пероральном применении (Jasinski and кришнан, 2009b; Ermer et al., 2011), а субъективные эффекты не усиливаются при парентеральном введении в отличие от D-амфетамина (Lile et al., 2011). ., 2011), что снижает риск парентерального злоупотребления лиздексамфетамином по сравнению с D-амфетамином. Внутривенное употребление лиздексамфетамина также вызывало значительно меньшее увеличение «пристрастия к наркотику» и «стимулирующего эффекта» по сравнению с D-амфетамином у потребителей внутривенных психоактивных веществ (Jasinski and кришнан, 2009a).
- ^ «Комплексное резюме» . п-Гидроксиамфетамин. База данных соединений PubChem . Национальная медицинская библиотека США – Национальный центр биотехнологической информации . Проверено 15 октября 2013 г.
- ^ «Комплексное резюме» . п-Гидроксинорефедрин. База данных соединений PubChem . Национальная медицинская библиотека США – Национальный центр биотехнологической информации . Проверено 15 октября 2013 г.
- ^ «Комплексное резюме» . Фенилпропаноламин. База данных соединений PubChem . Национальная медицинская библиотека США – Национальный центр биотехнологической информации . Проверено 15 октября 2013 г.
- ^ «Фармакология и биохимия» . Амфетамин. База данных соединений Pubchem . Национальная медицинская библиотека США – Национальный центр биотехнологической информации . Проверено 12 октября 2013 г.
- ^ Перейти обратно: а б с Сьердсма А., фон Штудниц В. (апрель 1963 г.). «Активность дофамин-бета-оксидазы у человека при использовании гидроксиамфетамина в качестве субстрата» . Британский журнал фармакологии и химиотерапии . 20 (2): 278–284. дои : 10.1111/j.1476-5381.1963.tb01467.x . ПМК 1703637 . ПМИД 13977820 .
Гидроксиамфетамин вводили перорально пяти людям... Поскольку превращение гидроксиамфетамина в гидроксинорэфедрин происходит in vitro под действием дофамин-β-оксидазы, предложен простой метод измерения активности этого фермента и действия его ингибиторов на человека. . ... Отсутствие эффекта от введения неомицина одному пациенту свидетельствует о том, что гидроксилирование происходит в тканях организма. ... основная часть β-гидроксилирования гидроксиамфетамина происходит в тканях, не относящихся к надпочечникам. К сожалению, в настоящее время нельзя быть полностью уверенным в том, что гидроксилирование гидроксиамфетамина in vivo осуществляется тем же ферментом, который превращает дофамин в норадреналин.
- ^ Перейти обратно: а б Баденхорст К.П., ван дер Слюс Р., Эразмус Э., ван Дейк А.А. (сентябрь 2013 г.). «Глициновая конъюгация: значение в метаболизме, роль глицин-N-ацилтрансферазы и факторы, влияющие на межиндивидуальные вариации». Экспертное заключение по метаболизму и токсикологии лекарственных средств . 9 (9): 1139–1153. дои : 10.1517/17425255.2013.796929 . ПМИД 23650932 . S2CID 23738007 .
Рисунок 1. Глициновая конъюгация бензойной кислоты. Путь конъюгации глицина состоит из двух этапов. Сначала бензоат лигируется с CoASH с образованием высокоэнергетического тиоэфира бензоил-КоА. Эта реакция катализируется лигазами среднецепочечная кислота HXM-A и HXM-B:CoA и требует энергии в виде АТФ. ... Бензоил-КоА затем конъюгируется с глицином с помощью GLYAT с образованием гиппуровой кислоты, высвобождая CoASH. В дополнение к факторам, перечисленным в рамках, уровни АТФ, КоАСГ и глицина могут влиять на общую скорость пути конъюгации глицина.
- ^ Хорвиц Д., Александр Р.В., Ловенберг В., Кейзер Х.Р. (май 1973 г.). «Дофамин-β-гидроксилаза сыворотки человека. Связь с гипертонией и симпатической активностью». Исследование кровообращения . 32 (5): 594–599. дои : 10.1161/01.RES.32.5.594 . ПМИД 4713201 . S2CID 28641000 .
Биологическое значение различных уровней активности DβH в сыворотке крови изучали двумя способами. Во-первых, способность in vivo β-гидроксилировать синтетический субстрат гидроксиамфетамин сравнивали у двух субъектов с низкой активностью DβH в сыворотке и у двух субъектов со средней активностью. ... В одном исследовании гидроксиамфетамин (паредрин), синтетический субстрат DβH, вводили субъектам с низким или средним уровнем активности DβH в сыворотке. Процент препарата, гидроксилированного до гидроксинорэфедрина, был сопоставим у всех испытуемых (6,5–9,62) (табл. 3).
- ^ Фриман Джей Джей, Сульсер Ф (декабрь 1974 г.). «Образование п-гидроксинорэфедрина в головном мозге после внутрижелудочкового введения п-гидроксиамфетамина». Нейрофармакология . 13 (12): 1187–1190. дои : 10.1016/0028-3908(74)90069-0 . ПМИД 4457764 .
У видов, у которых основным путем метаболизма является ароматическое гидроксилирование амфетамина, п- гидроксиамфетамин (POH) и п- гидроксинорэфедрин (PHN) могут вносить вклад в фармакологический профиль исходного препарата. ... Расположение реакций p- гидроксилирования и β-гидроксилирования важно для видов, у которых ароматическое гидроксилирование амфетамина является преобладающим путем метаболизма. После системного введения амфетамина крысам ПОН был обнаружен в моче и плазме.
Наблюдаемое отсутствие значительного накопления PHN в головном мозге после внутрижелудочкового введения (+)-амфетамина и образование заметных количеств PHN из (+)-POH в ткани головного мозга in vivo подтверждает точку зрения, что ароматическое гидроксилирование амфетамина после его системное введение происходит преимущественно на периферии, и затем POH транспортируется через гематоэнцефалический барьер, поглощаясь норадренергическими нейронами головного мозга, где (+)-POH преобразуется в везикулах-хранилищах под действием дофамин-β-гидроксилазы в PHN. - ^ Мацуда Л.А., Хэнсон Г.Р., Гибб Дж.В. (декабрь 1989 г.). «Нейрохимические эффекты метаболитов амфетамина на центральные дофаминергические и серотонинергические системы». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 251 (3): 901–908. ПМИД 2600821 .
Метаболизм p -OHA в p -OHNor хорошо известен, и дофамин-β-гидроксилаза, присутствующая в норадренергических нейронах, может легко превращать p -OHA в p -OHNor после внутрижелудочкового введения.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж Эль-Ракаиби М., Дутил Б.Е., Ризкалла М.Р., Болей А., Коул Дж.Н., Азиз Р.К. (июль 2014 г.). «Фармакомикробиомика: влияние изменений микробиома человека на системную фармакологию и персонализированную терапию» . Омикс . 18 (7): 402–414. дои : 10.1089/omi.2014.0018 . ПМК 4086029 . ПМИД 24785449 .
Сотни триллионов микробов и вирусов, живущих в каждом человеческом теле, численностью превосходящих человеческие клетки и вносящих по крайней мере в 100 раз больше генов, чем те, которые закодированы в человеческом геноме (Ley et al., 2006), предлагают огромный вспомогательный пул для межиндивидуальных генетических взаимодействий. вариация, которая недооценивалась и в значительной степени неисследовалась (Savage, 1977; Medini et al., 2008; Minot et al., 2011; Wylie et al., 2012). ... Между тем, уже давно имеется обширная литература о биотрансформации ксенобиотиков, особенно кишечными бактериями (обзор в Sousa et al., 2008; Rizkallah et al., 2010; Johnson et al., 2012; Haiser and Turnbaugh). , 2013). Эта ценная информация в основном касается метаболизма лекарств неизвестными микробами, связанными с человеком; однако зарегистрировано лишь несколько случаев межиндивидуальных вариаций микробиома [например, дигоксин (Mathan et al., 1989) и ацетаминофен (Clayton et al., 2009)].
- ^ Перейти обратно: а б с Чо I, Blaser MJ (март 2012 г.). «Микробиом человека: на стыке здоровья и болезни» . Обзоры природы Генетика . 13 (4): 260–270. дои : 10.1038/nrg3182 . ПМЦ 3418802 . ПМИД 22411464 .
Состав микробиома варьируется в зависимости от анатомического участка (рис. 1). Основным фактором, определяющим состав сообщества, является анатомическое расположение: межличностные различия значительны. 23,24 и выше, чем временная изменчивость, наблюдаемая в большинстве мест у одного человека. 25 . ... Как микробиом влияет на фармакологию лекарств? Можем ли мы «микротипировать» людей, чтобы улучшить фармакокинетику и/или снизить токсичность? Можем ли мы манипулировать микробиомом для улучшения фармакокинетической стабильности?
- ^ Хаттер Т., Гимберт С., Бушар Ф., Лапуант Ф.Дж. (2015). «Быть человеком — это внутреннее чувство» . Микробиом . 3 :9. дои : 10.1186/s40168-015-0076-7 . ПМЦ 4359430 . ПМИД 25774294 .
Некоторые метагеномные исследования показали, что менее 10% клеток, составляющих наше тело, являются клетками Homo sapiens. Остальные 90% составляют бактериальные клетки. Описание этого так называемого микробиома человека представляет большой интерес и важность по нескольким причинам. Во-первых, это помогает нам по-новому определить, что такое биологический индивидуум. Мы полагаем, что человеческую особь сейчас лучше всего описывать как сверхиндивидуум, в котором сосуществует большое количество различных видов (включая Homo sapiens).
- ^ Перейти обратно: а б с д Кумар К., Дхок Г.В., Шарма А.К., Джайсвал С.К., Шарма В.К. (январь 2019 г.). «Механистическое объяснение метаболизма амфетамина с помощью тираминоксидазы из микробиоты кишечника человека с использованием молекулярно-динамического моделирования». Журнал клеточной биохимии . 120 (7): 11206–11215. дои : 10.1002/jcb.28396 . ПМИД 30701587 . S2CID 73413138 .
В частности, в кишечнике человека, где обитает большое разнообразие видов бактерий, различия в микробном составе могут значительно изменить метаболическую активность в просвете кишечника. 4 Дифференциальная метаболическая активность, обусловленная различиями в видах кишечных микробов, недавно была связана с различными метаболическими нарушениями и заболеваниями. 5–12 В дополнение к влиянию кишечного микробного разнообразия или дисбиоза на различные заболевания человека, появляется все больше доказательств того, что кишечные микробы могут влиять на биодоступность и эффективность различных молекул лекарств, вводимых перорально [ sic ], посредством беспорядочного ферментативного метаболизма. 13,14 ... Настоящее исследование атомистических деталей связывания амфетамина и сродства связывания с тираминоксидазой, а также сравнение с двумя природными субстратами этого фермента, а именно тирамином и фенилаланином, предоставляет убедительные доказательства беспорядочного метаболизма амфетамина тираминоксидазой. фермент кишечной палочки. Полученные результаты будут иметь решающее значение для разработки суррогатной молекулы амфетамина, которая может помочь либо улучшить эффективность и биодоступность препарата амфетамина посредством конкурентного ингибирования, либо изменить дизайн препарата для достижения лучших фармакологических эффектов. Это исследование также будет иметь полезные клинические последствия для снижения кишечной микробиоты, вызывающей различия в реакции на лекарства среди разных групп населения.
- ^ Перейти обратно: а б Хан М.З., Наваз В. (октябрь 2016 г.). «Новая роль следовых аминов человека и рецепторов, связанных с следовыми аминами человека (hTAAR), в центральной нервной системе». Биомедицина и фармакотерапия . 83 : 439–449. дои : 10.1016/j.biopha.2016.07.002 . ПМИД 27424325 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и Линдеманн Л., Хонер MC (май 2005 г.). «Ренессанс следовых аминов, вдохновленный новым семейством GPCR». Тенденции в фармакологических науках . 26 (5): 274–281. дои : 10.1016/j.tips.2005.03.007 . ПМИД 15860375 .
- ^ «Определение того, что таблетки и капсулы Delcobese (амфетамина адипат, амфетамин сульфат, декстроамфетамин адипат, декстроамфетамин сульфат) не были изъяты из продажи по соображениям безопасности или эффективности» . Федеральный реестр . 10 ноября 2003 года . Проверено 3 января 2020 г.
- ^ Амфетамина гидрохлорид . Национальная медицинская библиотека США – Национальный центр биотехнологической информации. База данных соединений Pubchem . Проверено 8 ноября 2013 г.
- ^ Амфетамина фосфат . Национальная медицинская библиотека США – Национальный центр биотехнологической информации. База данных соединений Pubchem . Проверено 8 ноября 2013 г.
- ^ Каваллито Дж. (23 августа 1960 г.). «Таннат амфетамина. Заявка на патент № 2 950 309» (PDF) . Патентное ведомство США . Архивировано (PDF) из оригинала 9 октября 2022 года.
- ^ Брусси Дж., Янсен AC (май 1983 г.). «Высокостереоселективный синтез s(-)-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диола». Буквы тетраэдра . 24 (31): 3261–3262. дои : 10.1016/S0040-4039(00)88151-4 .
- ^ Перейти обратно: а б Шеп Л.Дж., Слотер Р.Дж., Бизли Д.М. (август 2010 г.). «Клиническая токсикология метамфетамина». Клиническая токсикология . 48 (7): 675–694. дои : 10.3109/15563650.2010.516752 . ISSN 1556-3650 . ПМИД 20849327 . S2CID 42588722 .
- ^ Лилльсунде П., Корте Т. (март 1991 г.). «Определение кольцевых и N -замещенных амфетаминов как производных гептафторбутириловой кислоты». Международная судебно-медицинская экспертиза . 49 (2): 205–213. дои : 10.1016/0379-0738(91)90081-с . ПМИД 1855720 .
- ^ Перейти обратно: а б с д «Исторический обзор метамфетамина» . Департамент здравоохранения штата Вермонт . Правительство штата Вермонт. Архивировано из оригинала 5 октября 2012 года . Проверено 29 января 2012 г.
- ^ Перейти обратно: а б с Аллен А., Эли Р. (апрель 2009 г.). «Обзор: методы синтеза амфетамина» (PDF) . Место преступления . 37 (2). Северо-Западная ассоциация судебно-медицинских экспертов: 15–25 . Проверено 6 декабря 2014 г.
- ^ Перейти обратно: а б с Аллен А., Кантрелл Т.С. (август 1989 г.). «Синтетическое сокращение количества подпольных лабораторий по производству амфетамина и метамфетамина: обзор». Международная судебно-медицинская экспертиза . 42 (3): 183–199. дои : 10.1016/0379-0738(89)90086-8 .
- ^ Перейти обратно: а б с д «Рекомендуемые методы идентификации и анализа амфетамина, метамфетамина и их замещенных по кольцу аналогов в изъятых материалах» (PDF) . Управление ООН по наркотикам и преступности . Объединенные Нации. 2006. стр. 9–12 . Проверено 14 октября 2013 г.
- ^ Поллард CB, Янг, округ Колумбия (май 1951 г.). «Механизм реакции Лейкарта». Журнал органической химии . 16 (5): 661–672. дои : 10.1021/jo01145a001 .
- ^ Патент США 2276508 , Набенхауэр Ф.П., «Метод разделения оптически активного альфа-метилфенэтиламина», опубликованный 17 марта 1942 г., передан Смиту Кляйну Френч.
- ^ Перейти обратно: а б Грей Д.Л. (2007). «Утвержденные методы лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности: амфетамин (Аддералл), метилфенидат (риталин) и атомоксетин (Стратерра)» . В Johnson DS, Li JJ (ред.). Искусство синтеза лекарств . Нью-Йорк, США: Wiley-Interscience. п. 247. ИСБН 9780471752158 .
- ^ Патрик Т.М., Макби ET, Хасс HB (июнь 1946 г.). «Синтез арилпропиламинов из аллилхлорида». Журнал Американского химического общества . 68 (6): 1009–1011. дои : 10.1021/ja01210a032 . ПМИД 20985610 .
- ^ Риттер Дж. Дж., Калиш Дж. (декабрь 1948 г.). «Новая реакция нитрилов; синтез т-карбинаминов». Журнал Американского химического общества . 70 (12): 4048–4050. дои : 10.1021/ja01192a023 . ПМИД 18105933 .
- ^ Кримен Л.И., Cota DJ (март 2011 г.). «Реакция Риттера». Органические реакции . Том. 17. с. 216. дои : 10.1002/0471264180.или 017.03 . ISBN 9780471264187 .
- ^ Патент США 2413493 , Битлер В.П., Флисик А.С., Леонард Н., «Синтез безизомерного бензилметилацетоуксусного метилового эфира», опубликованный 31 декабря 1946 г., передан Kay Fries Chemicals Inc.
- ^ Коллинз М., Салурос Х., Коули А.Т., Робертсон Дж., Хигни А.С., Аренас-Керальт А. (июнь 2010 г.). "δ 13 С и δ 2 Соотношения изотопов H в амфетамине, синтезированном из бензальдегида и нитроэтана». Rapid Communications in Mass Spectrometry . 24 (11): 1653–1658. doi : 10,1002/rcm.4563 . PMID 20486262 .
- ^ Кремер Т., Маурер Х.Х. (август 1998 г.). «Определение содержания амфетамина, метамфетамина и дизайнерских наркотиков или медикаментов на основе амфетамина в крови и моче». Журнал хроматографии Б. 713 (1): 163–187. дои : 10.1016/S0378-4347(97)00515-X . ПМИД 9700558 .
- ^ Кремер Т., Пол Л.Д. (август 2007 г.). «Биоаналитические процедуры определения наркотических средств в крови». Аналитическая и биоаналитическая химия . 388 (7): 1415–1435. дои : 10.1007/s00216-007-1271-6 . ПМИД 17468860 . S2CID 32917584 .
- ^ Голдбергер Б.А., Конус Э.Дж. (июль 1994 г.). «Подтверждающие испытания на наркотики на производстве методом газовой хромато-масс-спектрометрии». Журнал хроматографии А. 674 (1–2): 73–86. дои : 10.1016/0021-9673(94)85218-9 . ПМИД 8075776 .
- ^ Перейти обратно: а б «Клиническое тестирование лекарств в сфере первичной медико-санитарной помощи» (PDF) . Университет Колорадо в Денвере . Серия публикаций по технической помощи 32. Министерство здравоохранения и социальных служб США – Управление служб по борьбе со злоупотреблением психоактивными веществами и психическим здоровьем. 2012. с. 55. Архивировано (PDF) из оригинала 14 мая 2018 года . Проверено 31 октября 2013 г.
Однократная доза амфетамина или метамфетамина может быть обнаружена в моче примерно в течение 24 часов, в зависимости от pH мочи и индивидуальных метаболических различий. Люди, употребляющие хронически и в высоких дозах, могут продолжать иметь положительные результаты проб мочи в течение 2–4 дней после последнего употребления (SAMHSA, 2010b).
- ^ Перейти обратно: а б с д и Пол Б.Д., Джемионек Дж., Лессер Д., Джейкобс А., Сирлз Д.А. (сентябрь 2004 г.). «Энантиомерное разделение и количественное определение (±)-амфетамина, (±)-метамфетамина, (±)-МДА, (±)-МДМА и (±)-МДЭА в образцах мочи методом ГХ-ЭИ-МС после дериватизации с ( R) )-(-)- или ( S )-(+)-α-метокси-α-(трифторметил)фенилацетилхлорид (MTPA)» . Журнал аналитической токсикологии . 28 (6): 449–455. дои : 10.1093/jat/28.6.449 . ПМИД 15516295 .
- ^ «Часть 341 – Лекарственные средства от простуды, кашля, аллергии, бронходилататоры и противоастматические средства, отпускаемые без рецепта человека» . Свод федеральных правил, раздел 21: Подраздел D – Лекарственные средства для применения человеком . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 1 апреля 2019 года. Архивировано из оригинала 25 декабря 2019 года . Проверено 24 декабря 2019 г.
Назальные противозастойные средства местного применения --(i) Для продуктов, содержащих левметамфетамин, указанных в пункте 341.20(b)(1), при использовании в ингаляционной лекарственной форме. Продукт доставляет в каждые 800 миллилитров воздуха от 0,04 до 0,150 миллиграмма левметамфетамина.
- ^ «Идентификация» . Левомамфетамин . Национальная медицинская библиотека США – Национальный центр биотехнологической информации. База данных соединений Pubchem . Проверено 2 января 2014 г.
- ^ Перейти обратно: а б Verstraete AG, Heyden FV (август 2005 г.). «Сравнение чувствительности и специфичности шести иммуноанализов для обнаружения амфетаминов в моче» . Журнал аналитической токсикологии . 29 (5): 359–364. дои : 10.1093/jat/29.5.359 . ПМИД 16105261 .
- ^ Базельт РЦ (2011). Утилизация токсичных лекарств и химикатов в организме человека (9-е изд.). Сил-Бич, США: Биомедицинские публикации. стр. 85–88. ISBN 9780962652387 .
- ^ Перейти обратно: а б Мусшофф Ф. (февраль 2000 г.). «Незаконное или законное использование? Соединения-прекурсоры амфетамина и метамфетамина». Обзоры метаболизма лекарств . 32 (1): 15–44. дои : 10.1081/DMR-100100562 . ПМИД 10711406 . S2CID 20012024 .
- ^ Перейти обратно: а б Коди Джей Ти (май 2002 г.). «Прекурсоры как источник положительных результатов тестирования на наркотики метамфетамина и/или амфетамина». Журнал профессиональной и экологической медицины . 44 (5): 435–450. дои : 10.1097/00043764-200205000-00012 . ПМИД 12024689 . S2CID 44614179 .
- ^ «Годовая распространенность употребления наркотиков по регионам и в мире, 2016 г.» . Всемирный доклад о наркотиках, 2018 год . Управление ООН по наркотикам и преступности. 2018 . Проверено 7 июля 2018 г.
- ^ Расул Г.Х. (2009). Злоупотребление алкоголем и наркотиками: Пособие для студентов и медицинских работников . Лондон, Англия: Рутледж. п. 113. ИСБН 9780203871171 .
- ^ Перейти обратно: а б Сульцер Д., Сондерс М.С., Поулсен Н.В., Галли А. (апрель 2005 г.). «Механизмы высвобождения нейромедиаторов амфетаминами: обзор». Прогресс нейробиологии . 75 (6): 406–433. doi : 10.1016/j.pneurobio.2005.04.003 . ПМИД 15955613 . S2CID 2359509 .
- ^ Расмуссен Н. (август 2011 г.). «Медицинская наука и армия: использование союзниками амфетамина во время Второй мировой войны». Журнал междисциплинарной истории . 42 (2): 205–233. дои : 10.1162/JINH_a_00212 . ПМИД 22073434 . S2CID 34332132 .
- ^ Дефальк Р.Дж., Райт А.Дж. (апрель 2011 г.). «Метамфетамин для гитлеровской Германии: 1937–1945 годы». Бюллетень истории анестезии . 29 (2): 21–24, 32. doi : 10.1016/s1522-8649(11)50016-2 . ПМИД 22849208 .
- ^ «Закон о контролируемых веществах» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 11 июня 2009 г. Архивировано из оригинала 2 марта 2017 г. Проверено 4 ноября 2013 г.
- ^ «Списки контролируемых веществ» . Отдел контроля утечки DEA . Проверено 25 декабря 2019 г.
- ^ Гиенис А. «Сорок лет в пути 1957–1997» . wordareimportant.com . ДХАРМА победила. Архивировано из оригинала 14 февраля 2008 года . Проверено 18 марта 2008 г.
- ^ Уилсон А. (2008). «Смешивание лекарств: непредвиденные последствия контроля над амфетамином на сцене Northern Soul» (PDF) . Интернет-журнал криминологии . Архивировано из оригинала (PDF) 13 июля 2011 года . Проверено 25 мая 2013 г.
- ^ Хилл Дж. (4 июня 2004 г.). «Пол Эрдос, математический гений, человек (в таком порядке)» (PDF) . Проверено 2 ноября 2013 г.
- ^ Перейти обратно: а б с Мохан Дж, изд. (июнь 2014 г.). «Всемирный доклад о наркотиках, 2014 г.» (PDF) . Управление ООН по наркотикам и преступности . п. 3 . Проверено 18 августа 2014 г.
- ^ «Статистический бюллетень 2018 – распространенность употребления наркотиков» . Европейский центр мониторинга наркотиков и наркозависимости . Проверено 5 февраля 2019 г.
- ^ Перейти обратно: а б Европейский центр мониторинга наркозависимости (май 2014 г.). Европейский отчет о наркотиках, 2014 г.: Тенденции и события (PDF) (Отчет). Лиссабон, Португалия: Европейский центр мониторинга наркотиков и наркозависимости. стр. 13, 24. doi : 10.2810/32306 . ISSN 2314-9086 . Архивировано (PDF) из оригинала 9 октября 2022 года . Проверено 18 августа 2014 г.
1,2 миллиона или 0,9% молодых людей (15–34 лет) употребляли амфетамины за последний год.
- ^ Управление ООН по наркотикам и преступности (2007 г.). Предотвращение употребления стимуляторов амфетаминового ряда среди молодежи: Руководство по политике и программам (PDF) . Нью-Йорк, США: Организация Объединенных Наций. ISBN 9789211482232 . Проверено 11 ноября 2013 г.
- ^ «Список психотропных веществ, находящихся под международным контролем» (PDF) . Международный комитет по контролю над наркотиками . Объединенные Нации. Август 2003 г. Архивировано из оригинала (PDF) 5 декабря 2005 г. . Проверено 19 ноября 2005 г.
- ^ «Импорт или ввоз лекарств в Японию для личного использования» . Министерство здравоохранения, труда и социального обеспечения Японии . 1 апреля 2004 года . Проверено 3 ноября 2013 г.
- ^ «Закон о контролируемых наркотиках и веществах» . Веб-сайт канадских законов о правосудии . Правительство Канады. Архивировано из оригинала 22 ноября 2013 года . Проверено 11 ноября 2013 г.
- ^ «Опиумвлажный» . Правительство Нидерландов . Проверено 3 апреля 2015 г.
- ^ «Расписание 8» . Стандарт ядов . Департамент здравоохранения правительства Австралии. Октябрь 2015 года . Проверено 15 декабря 2015 г.
- ^ «Таблица контролируемых наркотических средств в соответствии с Законом Таиланда о наркотиках» (PDF) . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов Таиланда . 22 мая 2013 г. Архивировано из оригинала (PDF) 8 марта 2014 г. . Проверено 11 ноября 2013 г.
- ^ «Препараты классов А, В и С» . Министерство внутренних дел, Правительство Соединенного Королевства . Архивировано из оригинала 4 августа 2007 года . Проверено 23 июля 2007 г.
- ^ Перейти обратно: а б «Adzenys XR-ODT-таблетка амфетамина, распадающаяся при пероральном приеме» . ДейлиМед . Neos Therapeutics, Inc., 9 февраля 2018 г. Проверено 22 декабря 2019 г.
ADZENYS XR-ODT (пероральная распадающаяся таблетка амфетамина с пролонгированным высвобождением) содержит d- и l-амфетамин, стимулятор центральной нервной системы, в соотношении 3:1.
- ^ «Mydayis - сульфат декстроамфетамина, сахарат декстроамфетамина, моногидрат аспартата амфетамина и капсула сульфата амфетамина пролонгированного действия» . ДейлиМед . Shire US Inc., 11 октября 2019 г. Проверено 22 декабря 2019 г.
- ^ «Пакет одобрения лекарств: Mydayis (смеси солей монокомпонентного амфетаминового продукта)» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США . 6 июня 2018 года . Проверено 22 декабря 2019 г.
- ^ «Адзенис ЭР – амфетаминовая суспензия пролонгированного действия» . ДейлиМед . Neos Therapeutics, Inc., 8 декабря 2017 г. Проверено 25 декабря 2019 г.
- ^ «Пакет одобрения лекарств: Adzenys XR-ODT (амфетамин)» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США . Проверено 22 декабря 2019 г.
- ^ «Эвекео» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США . Проверено 11 августа 2015 г.
- ^ «Evekeo ODT-таблетка сульфата амфетамина, распадающаяся при пероральном приеме» . ДейлиМед . Арбор Фармасьютикалс, ООО. 7 июня 2019 года . Проверено 25 декабря 2019 г.
- ^ «Зензеди-декстроамфетамина сульфат таблетка» . ДейлиМед . Арбор Фармасьютикалс, ООО. 14 августа 2019 года . Проверено 22 декабря 2019 г.
- ^ «Пакет одобрения лекарственного средства: Vyvanse (димезилат лиздексамфетамина) NDA № 021977» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США . 24 декабря 1999 года . Проверено 22 декабря 2019 г.
- ^ «Кселстрим-декстроамфетаминовый пластырь пролонгированного действия» . ДейлиМед . 28 марта 2023 г. Проверено 3 мая 2023 г.
- ^ «Калькулятор молекулярной массы» . Леннтех . Проверено 19 августа 2015 г.
- ^ Перейти обратно: а б «Декстроамфетамина сульфат USP» . Маллинкродт Фармасьютикалс. Март 2014 года . Проверено 19 августа 2015 г.
- ^ Перейти обратно: а б «D-амфетамина сульфат» . Токрис. 2015 . Проверено 19 августа 2015 г.
- ^ Перейти обратно: а б «Сульфат амфетамина USP» . Маллинкродт Фармасьютикалс. Март 2014 года . Проверено 19 августа 2015 г.
- ^ «Декстроамфетамина сахарат» . Маллинкродт Фармасьютикалс. Март 2014 года . Проверено 19 августа 2015 г.
- ^ «Амфетамина Аспартат» . Маллинкродт Фармасьютикалс. Март 2014 года . Проверено 19 августа 2015 г.
Внешние ссылки
- «Амфетамин» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
- CID 5826 от PubChem – Декстроамфетамин
- CID 32893 от PubChem – левоамфетамин
- Запись в базе данных сравнительной токсикогеномики: амфетамин
- Запись в базе данных сравнительной токсикогеномики: CARTPT.
| Основные статьи и фармацевтика |
| ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Нейрофармакология |
| ||||||||
| Активные метаболиты | |||||||||
| Похожие статьи |
| ||||||||
| Базы данных органов управления : Национальные |
|---|
- Амфетамин
- Агонисты 5-HT1A
- Аноректики
- Афродизиаки
- Активаторы карбоангидразы
- Препараты, действующие на сердечно-сосудистую систему
- Препараты, действующие на нервную систему
- Наркотики в спорте
- Эргогенные средства
- Эйфорианты
- Ингибиторы обратного захвата возбуждающих аминокислот
- Немецкие изобретения
- Нарколепсия
- Ноотропы
- Агенты, высвобождающие норадреналин-дофамин
- Фенэтиламины
- Стимуляторы
- Замещенные амфетамины
- Агонисты TAAR1
- Лечение синдрома дефицита внимания с гиперактивностью
- Ингибиторы VMAT
- Запрещенные вещества Всемирного антидопингового агентства