N , N -Диметилдофамин
 | |
| Имена | |
|---|---|
| Предпочтительное название ИЮПАК 4-[2-(Диметиламино)этил]бензол-1,2-диол | |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol ) | |
| ХимическийПаук | |
ПабХим CID | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Характеристики | |
| С 10 Н 15 Н О 2 | |
| Молярная масса | 181.235 g·mol −1 |
| Появление | бесцветный |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). | |
N , N -Диметилдофамин (ДМДА) представляет собой органическое соединение, принадлежащее к семейству фенэтиламинов . Структурно он связан с алкалоидом эпинином ( N -метилдофамином) и основным нейротрансмиттером дофамином -диметилированным аналогом которого он является ( N , N ). Из-за своей структурной связи с дофамином ДМДА стал предметом ряда фармакологических исследований.ДМДА был обнаружен в акации жесткой .
Возникновение
[ редактировать ]Сообщалось о наличии ДМДА на растении Acaciarigdula Benth. (Fabaceae), у которых он был обнаружен на уровне ~ 11-45 ppm. [1]
Химия
[ редактировать ]Поскольку N , N -диметилдофамин химически является амином, он является основным ( технически слабым основанием ), но он также является катехолом (1,2-дигидроксибензол), что придает ему слабокислотные свойства, так что соединение является амфотерным. .
Подготовка
[ редактировать ]Сообщалось о нескольких различных методах получения DMDA. Ранний синтез Бака и его коллег начался с 3,4-диметоксибензальдегида (вератральдегида), который конденсировался с гиппуровой кислотой с образованием азлактона ; его гидролизовали NaOH до соответствующей пировиноградной кислоты , которую затем превращали в ее оксим ; обработка оксима уксусным ангидридом давала 3,4-диметоксифенилацетонитрил, который каталитически восстанавливали (H 2 /Pd) в присутствии избытка диметиламина до N,N-диметил-3,4-диметоксифенэтиламина; наконец, метоксигруппы расщеплялись HCl с образованием ДМДА в виде его гидрохлоридной соли. [2]
Более поздний метод начинается с 3,4-диметоксифенилуксусной кислоты, которую превращают в ее хлорангидрид с помощью тионилхлорида ; его подвергают реакции с диметиламином с образованием диметиламида, который затем восстанавливают с помощью диборана до N,N-диметил-3,4-диметоксифенэтиламина; метокси-группы окончательно расщепляются иодоводородной кислотой с образованием ДМДА. [3]
Самый короткий метод - метод Боргмана и др., которые превратили 3,4-диметоксифенэтиламин в N , N -диметил-3,4-диметоксифенэтиламин каталитическим восстановлением (H 2 /Pd) в присутствии формальдегида ; затем метоксигруппы расщепляли бромистоводородной кислотой . [4]
Фармакология
[ редактировать ]Одно из самых ранних фармакологических исследований ДМДА было проведено Дейли и его коллегами, которые изучали способность большого количества замещенных фенэтиламинов высвобождать норадреналин (НЭ) из сердца мышей. В этом анализе подкожная доза 10 мг/кг гидрохлорида ДМДА (называемого «3,4-дигидрокси-N,N-диметилфенэтиламин HCl») не вызвала значительного изменения содержания NE в сердце. Для сравнения, доза 5 мг/кг подкожно N-метилдофамина («3,4-дигидрокси-N-метилфенетиламин HCl») вызывала снижение содержания NE на 45%, тогда как сам дофамин HCl вызывал снижение на 50%. в дозе 5 мг/кг подкожно [5]
Другое раннее фармакологическое исследование ДМДА было проведено Голдбергом и его коллегами, которые исследовали эффекты ряда аналогов фенэтиламина в анализе, основанном на расширении сосудов, вызываемом инъекцией тестируемого препарата в почечную артерию собаки. В этом анализе препарат классифицировали как «дофаминоподобный», если вызываемое им расширение сосудов не предотвращалось β-блокаторами и не происходило, если препарат вводили в бедренную артерию . Хотя ДМДА в дозе 0,5 мг вызывал выраженную брадикардию , доза ~ 0,75 мг не увеличивала почечный кровоток (т.е. не вызывала вазодилатации) после введения атропина для устранения брадикардии. [6]
У кошек, предварительно получавших атропин и гексаметоний , ДМДА является сильным вазопрессором : парентеральная доза 10 мкг/кг вызывала повышение артериального давления более чем в два раза по сравнению с той же дозой дофамина. В анализе, основанном на увеличении частоты сердечных сокращений (положительный хронотропный ответ), вызванном электрической стимуляцией постганглионарных волокон кардиоускорительного нерва кошки , внутривенная доза ~ 15 мкг/кг ДМДА вызывала снижение ответа на 50% по сравнению с к снижению примерно на 10%, вызванному той же дозой дофамина. На основе этих и других связанных наблюдений исследователи пришли к выводу, что ДМДА является мощным ингибитором адренергической системы посредством стимуляции предполагаемых (на тот момент) ингибирующих дофаминовых рецепторов на адренергических нервных окончаниях. [7]
У собаки внутривенная доза 16 мкг/кг вызвала снижение частоты сердечных сокращений на ~ 80% в том же анализе кардиоускорительного нерва по сравнению со снижением на ~ 8%, вызванным дофамином. ДМДА вызывал вазоконстрикцию в нескольких изолированных сосудистых препаратах кролика. Прессорная активность ДМДА частично ингибировалась α-антагонистом фентоламином . На основании этих и других наблюдений исследователи пришли к выводу, что существуют значительные видовые различия между реакциями на ДМДА собак и кошек, причем у собак преобладают адренергические эффекты. [8]
Гинос и др. протестировали действие DMDA на мышей , подвергнутых односторонней каудэктомии (доза ≤ 120 мг/кг, внутрибрюшинно), крыс с черным поражением (доза = 10 мг/кг, внутрибрюшинно), а также на аденилатциклазы активность в гомогенизированных хвостатых ядрах мышей (концентрация = 10 мкМ/ Л). DMDA не показал никаких эффектов ни в одной из этих систем анализа. Для сравнения, N -метилдофамин также не оказывал эффекта на каудэктомированных мышей в дозе ≤ 150 мг/кг и лишь слабый эффект у крыс с черными поражениями в дозе 25 мг/кг, хотя он был столь же эффективен, как и дофамин, в стимулировании цАМФ в аденилатциклазе. анализ. [3]
Боргман и его коллеги сообщили в 1973 году, что при внутрибрюшинном введении мышам DMDA в дозе 100 мг/кг не смог противодействовать тремору и снижению двигательной активности, вызванным предварительным введением оксотреморина . В другом анализе 6 мг/кг ДМДА (в/б у мышей) лишь слегка противодействовало снижению двигательной активности, возникающему в результате предварительного лечения резерпином . Доза DMDA 1 мг/кг внутривенно не вызывала гипотермии у мышей. [4]
Было заявлено, что дофамин поведенчески неактивен из-за его быстрого периферического метаболизма и неспособности преодолевать гематоэнцефалический барьер . [9] Однако когда дофамин или N -метилдофамин вводили непосредственно в прилежащее ядро мышей, дозы 12,5-50 мкг вызывали выраженную гиперактивность, причем последняя была несколько более сильной. Напротив, DMDA не вызывал гиперактивности в дозах до 100 мкг. [10]
В статье 1981 года Косталл и его коллеги сообщили, что ДМДА в дозах 0,5–8 мг/кг, вводимых мышам внутрибрюшинно, вызывал дозозависимое снижение спонтанной двигательной активности (происходящее в течение 20 минут после введения препарата). Они также наблюдали пилоэрекцию при дозе 2 мг/кг и прострацию, сопровождающую дозы 8 мг/кг или более высокие. Эффекты ДМДА не были изменены назначением спиперидола . [11]
Исследования связывания рецепторов , конкурирующие с [ 3 H] -спиперон свиньи , используя рецепторы передней доли гипофиза , выявил следующее сродство к рецепторам D2 , проявляемым DMDA: K a высокий = 20 нМ; К а низкий = 10200 нМ. Для сравнения, соответствующие сродства к N -метилдофамину составляют: 10,4 нМ (высокое) и 3430 нМ (низкое), тогда как для дофамина они составляют 7,5 нМ (высокое) и 4300 нМ (состояние низкого сродства). [12]
Аналогичные результаты связывания рецепторов были получены при анализе DMDA и DA с использованием препарата рецептора из полосатого тела крысы : конкуренция против [ 3 H] -спиперон давал константы аффинности ~ 25 нМ (состояние высокого сродства) и ~ 724 нМ (низкое) для DMDA по сравнению с ~ 10 нМ (высокое) и ~ 354 нМ (низкое) для дофамина. Оба препарата также были протестированы на их способность ингибировать [ 3 H] - высвобождение АХ из срезов полосатого тела мыши, вызванное K + . В этом анализе ED 50 для ДМДА составляла ~ 0,06 мкМ, а для дофамина - ~ 1,9 мкМ. [13]
Токсичность
[ редактировать ]LD 50 для N , N -диметилдофамина·HCl составляет 240 мг/кг (мышь, внутрибрюшинно); [3] в тех же экспериментальных условиях ЛД 50 для N-метилдофамина.HBr (гидробромид эпинина) составляет 212 мг/кг (мышь, внутрибрюшинно), а ЛД 50 для дофамина·HCl составляет 1978 мг/кг (мышь, внутрибрюшинно). [3]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ BA Клемент, CM Goff и TDA Forbes (1998). «Токсичные амины и алкалоиды акации жесткой ». Фитохимия 49 1377-1380.
- ^ Дж. С. Бак, Р. Бальцли и В. Иде (1938). «Производные β-фенэтиламина. Третичные и четвертичные соли». Дж. Ам. хим. Соц. 60 1789–1796 гг.
- ^ Перейти обратно: а б с д Дж. З. Гинос и др. (1975). «Холинергические эффекты молекулярных сегментов апоморфина и дофаминергические эффекты N,N-диалкилированных дофаминов». Дж. Мед. хим. 18 1194-1200.
- ^ Перейти обратно: а б Р. Дж. Боргман, Дж. Дж. Макфиллипс, Р. Э. Ститцель и И. Дж. Гудман (1973). «Синтез и фармакология производных и аналогов дофамина центрального действия в отношении болезни Паркинсона». Дж. Мед. хим. 16 630-633.
- ^ Дж. В. Дейли, Ч. Р. Кревелинг и Б. Виткоп (1966). «Хеморелиз норадреналина из сердец мышей. Взаимосвязь структура-активность. I. Симпатомиметики и родственные амины». Дж. Мед. хим. 9 273-280.
- ^ Л. И. Голдберг, П. Ф. Сонневиль и Дж. Л. Макней (1968). «Исследование структурных требований для дофамин-подобной почечной вазодилатации: фенэтиламины и апоморфин». Дж. Фармакол. Эксп. Там. 163 188-197.
- ^ М. Ильхан, Дж. П. Лонг и Дж. Г. Кэннон (1975). «Способность бульбокапнина противодействовать адренергическому ингибирующему действию дофамина и его аналогов». Евро. Дж. Фармакол. 33 13-18.
- ^ Дж. М. Китцен, М. Ильхан, Дж. Г. Кэннон и Дж. П. Лонг (1976). «Адренергическая активность N,N-диметилдофамина (ДМДА)». Евро. Дж. Фармакол. 38 365-372.
- ^ Дж. Г. Кэннон, Ф.-Л. Сюй, Дж. П. Лонг, Дж. Р. Флинн, Б. Косталл и Р. Дж. Нейлор (1978). «Получение и биологическое действие некоторых симметрично N,N-дизамещенных дофаминов». Дж. Мед. хим. 21 248–253.
- ^ Б. Косталл, Р. Дж. Нейлор и Р. М. Пиндер (1976). «Характеристика механизмов индукции гиперактивности прилежащего ядра производными фенэтиламина». Психофармакол. 48 225-231.
- ^ Б. Косталл, С. К. Лим и Р. Дж. Нейлор (1981). «Характеристика механизмов, с помощью которых предполагаемые агонисты дофамина снижают спонтанную двигательную активность мышей». Евро. Дж. Фармакол. 73 175-188.
- ^ П. Симан, М. Ватанабе, Д. Григориадис, Дж. Л. Тедеско, С. Р. Джордж, У. Свенссон, Дж. Л. Нильссон и Дж. Л. Ноймайер (1985). «Сайты связывания рецептора дофамина D2 для агонистов. Тетраэдрическая модель». Мол. Фармакол. 28 391-399.
- ^ Р. А. Уоллес, Т. Фаруки, Л. Уоллес, Дж. Арес, Ю. А. Чанг, Д. Миллер и Н. Урецкий (1987). «Взаимодействие постоянно заряженных аналогов дофамина с дофаминергическим рецептором D-2». Биохим. Фармакол. 36 3903 – 3910.