Гидроксибупропион
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие имена | БВ 306У; 6-гидроксибупропион |
| код АТС |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Период полувыведения | 15–25 часов |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЕМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 13 Н 18 Cl NO 2 |
| Молярная масса | 255.74 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
Гидроксибупропион (кодовое название BW 306U ), или 6-гидроксибупропион , является основным активным метаболитом антидепрессанта для и прекращения курения препарата бупропиона . [1] Он образуется из бупропиона ферментом CYP2B6 печени во время метаболизма первого прохождения . [1] При пероральном лечении бупропионом гидроксибупропион присутствует в плазме в концентрации под кривой , которая в 16–20 раз превышает концентрации самого бупропиона. [1] [2] демонстрируя обширное превращение бупропиона в гидроксибупропион у людей. [1] Таким образом, гидроксибупропион, вероятно, будет играть очень важную роль в эффектах перорального бупропиона, который можно точно рассматривать как функционирующий в основном как пролекарство гидроксибупропиона. [1] Другие метаболиты бупропиона, помимо гидроксибупропиона, включают треогидробупропион и эритрогидробупропион . [3] [4]
Фармакология
[ редактировать ]| Бупропион | Р, Р - Гидрокси бупропион | SS - Гидрокси бупропион | Направление - гидро бупропион | Эритро - гидро бупропион | |
|---|---|---|---|---|---|
| Экспозиция и период полураспада | |||||
| AUC относительная бупропиону [5] [6] | 1 | 23.8 | 0.6 | 11.2 | 2.5 |
| Период полураспада [7] | 11 ч. | 19 ч. | 15 ч. | 31 час | 22 часа |
| Ингибирование IC 50 (мкМ) в клетках человека, если не указано иное | |||||
| ЭТО , понимание [8] | 0.66 | неактивный | 0.63 | 47 (крыса) [9] | нет данных |
| NET , поглощение [8] | 1.85 | 9.9 | 0.24 | 16 (крыса) [9] | нет данных |
| SERT , понимание [8] | неактивный | неактивный | неактивный | 67 (крыса) [9] | нет данных |
| α 3 β 4 никотиновый [8] | 1.8 | 6.5 | 11 | 14 (крыса) [10] | нет данных |
| α 4 β 2 никотиновый [11] | 12 | 31 | 3.3 | нет данных | нет данных |
| α 1 β 1 γδ никотиновая [11] | 7.9 | 7.6 | 28 | нет данных | нет данных |
Фармакодинамика
[ редактировать ]По сравнению с бупропионом гидроксибупропион аналогичен по своей эффективности ингибитору обратного захвата норадреналина ( IC 50 = 1,7 мкМ), но существенно слабее ингибитора обратного захвата дофамина (IC 50 = >10 мкМ). [11] Как и бупропион, гидроксибупропион также является неконкурентным антагонистом рецепторов nACh , таких как α 4 β 2 и α 3 β 4 , но по сравнению с ним он еще более эффективен. [1] [11] [12] [13] [14]
Фармакокинетика
[ редактировать ]Бупропион широко и быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, но подвергается интенсивному метаболизму при первом прохождении, что ограничивает его системную биодоступность. Точная биодоступность еще предстоит определить, поскольку внутривенной формы не существует. Предполагается, что абсорбция составляет от 80 до 90%. [15] [16] Период его полувыведения составляет 3–4 часа, и он демонстрирует умеренное связывание с белками плазмы человека (от 82 до 88%), при этом исходное соединение и гидроксибупропион обладают самым высоким сродством. [17] [4] Бупропион представляет собой рацемическую смесь и метаболизируется в печени преимущественно посредством окислительного расщепления его боковых цепей CYP2B6. Гидроксибупропион является наиболее мощным из метаболитов. Он образуется в результате « гидроксилирования трет-бутильной группы » CYP2B6 и выводится почками. [17] Значения C max гидроксибупропиона в 4–7 раз выше, чем у бупропиона, тогда как воздействие гидроксибупропиона «в 10 раз» выше, чем у бупропиона. Период полувыведения гидроксибупропиона составляет примерно 20 часов, плюс-минус 5 часов, а равновесная концентрация достигается в течение 8 дней. [17] [4]
Химия
[ редактировать ]Гидроксибупропион представляет собой рацемическую смесь ( R , R )-гидроксибупропиона и ( S , S )-гидроксибупропиона.
Исследовать
[ редактировать ]Хотя существуют патенты, предлагающие использование и составы этого соединения, гидроксибупропион в настоящее время не продается как лекарственное средство сам по себе и доступен только для использования в доклинических исследованиях. Гидроксибупропион не является запланированным препаратом или контролируемым веществом. [18] Можно получить доступ к документам GLP (Good Lab Practice), подробно описывающим анализы/методы дальнейших исследований и выделения этого препарата. [19] [20] В противном случае в настоящее время имеется мало нормативных данных по гидроксибупропиону. Более того, имеется мало информации, позволяющей предположить, что гидроксибупропион может вызывать злоупотребление. Тем не менее, он изучался как возможное терапевтическое средство при употреблении алкоголя и никотина в качестве дополнительного лекарства. [21]
В настоящее время проведено мало клинических испытаний или токсикологических исследований, оценивающих использование только гидроксибупропиона. Существуют клинические исследования, в которых оценивается гидроксибупропион в сочетании с бупропионом, что позволяет предположить, что гидроксибупропион является основной формой соединения, ответственной за его клиническую эффективность. [22] [12] Кроме того, была оценена трансдермальная доставка бупропиона и гидроксибупропиона, и было установлено, что бупропион является лучшим кандидатом, учитывая его повышенную скорость диффузии через образцы кожи. [23] В настоящее время проведено мало токсикологических исследований, оценивающих использование только гидроксибупропиона. Однако есть некоторые исследования, в которых это соединение оценивается в сочетании с другими или его исходным соединением.
См. также
[ редактировать ]- Радафаксин – циклизованное производное гидроксибупропиона.
- Манифаксин – аналог радафаксина и гидроксибупропиона.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и ж Двоскин Л.П. (29 января 2014 г.). Новые цели и методы лечения злоупотребления психостимуляторами . Эльзевир Наука. стр. 177–216. ISBN 978-0-12-420177-4 . Архивировано из оригинала 4 июня 2020 года . Проверено 25 октября 2016 г.
- ^ Лемке Т.Л., Уильямс Д.А. (24 января 2012 г.). Принципы медицинской химии Фоя . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 612–. ISBN 978-1-60913-345-0 . Архивировано из оригинала 11 декабря 2021 года . Проверено 25 октября 2016 г.
- ^ Коста Р., Оливейра Н.Г., Диниш-Оливейра Р.Дж. (август 2019 г.). «Фармакокинетика и фармакодинамика бупропиона: комплексный обзор соответствующих клинических и судебно-медицинских аспектов». Обзоры метаболизма лекарств . 51 (3): 293–313. дои : 10.1080/03602532.2019.1620763 . ПМИД 31124380 . S2CID 163167323 .
- ^ Jump up to: а б с Джефферсон Дж. В., Прадко Дж. Ф., Мьюир К. Т. (ноябрь 2005 г.). «Бупропион при большом депрессивном расстройстве: соображения фармакокинетики и состава». Клиническая терапия . 27 (11): 1685–1695. doi : 10.1016/j.clinthera.2005.11.011 . PMID 16368442 .
- ^ Хараш Э.Д., Найнер А., Краус К., Блад Дж., Стивенс А., Швайгер Дж. и др. (май 2019 г.). «Биоэквивалентность и терапевтическая эквивалентность генерика и фирменного бупропиона у взрослых с большой депрессией: рандомизированное клиническое исследование» . Клиническая фармакология и терапия . 105 (5): 1164–1174. дои : 10.1002/cpt.1309 . ПМК 6465131 . ПМИД 30460996 .
- ^ Хараш Э.Д., Найнер А., Краус К., Блад Дж., Стивенс А., Миллер Дж.П., Ленце Э.Дж. (ноябрь 2020 г.). «Стереоселективное стационарное расположение и биоэквивалентность фирменного и генерического бупропиона у взрослых». Клиническая фармакология и терапия . 108 (5): 1036–1048. дои : 10.1002/cpt.1888 . ПМИД 32386065 . S2CID 218563059 .
- ^ Мастерс А.Р., Гаффорд Б.Т., Лу Дж.Б., Мецгер И.Ф., Джонс Д.Р., Деста З. (август 2016 г.). «Хиральная плазменная фармакокинетика и выделение бупропиона и его метаболитов с мочой у здоровых добровольцев» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 358 (2): 230–238. дои : 10.1124/jpet.116.232876 . ПМЦ 4959100 . ПМИД 27255113 .
- ^ Jump up to: а б с д Лукас Р.Дж., Муресан А.З., Дамай М.И., Блаф Б.Е., Хуанг Х., Наварро Х.А. и др. (июнь 2010 г.). «Синтез и характеристика профилей аналогов гидроксибупропиона in vitro и in vivo: помощь в прекращении курения» . Журнал медицинской химии . 53 (12): 4731–4748. дои : 10.1021/jm1003232 . ПМЦ 2895766 . ПМИД 20509659 .
- ^ Jump up to: а б с Санчес С., Хиттель Дж. (август 1999 г.). «Сравнение влияния антидепрессантов и их метаболитов на обратный захват биогенных аминов и связывание с рецепторами». Клеточная и молекулярная нейробиология . 19 (4): 467–489. дои : 10.1023/а:1006986824213 . ПМИД 10379421 . S2CID 19490821 .
- ^ Бондарев М.Л., Бондарева Т.С., Янг Р., Гленнон Р.А. (август 2003 г.). «Поведенческие и биохимические исследования метаболитов бупропиона». Европейский журнал фармакологии . 474 (1): 85–93. дои : 10.1016/S0014-2999(03)02010-7 . ПМИД 12909199 .
- ^ Jump up to: а б с д Дамай М.И., Кэрролл Ф.И., Итон Дж.Б., Наварро Х.А., Блаф Б.Е., Мирза С. и др. (сентябрь 2004 г.). «Энантиоселективное действие гидроксиметаболитов бупропиона на поведение и функцию переносчиков моноаминов и никотиновых рецепторов». Молекулярная фармакология . 66 (3): 675–682. дои : 10.1124/моль.104.001313 . ПМИД 15322260 . S2CID 1577336 .
- ^ Jump up to: а б Чжу А.З., Кокс Л.С., Ноллен Н., Фасеру Б., Окуями К.С., Ахлувалия Дж.С. и др. (декабрь 2012 г.). «CYP2B6 и фармакология бупропиона в прекращении курения: роль гидроксибупропиона» . Клиническая фармакология и терапия . 92 (6): 771–777. дои : 10.1038/clpt.2012.186 . ПМЦ 3729209 . ПМИД 23149928 .
- ^ Фоксхолл Л.Е., Родригес М.А. (11 октября 2014 г.). Достижения в области управления выживанием после рака . Спрингер. стр. 265–. ISBN 978-1-4939-0986-5 . Архивировано из оригинала 20 марта 2017 года . Проверено 25 октября 2016 г.
- ^ Джонсон Б.А. (10 октября 2010 г.). Наркологическая медицина: наука и практика . Springer Science & Business Media. стр. 433–. ISBN 978-1-4419-0338-9 . Архивировано из оригинала 27 апреля 2021 года . Проверено 25 октября 2016 г.
- ^ Диллон С., Ян Л.П., Карран, член парламента (2008). «Бупропион: обзор его использования в лечении большого депрессивного расстройства». Наркотики . 68 (5): 653–689. дои : 10.2165/00003495-200868050-00011 . ПМИД 18370448 . S2CID 195687060 .
- ^ «Бупропион, CID 62889» . ПабХим . Национальный центр биотехнологической информации.
- ^ Jump up to: а б с «Таблетки бупропиона гидрохлорида» (PDF) . Глаксосмитклайн . 2004. Архивировано из оригинала (PDF) 16 мая 2017 г.
- ^ «Оранжевая книга, списки: действия по планированию контролируемых веществ, регулируемых химикатов» (PDF) . Отдел оценки наркотиков и химикатов Управление по контролю за утечкой наркотиков Управление по борьбе с наркотиками . Министерство юстиции США. Архивировано из оригинала (PDF) 17 апреля 2016 г.
- ^ Вальский Р.Л., Обач Р.С. (июнь 2004 г.). «Подтвержденные анализы активности цитохрома P450 человека». Метаболизм и распределение лекарств . 32 (6): 647–660. дои : 10.1124/dmd.32.6.647 . ПМИД 15155557 . S2CID 8789343 .
- ^ Коулз Р., Хараш Э.Д. (сентябрь 2007 г.). «Стереоселективный анализ бупропиона и гидроксибупропиона в плазме и моче человека методом ЖХ/МС/МС». Журнал хроматографии. Б. Аналитические технологии в биомедицине и науках о жизни . 857 (1): 67–75. дои : 10.1016/j.jchromb.2007.07.007 . ПМИД 17656162 .
- ^ Хамад М.О., Кипту П.К., Стинчкомб А.Л., Крукс П.А. (октябрь 2006 г.). «Синтез и гидролитическое поведение двух новых трехкомпонентных препаратов налтрексона и 6бета-налтрексола с гидроксибупропионом в качестве потенциальных средств для злоупотребления алкоголем и прекращения курения». Биоорганическая и медицинская химия . 14 (20): 7051–7061. дои : 10.1016/j.bmc.2006.06.018 . ПМИД 16798000 .
- ^ Кэрролл Ф.И., Блаф Б.Е., Маскарелла С.В., Наварро Х.А., Лукас Р.Дж., Дамай М.И. (2014). «Бупропион и аналоги бупропиона в лечении заболеваний ЦНС». Новые цели и методы лечения злоупотребления психостимуляторами . Достижения фармакологии. Том. 69. стр. 177–216. дои : 10.1016/B978-0-12-420118-7.00005-6 . ISBN 9780124201187 . ПМИД 24484978 .
- ^ Кипту П.К., Паудел К.С., Хэммелл Д.С., Пиннинти Р.Р., Чен Дж., Крукс П.А., Стинчкомб А.Л. (февраль 2009 г.). «Трансдермальная доставка бупропиона и его активного метаболита, гидроксибупропиона: стратегия пролекарства как альтернативный подход» . Журнал фармацевтических наук . 98 (2): 583–594. дои : 10.1002/jps.21463 . ПМК 2612091 . ПМИД 18623203 .