α-нейротоксин

α-Нейротоксины представляют собой группу нейротоксичных пептидов, обнаруженных в яде змей семейств Elapidae и Hydrophiidae . Они могут вызвать паралич , дыхательную недостаточность и смерть. Члены трехпальцевого токсина семейства белков , они являются антагонистами постсинаптических никотиновых рецепторов ацетилхолина (nAChR) в нервно-мышечных синапсах , которые связываются конкурентно и необратимо, предотвращая открытие синаптического ацетилхолина (ACh) ионного канала. Идентифицировано и секвенировано более 100 α-нейротоксинов. ^{[ 2 ]}

История

Термин α-нейротоксин был придуман CC Chang , который обозначил постсинаптический бунгаротоксин префиксом α-, поскольку он оказался самым медленным из бунгаротоксинов, перемещающихся при электрофорезе в крахмальной зоне. ^{[ 3 ]} Префикс «α-» впоследствии стал обозначать любые токсины постсинаптического действия. Членов этой группы иногда называют «кураремиметиками» из-за сходства их эффектов с растительным алкалоидом кураре . ^{[ 4 ]}^{[ 5 ]}

По мере того, как было охарактеризовано больше змеиных ядов, многие из них содержали гомологичные белки-антагонисты nAChR. Они стали известны как α-нейротоксины змеиного яда. ^{[ 5 ]}

Общая структура

Все α-нейротоксины имеют токсина с тремя пальцами третичную структуру , состоящую из небольшого глобулярного ядра, содержащего четыре дисульфидные связи , трех петель или «пальцев» и С-концевого хвоста. ^{[ 4 ]} Класс можно разделить на две группы, различающиеся по длине; короткоцепочечные нейротоксины имеют 60-62 остатка и только четыре основные дисульфидные связи, характерные для складки, тогда как длинноцепочечные нейротоксины имеют 66 и более остатков, часто включая более длинный С-конец , и дополнительную дисульфидную связь во втором «пальце». " петля. ^{[ 4 ]}^{[ 6 ]} Эти классы имеют значительную гомологию последовательностей и имеют одну и ту же трехмерную структуру, но имеют разные специфичность и кинетику ассоциации/диссоциации с рецептором. ^{[ 7 ]} Для связывания необходима локальная подвижность кончиков I и II пальцев. ^{[ 8 ]} Соответственно, мутация этих остатков оказывает большое влияние на связывание. ^{[ 9 ]}^{[ 6 ]} Считается, что дополнительная дисульфидная связь во второй петле длинноцепочечных форм также влияет на специфичность связывания. ^{[ 4 ]} Хотя и короткоцепочечные, и длинноцепочечные нейротоксины связываются с одним и тем же сайтом на своих рецепторах-мишенях, короткоцепочечные нейротоксины не блокируют эффективно α7-гомоолигомерные нейрональные AChR. ^{[ 10 ]} в то время как нейротоксины с длинной цепью делают это. ^{[ 4 ]} α-бунгаротоксин и α-кобратоксин относятся к длинному типу. ^{[ 6 ]}

Функции

Подробности см. в разделе «α-бунгаротоксин и никотиновый рецептор ацетилхолина».

α-Нейротоксины прочно и нековалентно связываются с нАХР скелетных мышц, блокируя тем самым действие АХ на постсинаптическую мембрану, ингибируя поток ионов и приводя к параличу. нАХР содержат два сайта связывания нейротоксинов змеиного яда. Некоторые вычислительные исследования механизма торможения с использованием нормального режима динамики ^{[ 11 ]} предполагают, что закручивающееся движение, вызванное связыванием ACh, может быть ответственным за открытие пор и что это движение ингибируется связыванием токсина. ^{[ 11 ]}^{[ 12 ]}

Эволюция

Хотя трехпальцевые белковые домены широко распространены, трехпальцевые токсины появляются только у змей и особенно богаты элапидами . ^{[ 13 ]} Имеются данные о том, что альфа-нейротоксины быстро эволюционировали и подлежат положительному отбору . ^{[ 14 ]} возможно, из-за эволюционной гонки вооружений с видами добычи. ^{[ 15 ]}

Змеиные nAchR имеют специфические особенности последовательности, которые делают их плохими партнерами для связывания альфа-нейротоксинов. ^{[ 16 ]}^{[ 17 ]} Некоторые линии млекопитающих также демонстрируют мутации, обеспечивающие устойчивость к альфа-нейротоксинам; Считается, что такая устойчивость развивалась конвергентно у млекопитающих по крайней мере четыре раза, что отражает два разных биохимических механизма адаптации. ^{[ 18 ]} Введение участков гликозилирования в рецептор, приводящее к стерическим затруднениям в месте связывания нейротоксина, является хорошо изученным механизмом устойчивости, обнаруженным у мангустов , в то время как линии медоеда , домашней свиньи и ежа заменяют ароматические аминокислоты заряженными остатками; по крайней мере, в некоторых линиях эти молекулярные адаптации, вероятно, отражают хищничество ядовитых змей . ^{[ 18 ]}^{[ 16 ]}

Ссылки

^ Цзэн Х., Мойс Л., Грант М.А., Хорот Э. (июнь 2001 г.). «Структура раствора комплекса, образованного между альфа-бунгаротоксином и 18-мерным родственным пептидом, полученным из субъединицы альфа 1 никотинового ацетилхолинового рецептора из Torpedo California» . Журнал биологической химии . 276 (25): 22930–40. дои : 10.1074/jbc.M102300200 . ПМИД 11312275 .
^ Ходжсон У.К., Викрамаратна Дж.К. (сентябрь 2002 г.). «Нейромышечная активность змеиных ядов in vitro» . Клиническая и экспериментальная фармакология и физиология . 29 (9): 807–14. дои : 10.1046/j.1440-1681.2002.03740.x . ПМИД 12165047 . S2CID 20158638 .
^ Чанг CC (1999). «Оглядываясь назад на открытие альфа-бунгаротоксина». Журнал биомедицинской науки . 6 (6): 368–75. дои : 10.1159/000025412 . ПМИД 10545772 . S2CID 84443027 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Кини Р.М., Доли Р. (ноябрь 2010 г.). «Структура, функции и эволюция трехпальцевых токсинов: мини-белки с несколькими мишенями». Токсикон . 56 (6): 855–67. дои : 10.1016/j.токсикон.2010.07.010 . ПМИД 20670641 .
^ Jump up to: ^а ^б Барбер С.М., Исбистер Г.К., Ходжсон У.К. (май 2013 г.). «Альфа-нейротоксины». Токсикон . 66 : 47–58. дои : 10.1016/j.токсикон.2013.01.019 . ПМИД 23416229 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Мойс Л., Пизеркио А., Басус В.Дж., Хорот Э. (апрель 2002 г.). «Структурный анализ ЯМР альфа-бунгаротоксина и его комплекса с основной последовательностью, связывающей альфа-нейротоксин, на альфа-7-субъединице нейронального никотинового ацетилхолинового рецептора» . Журнал биологической химии . 277 (14): 12406–17. дои : 10.1074/jbc.M110320200 . ПМИД 11790782 .
^ Цетлин В. (сентябрь 1999 г.). «Альфа-нейротоксины змеиного яда и другие белки «трех пальцев»» . Европейский журнал биохимии . 264 (2): 281–6. дои : 10.1046/j.1432-1327.1999.00623.x . ПМИД 10491072 .
^ Коннолли П.Дж., Стерн А.С., Хох Дж.К. (январь 1996 г.). «Структура раствора LSIII, длинного нейротоксина из яда Laticauda semifasciata». Биохимия . 35 (2): 418–26. дои : 10.1021/bi9520287 . ПМИД 8555211 .
^ Тремо О., Лемэр С., Древет П., Пинкасфельд С., Дюкансель Ф., Булен Х.К., Менез А. (апрель 1995 г.). «Генная инженерия змеиных токсинов. Функциональный сайт эрабутоксина а, определенный методом направленного мутагенеза, включает варианты остатков» . Журнал биологической химии . 270 (16): 9362–9. дои : 10.1074/jbc.270.16.9362 . ПМИД 7721859 .
^ де ла Роса Г, Корралес-Гарсиа ЛЛ, Родригес-Руис Х, Лопес-Вера Э, Корсо Г (июль 2018 г.). «Короткоцепочечный консенсусный альфа-нейротоксин: синтетический 60-мерный пептид с общими характеристиками и повышенными иммуногенными свойствами». Аминокислоты . 50 (7): 885–895. дои : 10.1007/s00726-018-2556-0 . ПМИД 29626299 . S2CID 4638613 .
^ Jump up to: ^а ^б Левитт М., Сандер С., Стерн П.С. (февраль 1985 г.). «Динамика белка в нормальном режиме: ингибитор трипсина, крамбин, рибонуклеаза и лизоцим». Журнал молекулярной биологии . 181 (3): 423–47. дои : 10.1016/0022-2836(85)90230-X . ПМИД 2580101 .
^ Самсон А.О., Левитт М. (апрель 2008 г.). «Механизм ингибирования рецептора ацетилхолина альфа-нейротоксинами, выявленный с помощью динамики в нормальном режиме» . Биохимия . 47 (13): 4065–70. дои : 10.1021/bi702272j . ПМК 2750825 . ПМИД 18327915 .
^ Кесслер П., Маршо П., Сильва М., Сервент Д. (август 2017 г.). «Токсиновая складка из трех пальцев: многофункциональный структурный каркас, способный модулировать холинергические функции» . Журнал нейрохимии . 142 Приложение 2: 7–18. дои : 10.1111/jnc.13975 . ПМИД 28326549 .
^ Сунагар, Картик; Джексон, Тимоти Н.В.; Ундхейм, Эйвинд AB; Али, Сайед А.; Антунес, Агостиньо; Фрай, Брайан Г. (ноябрь 2013 г.). «Трехпалые рейверы: быстрое накопление изменений в открытых остатках токсинов змеиного яда» . Токсины . 5 (11): 2172–2208. дои : 10.3390/toxins5112172 . ПМЦ 3847720 . ПМИД 24253238 .
^ Кейсвелл Н.Р., Вюстер В., Вонк Ф.Дж., Харрисон Р.А., Фрай Б.Г. (апрель 2013 г.). «Сложные коктейли: эволюционная новизна ядов». Тенденции в экологии и эволюции . 28 (4): 219–29. дои : 10.1016/j.tree.2012.10.020 . ПМИД 23219381 .
^ Jump up to: ^а ^б Арбакл К., Родригес де ла Вега RC, Casewell NR (декабрь 2017 г.). «Коэволюция смягчает ситуацию: эволюционная биология и механизмы устойчивости к токсинам у животных» (PDF) . Токсикон . 140 : 118–131. дои : 10.1016/j.токсикон.2017.10.026 . ПМИД 29111116 . S2CID 11196041 .
^ Нойман Д., Бархан Д., Горовиц М., Кохва Э., Фукс С. (сентябрь 1989 г.). «Змеиный рецептор ацетилхолина: клонирование домена, содержащего четыре внеклеточных цистеина альфа-субъединицы» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 86 (18): 7255–9. Бибкод : 1989PNAS...86.7255N . дои : 10.1073/pnas.86.18.7255 . ПМК 298036 . ПМИД 2780569 .
^ Jump up to: ^а ^б Драбек Д.Х., Дин А.М., Янса С.А. (июнь 2015 г.). «Почему медоеду все равно: конвергентная эволюция никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, нацеленных на яд, у млекопитающих, переживших укусы ядовитых змей». Токсикон . 99 : 68–72. дои : 10.1016/j.токсикон.2015.03.007 . ПМИД 25796346 .

[zeng_2001-1] Цзэн Х., Мойс Л., Грант М.А., Хорот Э. (июнь 2001 г.). «Структура раствора комплекса, образованного между альфа-бунгаротоксином и 18-мерным родственным пептидом, полученным из субъединицы альфа 1 никотинового ацетилхолинового рецептора из Torpedo California» . Журнал биологической химии . 276 (25): 22930–40. дои : 10.1074/jbc.M102300200 . ПМИД 11312275 .

[pmid12165047-2] Ходжсон У.К., Викрамаратна Дж.К. (сентябрь 2002 г.). «Нейромышечная активность змеиных ядов in vitro» . Клиническая и экспериментальная фармакология и физиология . 29 (9): 807–14. дои : 10.1046/j.1440-1681.2002.03740.x . ПМИД 12165047 . S2CID 20158638 .

[pmid10545772-3] Чанг CC (1999). «Оглядываясь назад на открытие альфа-бунгаротоксина». Журнал биомедицинской науки . 6 (6): 368–75. дои : 10.1159/000025412 . ПМИД 10545772 . S2CID 84443027 .

[kini_2010-4] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Кини Р.М., Доли Р. (ноябрь 2010 г.). «Структура, функции и эволюция трехпальцевых токсинов: мини-белки с несколькими мишенями». Токсикон . 56 (6): 855–67. дои : 10.1016/j.токсикон.2010.07.010 . ПМИД 20670641 .

[barber_2013-5] Jump up to: ^а ^б Барбер С.М., Исбистер Г.К., Ходжсон У.К. (май 2013 г.). «Альфа-нейротоксины». Токсикон . 66 : 47–58. дои : 10.1016/j.токсикон.2013.01.019 . ПМИД 23416229 .

[Moise_2002-6] Jump up to: ^а ^б ^с Мойс Л., Пизеркио А., Басус В.Дж., Хорот Э. (апрель 2002 г.). «Структурный анализ ЯМР альфа-бунгаротоксина и его комплекса с основной последовательностью, связывающей альфа-нейротоксин, на альфа-7-субъединице нейронального никотинового ацетилхолинового рецептора» . Журнал биологической химии . 277 (14): 12406–17. дои : 10.1074/jbc.M110320200 . ПМИД 11790782 .

[pmid10491072-7] Цетлин В. (сентябрь 1999 г.). «Альфа-нейротоксины змеиного яда и другие белки «трех пальцев»» . Европейский журнал биохимии . 264 (2): 281–6. дои : 10.1046/j.1432-1327.1999.00623.x . ПМИД 10491072 .

[pmid8555211-8] Коннолли П.Дж., Стерн А.С., Хох Дж.К. (январь 1996 г.). «Структура раствора LSIII, длинного нейротоксина из яда Laticauda semifasciata». Биохимия . 35 (2): 418–26. дои : 10.1021/bi9520287 . ПМИД 8555211 .

[pmid7721859-9] Тремо О., Лемэр С., Древет П., Пинкасфельд С., Дюкансель Ф., Булен Х.К., Менез А. (апрель 1995 г.). «Генная инженерия змеиных токсинов. Функциональный сайт эрабутоксина а, определенный методом направленного мутагенеза, включает варианты остатков» . Журнал биологической химии . 270 (16): 9362–9. дои : 10.1074/jbc.270.16.9362 . ПМИД 7721859 .

[pmid29626299-10] де ла Роса Г, Корралес-Гарсиа ЛЛ, Родригес-Руис Х, Лопес-Вера Э, Корсо Г (июль 2018 г.). «Короткоцепочечный консенсусный альфа-нейротоксин: синтетический 60-мерный пептид с общими характеристиками и повышенными иммуногенными свойствами». Аминокислоты . 50 (7): 885–895. дои : 10.1007/s00726-018-2556-0 . ПМИД 29626299 . S2CID 4638613 .

[pmid2580101-11] Jump up to: ^а ^б Левитт М., Сандер С., Стерн П.С. (февраль 1985 г.). «Динамика белка в нормальном режиме: ингибитор трипсина, крамбин, рибонуклеаза и лизоцим». Журнал молекулярной биологии . 181 (3): 423–47. дои : 10.1016/0022-2836(85)90230-X . ПМИД 2580101 .

[pmid18327915-12] Самсон А.О., Левитт М. (апрель 2008 г.). «Механизм ингибирования рецептора ацетилхолина альфа-нейротоксинами, выявленный с помощью динамики в нормальном режиме» . Биохимия . 47 (13): 4065–70. дои : 10.1021/bi702272j . ПМК 2750825 . ПМИД 18327915 .

[kessler_2017-13] Кесслер П., Маршо П., Сильва М., Сервент Д. (август 2017 г.). «Токсиновая складка из трех пальцев: многофункциональный структурный каркас, способный модулировать холинергические функции» . Журнал нейрохимии . 142 Приложение 2: 7–18. дои : 10.1111/jnc.13975 . ПМИД 28326549 .

[14] Сунагар, Картик; Джексон, Тимоти Н.В.; Ундхейм, Эйвинд AB; Али, Сайед А.; Антунес, Агостиньо; Фрай, Брайан Г. (ноябрь 2013 г.). «Трехпалые рейверы: быстрое накопление изменений в открытых остатках токсинов змеиного яда» . Токсины . 5 (11): 2172–2208. дои : 10.3390/toxins5112172 . ПМЦ 3847720 . ПМИД 24253238 .

[casewell_2013-15] Кейсвелл Н.Р., Вюстер В., Вонк Ф.Дж., Харрисон Р.А., Фрай Б.Г. (апрель 2013 г.). «Сложные коктейли: эволюционная новизна ядов». Тенденции в экологии и эволюции . 28 (4): 219–29. дои : 10.1016/j.tree.2012.10.020 . ПМИД 23219381 .

[arbuckle_2017-16] Jump up to: ^а ^б Арбакл К., Родригес де ла Вега RC, Casewell NR (декабрь 2017 г.). «Коэволюция смягчает ситуацию: эволюционная биология и механизмы устойчивости к токсинам у животных» (PDF) . Токсикон . 140 : 118–131. дои : 10.1016/j.токсикон.2017.10.026 . ПМИД 29111116 . S2CID 11196041 .

[neumann_1989-17] Нойман Д., Бархан Д., Горовиц М., Кохва Э., Фукс С. (сентябрь 1989 г.). «Змеиный рецептор ацетилхолина: клонирование домена, содержащего четыре внеклеточных цистеина альфа-субъединицы» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 86 (18): 7255–9. Бибкод : 1989PNAS...86.7255N . дои : 10.1073/pnas.86.18.7255 . ПМК 298036 . ПМИД 2780569 .

[drabeck_2015-18] Jump up to: ^а ^б Драбек Д.Х., Дин А.М., Янса С.А. (июнь 2015 г.). «Почему медоеду все равно: конвергентная эволюция никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, нацеленных на яд, у млекопитающих, переживших укусы ядовитых змей». Токсикон . 99 : 68–72. дои : 10.1016/j.токсикон.2015.03.007 . ПМИД 25796346 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]