✖


Jump to content

Эпибатидин

Не путать с эптифибатидом .
Эпибатидин
Идентификаторы
Номер CAS
ПабХим CID
Лекарственный Банк
ХимическийПаук
НЕКОТОРЫЙ
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЕМБЛ
Информационная карта ECHA 100.162.281 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула С 11 Н 13 Cl N 2
Молярная масса 208.69  g·mol −1
3D model ( JSmol )
Плотность 1,2 ± 0,1 г/см 3
 ☒Н проверятьИ  (что это?)   (проверять)

Эпибатидин представляет собой хлорированный алкалоид , который выделяется эквадорской лягушкой Epipedobates anthonyi и ядовитыми древолазами рода Ameerega . [1] Он был открыт Джоном В. Дейли в 1974 году, но его структура не была полностью выяснена до 1992 года. Является ли эпибатидин первым наблюдаемым примером хлорированного алкалоида, остается спорным из-за проблем с окончательной идентификацией соединения из ограниченных образцов, собранных Дейли. . К тому времени, когда в 1991 году была использована спектрометрия высокого разрешения, в образцах Дейли осталось менее одного миллиграмма экстракта, что вызывает опасения по поводу возможного загрязнения. В образцах других партий того же вида лягушек эпибатидин не обнаружен. [2]

Эпибатидин токсичен. Его токсичность обусловлена ​​его способностью взаимодействовать с никотиновыми и мускариновыми рецепторами ацетилхолина . Эти рецепторы, помимо других функций, участвуют в передаче болевых ощущений и в движении. Эпибатидин затем вызывает онемение и, в конечном итоге, паралич. Дозы смертельны, когда паралич вызывает остановку дыхания. Первоначально считалось, что эпибатидин может быть полезен в качестве лекарственного средства. Однако из-за его неприемлемого терапевтического индекса его потенциальное терапевтическое применение больше не исследуется. [3]

История

[ редактировать ]

Эпибатидин был открыт Джоном В. Дейли в 1974 году. Он был выделен из кожи лягушек Epipedobates anthonyi, собранных Дейли и его коллегой Чарльзом Майерсом. Между 1974 и 1979 годами Дейли и Майерс собрали шкуры почти 3000 лягушек из различных мест Эквадора, обнаружив, что небольшая инъекция препарата из их кожи вызывала у мышей анальгетический (болеутоляющий) эффект, напоминающий эффект опиоида . [2] Несмотря на ее распространенное название — лягушка Ядовитой Стрелы Энтони, — позволяющее предположить, что туземцы использовали ее на охоте, [4] В статье, написанной Дейли в 2000 году, утверждалось, что лягушки не связаны с местным фольклором или народной медициной и что местные жители считают их в значительной степени неважными. [5]

Фотография Epipedobates tricolor на листе.
Эпипедобат трехцветный на листе

Структура эпибатидина была выяснена в 1992 году, но этой попытке помешало E. anthonyi получение статуса охраняемого МСОП в 1984 году. [5] Более того, эти лягушки не производят токсин при разведении и выращивании в неволе, поскольку сами не синтезируют эпибатидин. Как и другие ядовитые лягушки-древолаги, они вместо этого получают его с пищей, а затем связывают на коже. Вероятными пищевыми источниками являются жуки, муравьи, клещи и мухи. [6] Дейли и Чарльз заметили, что эпибатидин вырабатывался из их рациона во время их обратной поездки в Эквадор в 1976 году, когда они обнаружили, что в одном месте ни одна из присутствующих лягушек не производила алкалоидов, таких как эпибатидин; они обнаружили, что только лягушки в определенных местах с диетическими средствами позволяют этим лягушкам производить эпибатидин. [7] Преодолев трудности, структура в конечном итоге была определена, и первый синтез эпибатидина был завершен в 1993 году. С тех пор было разработано множество других методов синтеза. [5]

Из-за его обезболивающего эффекта возник большой интерес к использованию эпибатидина в качестве лекарственного средства, поскольку было обнаружено, что он не является опиоидом. [2] Это означало, что его потенциально можно было использовать, не опасаясь привыкания. Однако вскоре было обнаружено, что его нельзя использовать у людей, поскольку доза, вызывающая токсические симптомы, слишком мала, чтобы его можно было считать безопасным. [8]

Синтез

[ редактировать ]

Из-за относительной нехватки эпибатидина в природе было разработано несколько путей полного синтеза. [9]

После открытия структуры эпибатидина было изобретено более пятидесяти способов его синтеза в лаборатории. В первом опубликованном примере девятиэтапная процедура дает вещество в виде рацемата (напротив, встречающееся в природе соединение представляет собой (+)-энантиомер; (-)-энантиомер не встречается в природе). Позже было установлено, что (+) и (-) энантиомеры обладают эквивалентным анальгезирующим и токсическим действием. Процесс оказался весьма продуктивным с выходом около 40%. [10] [11] [12]

Энантиоселективный синтез , о котором сообщил Э. Дж. Кори, исходя из хлорникотинальдегида, описан ниже:

химическая реакция, наблюдаемая при синтезе эпибатидина
Химический синтез эпибатидина Кори.

Помимо метода Кори, есть и другие известные методы, в том числе методы Брока, [13] Хуан и Шен, [14] и Клейтон и Риган. [11]

Синтетические аналоги

[ редактировать ]

Был предпринят ряд попыток найти структурные аналоги эпибатина, сохраняющие анальгетический эффект, но без токсичности. [15] Например, компания Abbott Laboratories выпустила производные эпибатидина, включая ABT-594 . [16] ABT-594 сохраняет обезболивающие свойства, избегая при этом паралича, по-прежнему связываясь с рецепторами, контролирующими восприятие боли, и имея низкое сродство к никотиновым ацетилхолиновым рецепторам мышечного типа (nAChR), что снижает его парализующий эффект. [17] Другие аналоги эпибатидина включают ABT-418 , эпибоксидин и их производные. [15] [18] [19] [20] [21] Синтез эпибатидина с использованием микробного гидроксилирования неактивированного углерода в 7-азанорборнане был опубликован в 1999 году. [22]

Химическая структура

[ редактировать ]

Эпибатидин представляет собой пиперидинпиридин, имеющий структуру, аналогичную структуре никотина . [23] Это гигроскопичное маслянистое вещество, являющееся основой .

Биологические эффекты

[ редактировать ]

Механизм действия

[ редактировать ]

Эпибатидин имеет два механизма действия: он может связываться либо с никотиновыми рецепторами ацетилхолина (нАХР), либо с мускариновыми рецепторами ацетилхолина (мАХР). В частности, считается, что анальгезирующее свойство эпибатидина обусловлено его связыванием с подтипом α4/β2 никотиновых рецепторов. Эпибатидин также связывается с подтипом α3/β4 и в гораздо меньшей степени с α7-рецепторами (сродство в 300 раз меньше, чем с α4/β2 ). [24] Ранговый порядок сродства к мышечным никотиновым рецепторам: αε > αγ > αδ. [25]

Никотиновые рецепторы ацетилхолина обнаружены в постсинаптических мембранах нервных клеток. Эти рецепторы являются примером ион-зависимых каналов, где связывание лиганда вызывает конформационные изменения, позволяющие ионам проникать через мембрану в клетку. [26] Они распространяют нейротрансмиссию в центральной и периферической нервной системе . Когда нейротрансмиттеры связываются с этими рецепторами, ионные каналы открываются, позволяя Na + и Ca 2+ ионы перемещаются через мембрану. Это деполяризует постсинаптическую мембрану, вызывая потенциал действия, который распространяет сигнал. Этот сигнал в конечном итоге вызовет высвобождение дофамина и норадреналина , что приведет к антиноцицептивному эффекту на организм.Обычным нейромедиатором нАХР является ацетилхолин. Однако другие вещества (такие как эпибатидин и никотин ) также способны связываться с рецептором и вызывать аналогичную, если не идентичную, реакцию. Эпибатидин обладает чрезвычайно высоким сродством к нАХР в зависимости от подтипа рецептора: от 0,05 нМ при подтипе α4β2 до 22 нМ при подтипе α7. Сродство, а также эффективность (а, следовательно, и активность ) намного выше, чем у никотина. [10]

Паралитическое свойство эпибатидина проявляется после его связывания с никотиновыми рецепторами мышечного типа .

Низкие дозы эпибатидина будут влиять только на нАХР из-за более высокого сродства к нАХР, чем к маХР. Однако более высокие дозы заставят эпибатидин связываться с mAChR.

Оба (+)- и (-)- энантиомеры эпибатидина биологически активны и оба имеют одинаковое сродство связывания с нАХР. [10] Только (+)-энантиомер не вызывает толерантности. Хотя это может быть потенциальным терапевтическим преимуществом перед морфином, эпибатидин не проходил клинические испытания, поскольку даже очень маленькие дозы смертельны для грызунов. [27]

Симптомы

[ редактировать ]

Эпибатидин имеет несколько токсических последствий. Эмпирически доказанные эффекты включают разряд висцеральных симпатических нервов и повышение артериального давления. [23] Эффекты нервного разряда могут вызывать антиноцицепцию, частично опосредованную агонизмом центральных никотиновых рецепторов ацетилхолина при низких дозах эпибатидина; 5 мкг/кг. [28] Однако в более высоких дозах эпибатидин может вызвать паралич и потерю сознания, кому и, в конечном итоге, смерть. Средняя летальная доза (LD 50 ) эпибатидина составляет от 1,46 до 13,98 мкг/кг. [29] Это делает эпибатидин несколько более токсичным, чем диоксин (со средней ЛД 50 22,8 мкг/кг). [ нужна ссылка ] Из-за небольшой разницы между его токсичной и антиноцицептивной концентрацией его терапевтическое применение очень ограничено.

В исследованиях на мышах введение эпибатидина в дозах более 5 мкг/кг вызывало дозозависимое парализующее действие на организм. При дозах более 5 мкг/кг симптомы включали гипертонию (повышение артериального давления), паралич дыхательной системы, судороги и, в конечном итоге, смерть. Однако симптомы резко меняются при введении более низких доз. Мыши стали устойчивы к боли и теплу без каких-либо негативных эффектов от более высоких доз.

Фармакология

[ редактировать ]

Эпибатидин наиболее эффективно поступает в организм посредством инъекций. [30] Исследования in vitro, по-видимому, позволяют предположить, что эпибатидин практически не метаболизируется в организме человека. [31]

Также в настоящее время имеется мало информации о путях выведения из организма. Максимальная концентрация в мозге достигается примерно через 30 минут после попадания в организм. [10]

Возможное медицинское применение

[ редактировать ]

Как указано выше, эпибатидин обладает высокой анальгетической активностью. Исследования показывают, что его эффективность как минимум в 200 раз выше, чем у морфия . [10] Поскольку соединение не вызывало привыкания и привыкания , [ нужна ссылка ] Первоначально считалось, что замена морфия в качестве болеутоляющего средства очень перспективна. Однако терапевтическая концентрация очень близка к токсичной концентрации. Это означает, что даже в терапевтической дозе (5 мкг/кг [28] ), некоторые эпибатидин могут связываться с мускариновыми рецепторами ацетилхолина и вызывать побочные эффекты, такие как гипертония , брадикардия и мышечный парез . [23]

По сравнению с золотым стандартом обезболивания, морфином , эпибатидина требовалось всего 2,5 мкг/кг (11,98 нмоль/кг), чтобы вызвать обезболивающий эффект, в то время как для того же эффекта требовалось примерно 10 мг/кг (35,05 мкмоль/кг) морфина. эффективность примерно в 2900 раз выше.) В настоящее время проведены лишь элементарные исследования эффектов эпибатидина; препарат вводили только грызунам для анализа. В настоящее время [12]

Противоядие

[ редактировать ]

Антидотом эпибатидина является мекамиламин . [32] неселективный и неконкурентный антагонист никотиновых рецепторов ацетилхолина. [33] Было обнаружено, что как (+), так и (-) энантиомеры мекамиламина эффективны и оба имеют одинаковое сродство к никотиновым ацетилхолиновым рецепторам. [34]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Фитч Р.В., Спанде Т.Ф., Гарраффо Х.М., Йе Х.Дж., Дейли Дж.В. (март 2010 г.). «Фантасмидин: аналог эпибатидина из эквадорской ядовитой лягушки Epipedobates anthonyi» . Журнал натуральных продуктов . 73 (3): 331–337. дои : 10.1021/np900727e . ПМК   2866194 . ПМИД   20337496 .
  2. ^ Перейти обратно: а б с Гарраффо Х.М., Спанде Т.Ф., Уильямс М. (апрель 2009 г.). «Эпибатидин: от алкалоида лягушки до клинических кандидатов в анальгетики: свидетельство «настоящей стойкости»!» (PDF) . Гетероциклы . 79 (1): 207–217. doi : 10.3987/REV-08-SR(D)5 .
  3. ^ Шварц Дж. (2012). Правильная химия . Случайный дом.
  4. ^ Максон Дж., Уиттакер К. (март 2009 г.). « Эпипедобат Антоний » . Беркли, Калифорния, США: Калифорнийский университет . Проверено 6 мая 2015 г.
  5. ^ Перейти обратно: а б с Дейли Дж.В., Гарраффо Х.М., Спанде Т.Ф., Декер М.В., Салливан Дж.П., Уильямс М. (апрель 2000 г.). «Алкалоиды из кожи лягушки: открытие эпибатидина и потенциал для разработки новых неопиоидных анальгетиков» . Отчеты о натуральных продуктах . 17 (2): 131–135. дои : 10.1039/a900728h . ПМИД   10821107 .
  6. ^ Лэсли Э.Н. (декабрь 1999 г.). «Иметь их токсины и есть их тоже. Изучение природных источников химической защиты многих животных дает новое понимание природной аптечки» . Бионаука . 45 (12). Оксфордские журналы: 945–950. дои : 10.1525/bisi.1999.49.12.945 .
  7. ^ Дейли Дж.В., Гарраффо Х.М., Спанде Т.Ф., Декер М.В., Салливан Дж.П., Уильямс М. (апрель 2000 г.). «Алкалоиды из кожи лягушки: открытие эпибатидина и потенциал для разработки новых неопиоидных анальгетиков» . Отчеты о натуральных продуктах . 17 (2): 131–135. дои : 10.1039/A900728H . ПМИД   10821107 .
  8. ^ Доннелли-Робертс Д.Л., Путтфаркен П.С., Кунцвейлер Т.А., Бриггс К.А., Андерсон Д.Д., Кэмпбелл Дж.Е. и др. (май 1998 г.). «ABT-594 [(R)-5-(2-азетидинилметокси)-2-хлорпиридин]: новый эффективный анальгетик при пероральном приеме, действующий через нейрональные никотиновые рецепторы ацетилхолина: I. Характеристика in vitro» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 285 (2): 777–786. ПМИД   9580626 .
  9. ^ Оливо Х.Ф., Хеменвей М.С. (2002). «Последние синтезы эпибатидина. Обзор». Органические препараты и процедуры International . 34 (1): 1–26. дои : 10.1080/00304940209355744 . S2CID   98696766 .
  10. ^ Перейти обратно: а б с д и Трейнор-младший (июль 1998 г.). «Эпибатидин и боль» . Британский журнал анестезии . 81 (1): 69–76. дои : 10.1093/бья/81.1.69 . ПМИД   9771274 .
  11. ^ Перейти обратно: а б Клейтон СК, Риган АК (1993). «Полный синтез (±)-эпибатидина». Буквы тетраэдра . 34 (46): 7493–7496. дои : 10.1016/S0040-4039(00)60162-4 .
  12. ^ Перейти обратно: а б Брока CA (1994). «Синтетические подходы к эпибатидину». Медицинские химические исследования . 4 (7): 449–460.
  13. ^ Брока CA (1993). «Тотальный синтез эпибатидина». Тетраэдр Летт . 34 (20): 3251–3254. дои : 10.1016/s0040-4039(00)73674-4 .
  14. ^ Хуан Д.Ф., Шен Т.Ю. (1993). «Универсальный полный синтез эпибатидина и аналогов». Тетраэдр Летт . 34 (28): 4477–4480. дои : 10.1016/0040-4039(93)88063-о .
  15. ^ Перейти обратно: а б Дауд М.Дж. «Эпибатидин» . Кафедра медицинской химии . Университет Содружества Вирджинии. Архивировано из оригинала 5 декабря 2010 года.
  16. ^ «Получение неопиатного обезболивающего [ABT-594] из Epipedobates tricolor» . Mongabay.com . Проверено 12 марта 2014 г.
  17. ^ «Эпибатидин» . Школа химии . Бристольский университет . Проверено 12 ноября 2021 г.
  18. ^ Рицци Л., Далланоче С., Матера С., Магроне П., Пуччи Л., Готти С. и др. (август 2008 г.). «Эпибоксидин и его новые аналоги: удобный синтетический подход и оценка их сродства к подтипам нейрональных никотиновых холиновых рецепторов». Письма по биоорганической и медицинской химии . 18 (16): 4651–4654. дои : 10.1016/j.bmcl.2008.07.016 . hdl : 2434/59291 . ПМИД   18644719 .
  19. ^ Далланоче С., Матера С., Де Амичи М., Рицци Л., Пуччи Л., Готти С. и др. (июль 2012 г.). «Энантиомеры эпибоксидина и двух родственных аналогов: синтез и оценка их аффинности связывания с α4β2 и α7 нейрональными никотиновыми рецепторами ацетилхолина». Хиральность . 24 (7): 543–551. дои : 10.1002/чир.22052 . ПМИД   22566097 .
  20. ^ Далланоче С, Матера С, Пуччи Л, Готти С, Клементи Ф, Амичи МД, Микели КД (январь 2012 г.). «Синтез и аффинность связывания с никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами α4β2 и α7 новых аналогов эпибатидина и эпибоксидина, содержащих кольцевую систему 7-азабицикло[2.2.1]гепт-2-ен». Письма по биоорганической и медицинской химии . 22 (2): 829–832. дои : 10.1016/j.bmcl.2011.12.052 . ПМИД   22222032 .
  21. ^ Далланоче С., Магроне П., Матера С., Ло Прести Л., Де Амичи М., Риганти Л. и др. (декабрь 2010 г.). «Синтез новых хиральных производных Δ2-изоксазолина, родственных ABT-418, и оценка их сродства к подтипам нейрональных никотиновых ацетилхолиновых рецепторов». Европейский журнал медицинской химии . 45 (12): 5594–5601. дои : 10.1016/j.ejmech.2010.09.009 . ПМИД   20932609 .
  22. ^ Оливо Х.Ф., Хеменвей М.С. (ноябрь 1999 г.). «Полный синтез (+/-)-эпибатидина с использованием биокаталитического подхода». Журнал органической химии . 64 (24): 8968–8969. дои : 10.1021/jo991141q . ПМИД   11674810 .
  23. ^ Перейти обратно: а б с Фишер М., Хуанфу Д., Шен Т.Ю., Гайнет П.Г. (август 1994 г.). «Эпибатидин, алкалоид ядовитой лягушки Epipedobates tricolor, является мощным деполяризующим агентом ганглиев» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 270 (2): 702–707. ПМИД   8071862 .
  24. ^ Трейнор-младший (июль 1998 г.). «Эпибатидин и боль» . Британский журнал анестезии . 81 (1): 69–76. дои : 10.1093/бья/81.1.69 . ПМИД   9771274 .
  25. ^ Принц Р.Дж., Сине С.М. (апрель 1998 г.). «Эпибатидин с уникальной селективностью связывается с никотиновыми рецепторами ацетилхолина в мышцах» . Журнал биологической химии . 273 (14): 7843–7849. дои : 10.1074/jbc.273.14.7843 . ПМИД   9525877 .
  26. ^ Хогг Р.К., Раггенбасс М., Бертран Д. (2003). «Никотиновые рецепторы ацетилхолина: от структуры к функции мозга». Обзоры физиологии, биохимии и фармакологии . 147 : 1–46. дои : 10.1007/s10254-003-0005-1 . ISBN  978-3-540-01365-5 . ПМИД   12783266 .
  27. ^ Елена А (21 сентября 2017 г.). «Как ядовитые лягушки избегают отравления» . Ученый .
  28. ^ Перейти обратно: а б Бадио Б., Дейли Дж.В. (апрель 1994 г.). «Эпибатидин, мощный анальгетик и никотиновый агонист». Молекулярная фармакология . 45 (4): 563–9. ПМИД   8183234 .
  29. ^ Сихвер В., Лонгстрем Б., Нордберг А. (2002). «Лиганды для визуализации подтипов никотиновых рецепторов in vivo в мозге при болезни Альцгеймера» . Acta Neurologica Scandinavica. Дополнение . 176 : 27–33. дои : 10.1034/j.1600-0404.2000.00304.x . ПМИД   11261802 . S2CID   23541883 .
  30. ^ Салливан Дж. П., Бэннон А. В. (1996). «Эпибатидин: фармакологические свойства нового агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов и анальгетика». Обзоры препаратов для ЦНС . 2 (1): 21–39. дои : 10.1111/j.1527-3458.1996.tb00288.x .
  31. ^ Ватт А.П., Хитцель Л., Моррисон Д., Локер К.Л. (октябрь 2000 г.). «Определение метаболизма (+)- и (-)-эпибатидина in vitro». Журнал хроматографии А. 896 (1–2): 229–38. дои : 10.1016/s0021-9673(00)00597-5 . ПМИД   11093658 .
  32. ^ Дамай М.И., Кризи К.Р., Гроув А.Д., Роузкранс Дж.А., Мартин Б.Р. (ноябрь 1994 г.). «Фармакологические эффекты оптических энантиомеров эпибатидина». Исследования мозга . 664 (1–2): 34–40. дои : 10.1016/0006-8993(94)91950-х . ПМИД   7895043 . S2CID   46489298 .
  33. ^ Бахер И., Ву Б., Шайтл Д.Р., Джордж Т.П. (ноябрь 2009 г.). «Мекамиламин - никотиновый антагонист рецепторов ацетилхолина, обладающий потенциалом для лечения нервно-психических расстройств». Экспертное заключение по фармакотерапии . 10 (16): 2709–2721. дои : 10.1517/14656560903329102 . ПМИД   19874251 . S2CID   25690407 .
  34. ^ Никелл Дж.Р., Гриневич В.П., Сирипурапу К.Б., Смит А.М., Двоскин Л.П. (июль 2013 г.). «Потенциальное терапевтическое использование мекамиламина и его стереоизомеров» . Фармакология, биохимия и поведение . 108 : 28–43. дои : 10.1016/j.pbb.2013.04.005 . ПМК   3690754 . ПМИД   23603417 .
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Epibatidine&oldid=1238084808"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 83fdd924447a3a9fb5cd330069eafb8a__1722551640
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/83/8a/83fdd924447a3a9fb5cd330069eafb8a.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Epibatidine - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)