✖


Jump to content

Коклюшный токсин

Коклюшный токсин, субъединица 1
Кристаллическая структура коклюшного токсина. [1]
Идентификаторы
Символ Коклюш_S1
Пфам PF02917
ИнтерПро ИПР003898
СКОП2 1bcp / SCOPe / СУПФАМ
Доступные белковые структуры:
Pfam  structures / ECOD  
PDBRCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsumstructure summary
Коклюшный токсин, субъединица 2 и 3
Идентификаторы
Символ Коклюш_S2S3
Пфам PF02918
ИнтерПро ИПР003899
СКОП2 1bcp / SCOPe / СУПФАМ
Доступные белковые структуры:
Pfam  structures / ECOD  
PDBRCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsumstructure summary
Коклюшный токсин, субъединица 4
Идентификаторы
Символ Пертус-S4-токс
Пфам PF09275
ИнтерПро ИПР015355
СКОП2 1прт / СКОПе / СУПФАМ
Доступные белковые структуры:
Pfam  structures / ECOD  
PDBRCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsumstructure summary
Коклюшный токсин, субъединица 5
Идентификаторы
Символ Пертус-S5-токс
Пфам PF09276
ИнтерПро ИПР015356
СКОП2 1прт / СКОПе / СУПФАМ
Доступные белковые структуры:
Pfam  structures / ECOD  
PDBRCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsumstructure summary

Коклюшный токсин ( PT ) представляет собой белковый AB 5 типа экзотоксин , продуцируемый бактерией Bordetella pertussis . [2] что вызывает коклюш . PT участвует в колонизации дыхательных путей и распространении инфекции. [3] Исследования показывают, что ФТ может играть терапевтическую роль в лечении ряда распространенных заболеваний человека, включая гипертонию, [4] вирусная инфекция, [5] и аутоиммунитет. [6] [7] [8]

История

[ редактировать ]

ПТ явно играет центральную роль в патогенезе коклюша , хотя это было обнаружено только в начале 1980-х годов. Появление коклюша сравнительно недавно по сравнению с другими эпидемическими инфекционными заболеваниями. Самое раннее упоминание о коклюше, или коклюше, относится к вспышке в Париже в 1414 году. Это было опубликовано в «Зеркале здоровья» Моултона в 1640 году. Другая эпидемия коклюша произошла в Париже в 1578 году и была описана современным наблюдателем, Гийом де Байю . К середине XVIII века коклюш был хорошо известен по всей Европе. Жюль Борде и Октав Жангу описали в 1900 году обнаружение новой «овоидной палочки» в мокроте 6-месячного ребенка, больного коклюшем. Они также были первыми, кто культивировал Bordetella pertussis в Институте Пастера в Брюсселе в 1906 году. [9]

Одно из различий между разными видами Bordetella заключается в том, что B. pertussis производит PT, а другие виды - нет. Bordetella parapertussis демонстрирует наибольшее сходство с B. pertussis и поэтому использовался для исследования, определяющего роль PT в возникновении типичных симптомов коклюша. наблюдалось развитие приступообразного кашля, характерного для коклюша. Исследования на крысах показали, что у крыс, инфицированных B.pertussis , У крыс, инфицированных B. parapertussis или мутантом B. pertussis с дефицитом PT , этот симптом не проявлялся; ни один из этих двух штаммов не продуцировал PT. [10]

Структура

[ редактировать ]

Большую группу бактериальных экзотоксинов называют «токсинами А/В», поскольку они состоят из двух субъединиц. [11] Субъединица «А» обладает ферментативной активностью и переносится в клетку-хозяина после конформационного изменения мембраносвязанной транспортной субъединицы «В». [11] Токсин коклюша представляет собой экзотоксин с шестью субъединицами (названными от S1 до S5 — каждый комплекс содержит две копии S4 ). [12] [13] Субъединицы расположены в AB структуре А : компонент ферментативно активен и образуется из субъединицы S1, а компонент B представляет собой рецептор -связывающую часть и состоит из субъединиц S2–S5. [13] Субъединицы кодируются генами ptx , кодируемыми большим опероном PT , который также включает дополнительные гены, кодирующие белки Ptl. Вместе эти белки образуют комплекс секреции PT. [14]

Механизм патогенеза

[ редактировать ]

PT высвобождается из B. pertussis в неактивной форме. После связывания PT с рецептором клеточной мембраны он захватывается эндосомой , после чего подвергается ретроградному транспорту в сеть транс-Гольджи и эндоплазматический ретикулум . [15] В какой-то момент во время этого транспорта субъединица А (или протомер) активируется, возможно, под действием глутатиона и АТФ . [12] [16] катализирует ADP-рибозилирование αi - PT субъединиц гетеротримерного G-белка . Это предотвращает взаимодействие G-белков с рецепторами, связанными с G-белками, на клеточной мембране , тем самым препятствуя внутриклеточной коммуникации. [17] Субъединицы Gi остаются заблокированными в своем связанном с GDP, неактивном состоянии и, таким образом, не могут ингибировать активность аденилатциклазы, что приводит к увеличению клеточной концентрации цАМФ.

Увеличение внутриклеточного цАМФ влияет на нормальную биологическую передачу сигналов. Токсин вызывает несколько системных эффектов, среди которых повышенное высвобождение инсулина , вызывающее гипогликемию . Остается неизвестным, являются ли последствия коклюшного токсина причиной пароксизмального кашля. [18]

В результате этого уникального механизма PT также стал широко использоваться в качестве биохимического инструмента для АДФ-рибозилирования GTP-связывающих белков при изучении передачи сигнала. [1] Он также стал важным компонентом новых бесклеточных вакцин. [1]

Влияние на иммунную систему

[ редактировать ]

Было показано, что PT влияет на врожденный иммунный ответ. Он ингибирует раннее рекрутирование нейтрофилов и макрофагов и препятствует раннему производству хемокинов и хемотаксису нейтрофилов . [19] Хемокины — это сигнальные молекулы, вырабатываемые инфицированными клетками и привлекающие нейтрофилы и макрофаги. Считается, что хемотаксис нейтрофилов нарушается за счет ингибирования связанных с G-белком хемокиновых рецепторов посредством АДФ-рибозилирования белков Gi . [20]

Из-за нарушения сигнальных путей будет нарушен синтез хемокинов. Это предотвратит их выработку инфицированной клеткой и тем самым ингибирует рекрутирование нейтрофилов. В нормальных условиях альвеолярные макрофаги и другие клетки легких продуцируют различные хемокины. Было обнаружено, что PT ингибирует раннюю транскрипцию хемокина, происходящего из кератиноцитов, макрофагального воспалительного белка 2 и индуцированного ЛПС хемокина CXC . [20] В конечном итоге ПТ вызывает лимфоцитоз , одно из системных проявлений коклюша. [21]

PT, решающий детерминант вирулентности B. pertussis , способен преодолевать гематоэнцефалический барьер за счет увеличения его проницаемости. [22] В результате ПТ может вызвать тяжелые неврологические осложнения; однако недавно было обнаружено, что использование коклюшного токсина в медицинских целях может способствовать развитию регуляторных Т-клеток и предотвращать аутоиммунные заболевания центральной нервной системы, такие как рассеянный склероз. [23]

Метаболизм

[ редактировать ]

Известно, что PT диссоциирует на две части в эндоплазматическом ретикулуме (ER): ферментативно активную субъединицу A (S1) и клеточно-связывающую субъединицу B. Две субъединицы разделены протеольным расщеплением. Субъединица B подвергается убиквитин-зависимой деградации под действием протеасомы 26S . Однако в субъединице А отсутствуют остатки лизина , которые необходимы для убиквитин -зависимой деградации. Следовательно, субъединица А PT не метаболизируется, как большинство других белков. [24]

PT термостабилен и устойчив к протеазам, но как только A и B разделяются, эти свойства изменяются. Субъединица B остается термостабильной при температуре до 60 °C, но подвержена деградации белка. Субъединица А PT, с другой стороны, менее подвержена убиквитин-зависимой деградации, но нестабильна при температуре 37 °C. Это облегчает разворачивание белка в ЭР и заставляет клетку транспортировать субъединицу А в цитозоль, где обычно развернутые белки будут помечены для деградации. Таким образом, развернутая конформация будет стимулировать ERAD -опосредованную транслокацию PT A в цитозоль. Попав в цитозоль, он может связываться с НАД и снова образовывать стабильный свернутый белок. Термическая нестабильность также является ахиллесовой пятой субъединицы А PT. Как всегда, существует равновесие между свернутым и развернутым состояниями. Когда белок развернут, он подвержен деградации 20S-протеасомой, которая может разрушать только развернутые белки. [24]

ПК и вакцины

[ редактировать ]

С момента появления коклюшной вакцины в 1940-х и 1950-х годах были описаны различные генетические изменения, связанные с коклюшным токсином.

Появление ptxP3

[ редактировать ]

ptxP представляет собой ген-промотор коклюшного токсина. Хорошо документировано появление и глобальное распространение штаммов ptxP3, которые развиваются на основе нативных штаммов ptxP1 и заменяют их . [25] Это связано с увеличением выработки токсина и, следовательно, с повышенной вирулентностью. [26] Такое распространение было зарегистрировано во многих странах и иногда, но не всегда, связано с возрождением коклюша в конце 20-го века. Страны с документально подтвержденным распространением ptxP3 включают Австралию, [26] [27] Дания, [28] Финляндия, [29] Иран, [30] Италия, [31] Япония, [32] Нидерланды, [33] и Швеция. [34]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б с Стейн П.Е., Будху А., Армстронг Г.Д., Кокл С.А., Кляйн М.Х., Рид Р.Дж. (январь 1994 г.). «Кристаллическая структура коклюшного токсина» . Структура . 2 (1): 45–57. дои : 10.1016/S0969-2126(00)00007-1 . ПМИД   8075982 .
  2. ^ Райан К.Дж., Рэй К.Г., ред. (2004). Медицинская микробиология Шерриса (4-е изд.). МакГроу Хилл. ISBN  0-8385-8529-9 .
  3. ^ Карбонетти Н.Х., Артамонова Г.В., Мэйс Р.М., Уортингтон З.Э. (ноябрь 2003 г.). «Коклюшный токсин играет раннюю роль в колонизации дыхательных путей Bordetella pertussis» . Заразить. Иммунитет . 71 (11): 6358–66. дои : 10.1128/IAI.71.11.6358-6366.2003 . ПМК   219603 . ПМИД   14573656 .
  4. ^ Кост С., Герцер В., Ли П., Джексон Э. (1999). «Чувствительные к коклюшному токсину G-белки и регуляция артериального давления у крыс со спонтанной гипертензией». Clin Exp Pharmacol Physiol . 26 (5–6): 449–55. дои : 10.1046/j.1440-1681.1999.03058.x . ПМИД   10386237 . S2CID   12902466 .
  5. ^ Альфано М, Пушкарский Т, Поли Г, Букринский М (2000). «B-Олигомер коклюшного токсина ингибирует репликацию вируса иммунодефицита человека типа 1 на нескольких стадиях» . Дж Вирол . 74 (18): 8767–70. doi : 10.1128/JVI.74.18.8767-8770.2000 . ПМК   116391 . ПМИД   10954581 .
  6. ^ Бэгли К., Абдельвахаб С., Тускан Р., Фаутс Т., Льюис Г. (2002). «Коклюшный токсин и аденилатциклазный токсин Bordetella pertussis активируют дендритные клетки, полученные из моноцитов человека, и преимущественно ингибируют выработку цитокинов через цАМФ-зависимый путь». J Лейкок Биол . 72 (5): 962–9. дои : 10.1189/jlb.72.5.962 . ПМИД   12429718 . S2CID   16457655 .
  7. ^ Лохт С., Кейт Дж. М. (1986). «Ген коклюшного токсина: нуклеотидная последовательность и генетическая организация» . Наука . 232 (4755): 1258–1264. Бибкод : 1986Sci...232.1258L . дои : 10.1126/science.3704651 . ПМИД   3704651 .
  8. ^ Раппуоли Р., Никосия А., Перуджини М., Франзини С., Касагли М.К., Борри М.Г., Антони Г., Алмони М., Нери П., Ратти Г. (1986). «Клонирование и секвенирование генов коклюшного токсина: структура оперона и дупликация генов» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 83 (13): 4631–4635. Бибкод : 1986PNAS...83.4631N . дои : 10.1073/pnas.83.13.4631 . ПМЦ   323795 . ПМИД   2873570 .
  9. ^ Черри Джей Ди (март 2007 г.). «Исторический взгляд на коклюш и использование вакцин для его предотвращения» . Журнал «Микроб» . Архивировано из оригинала 23 июня 2011 г.
  10. ^ Партон Р. (июнь 1999 г.). «Обзор биологии Bordetella pertussis». Биологические препараты . 27 (2): 71–6. дои : 10.1006/биол.1999.0182 . ПМИД   10600186 .
  11. ^ Jump up to: а б Жиберт М., Перель С., Буке П., Попофф М.Р. (1993). «Характеристика генов йота-токсина Clostridium perfringens и их экспрессия в Escherichia coli» . Заразить. Иммунитет . 61 (12): 5147–5156. дои : 10.1128/IAI.61.12.5147-5156.1993 . ПМЦ   281295 . ПМИД   8225592 .
  12. ^ Jump up to: а б Каслоу Х.Р., Бернс Д.Л. (июнь 1992 г.). «Коклюшный токсин и целевые эукариотические клетки: связывание, проникновение и активация» . ФАСЕБ Дж . 6 (9): 2684–90. дои : 10.1096/fasebj.6.9.1612292 . ПМИД   1612292 . S2CID   20607696 .
  13. ^ Jump up to: а б Лохт С., Антуан Р. (1995). «Предлагаемый механизм АДФ-рибозилирования, катализируемый субъединицей S1 коклюшного токсина». Биохимия . 77 (5): 333–40. дои : 10.1016/0300-9084(96)88143-0 . ПМИД   8527486 .
  14. ^ Вайс А., Джонсон Ф., Бернс Д. (1993). «Молекулярная характеристика оперона, необходимого для секреции коклюшного токсина» . Proc Natl Acad Sci США . 90 (7): 2970–4. Бибкод : 1993PNAS...90.2970W . дои : 10.1073/pnas.90.7.2970 . ПМК   46218 . ПМИД   8464913 .
  15. ^ Плаут Р.Д., Карбонетти, Нью-Хэмпшир (май 2008 г.). «Ретроградный транспорт коклюшного токсина в клетке млекопитающих» . Клетка. Микробиол . 10 (5): 1130–9. дои : 10.1111/j.1462-5822.2007.01115.x . ПМИД   18201245 . S2CID   22900943 .
  16. ^ Палец Х, фон Кениг CH (1996). « Бордетелла » . В Barron S, et al. (ред.). Медицинская микробиология Бэррона (4-е изд.). Университет Техасского медицинского отделения. ISBN  0-9631172-1-1 . ПМИД   21413270 .
  17. ^ Бернс Д. (1988). «Субъединичная структура и ферментативная активность коклюшного токсина». Микробиология . 5 (9): 285–7. ПМИД   2908558 .
  18. ^ Карбонетти, Нью-Хэмпшир (2010). «Коклюшный токсин и аденилатциклазный токсин: ключевые факторы вирулентности Bordetella pertussis и инструменты клеточной биологии» . Будущая микробиол . 5 (3): 455–69. дои : 10.2217/fmb.09.133 . ПМЦ   2851156 . ПМИД   20210554 .
  19. ^ Бестеброер Дж., Де Хаас С.Дж., Ван Стрийп Дж.А. (2010). «Как микроорганизмы избегают привлечения фагоцитов» . Обзоры микробиологии FEMS . 34 (3): 395–414. дои : 10.1111/j.1574-6976.2009.00202.x . ПМИД   20059549 .
  20. ^ Jump up to: а б Андреасен, К. и Карбонетти, Нью-Хэмпшир (2008). «Коклюшный токсин ингибирует раннюю выработку хемокинов, чтобы задержать рекрутирование нейтрофилов в ответ на инфекцию дыхательных путей Bordetella pertussis у мышей» . Инфекция и иммунитет . 76 (11): 5139–5148. дои : 10.1128/IAI.00895-08 . ПМЦ   2573337 . ПМИД   18765723 .
  21. ^ Черри, доктор юридических наук; Барафф, LJ; Хьюлетт, Э. (1989). «Прошлое, настоящее и будущее коклюша. Роль взрослых в эпидемиологии и будущем контроле» . Западный медицинский журнал . 150 (3): 319–328. ПМК   1026455 . ПМИД   2660414 .
  22. ^ Кюглер С., Бёккер К., Хейзипп Г., Гройн Л., Ким К.С., Шмидт М.А. (март 2007 г.). «Коклюшный токсин временно влияет на целостность барьера, организацию органелл и трансмиграцию моноцитов в модели барьера микрососудистых эндотелиальных клеток головного мозга человека». Клетка. Микробиол . 9 (3): 619–32. дои : 10.1111/j.1462-5822.2006.00813.x . ПМИД   17002784 . S2CID   6747379 .
  23. ^ Вебер М.С., Бенхуча М., Леманн-Хорн К. и др. (2010). Унутмаз Д (ред.). «Повторяющийся коклюшный токсин способствует развитию регуляторных Т-клеток и предотвращает аутоиммунные заболевания центральной нервной системы» . ПЛОС ОДИН . 5 (12): e16009. Бибкод : 2010PLoSO...516009W . дои : 10.1371/journal.pone.0016009 . ПМК   3012729 . ПМИД   21209857 .
  24. ^ Jump up to: а б Панде А.Х., Мо Д., Джамнадас М., Татулиан С.А., Тетер К. (2006). «Субъединица S1 коклюшного токсина представляет собой термически нестабильный белок, подверженный деградации под действием 20S протеасомы» . Биохимия . 45 (46): 13734–40. дои : 10.1021/bi061175+ . ПМК   2518456 . ПМИД   17105192 .
  25. ^ Лам, Конни; Октавия, Софи; Бахраме, Захра; Синченко, Виталий; Гилберт, Гвендолин Л.; Лан, Руитинг (март 2012 г.). «Отбор и появление аллели промотора коклюшного токсина ptxP3 в эволюции Bordetella pertussis» . Инфекция, генетика и эволюция . 12 (2): 492–495. Бибкод : 2012InfGE..12..492L . дои : 10.1016/j.meegid.2012.01.001 . ПМИД   22293463 .
  26. ^ Jump up to: а б Приятно, Фриц Р.; ван Лоо, Инге Х.М.; из Гента Маржолейн; Привет, Цюшуй! Барт, Марике Дж.; Хевелман, Кес Дж.; де Грефф, Сабина К.; Диаватопулос, Дмитрий; Теунис, Питер; Нагелькерке, Нико; Мерцола, Юсси (2009). «Штаммы Bordetella pertussis с повышенной продукцией токсинов, связанные с возобновлением коклюша» . Новые инфекционные заболевания . 15 (8): 1206–1213. дои : 10.3201/eid1508.081511 . ISSN   1080-6040 . ПМК   2815961 . ПМИД   19751581 . S2CID   18101684 .
  27. ^ Лам, Конни; Октавия, Софи; Рикафорт, Лоуренс; Синченко, Виталий; Гилберт, Гвендолин Л.; Вуд, Николас; Макинтайр, Питер; Маршалл, Хелен; Гизо, Николь; Кейл, Энтони Д.; Лоуренс, Эндрю (апрель 2014 г.). «Быстрое увеличение количества изолятов Bordetella pertussis с дефицитом пертактина, Австралия» . Новые инфекционные заболевания . 20 (4): 626–633. дои : 10.3201/eid2004.131478 . ISSN   1080-6040 . ПМЦ   3966384 . ПМИД   24655754 .
  28. ^ Петерсен, Рэнди Фонс; Далби, Тина; Драгстед, Дитте Мари; Муи, Фриц; Ламбертсен, Лотте (май 2012 г.). «Временные тенденции в популяциях Bordetella pertussis, Дания, 1949–2010 гг.» . Новые инфекционные заболевания . 18 (5): 767–774. дои : 10.3201/eid1805.110812 . ISSN   1080-6040 . ПМК   3358084 . ПМИД   22515990 .
  29. ^ Каллонен, Т.; Мерцола, Дж.; Муи, Франция; Он, К. (октябрь 2012 г.). «Быстрое обнаружение недавно появившихся штаммов Bordetella pertussis с аллелем промотора коклюшного токсина ptxP3 с помощью ПЦР в реальном времени» . Клиническая микробиология и инфекции . 18 (10): Е377–Е379. дои : 10.1111/j.1469-0691.2012.04000.x . ПМИД   22909320 .
  30. ^ Сафарчи, Азаде; Саеди, Самане; Октавия, Софи; Седагатпур, Мехди; Болурчи, Негин; Тай, Чин Йен; Ламиххане, Бинит; Шахчераги, Ферештех; Лан, Руитинг (сентябрь 2021 г.). «Эволюционная геномика недавних клинических изолятов Bordetella pertussis из Ирана: широкое распространение нескольких линий ptxP3 и сообщение о первом нитчатом гемагглютинин-негативном B. pertussis ptxP3» . Инфекция, генетика и эволюция . 93 : 104970. Бибкод : 2021InfGE..9304970S . дои : 10.1016/j.meegid.2021.104970 . ПМИД   34171476 .
  31. ^ Локонсоль, Даниэла; Де Робертис, Анна Лиза; Мореа, Анна; Металло, Анжела; Лопалько, Пьер Луиджи; Хиронна, Мария (май 2018 г.). «Возрождение коклюша и появление аллели промотора токсина Ptxp3 в Южной Италии» . Журнал детских инфекционных заболеваний . 37 (5): e126–e131. дои : 10.1097/INF.0000000000001804 . ISSN   0891-3668 . ПМИД   28945679 . S2CID   205692275 .
  32. ^ Зомер, Альдерт; Оцука, Нао; Хирамацу, Юкихиро; Камачи, Казунари; Нисимура, Наоко; Одзаки, Такао; Пулман, Ян; Герцен, Йерун (01 мая 2018 г.). «Динамика и филогения популяции Bordetella pertussis в Японии после внедрения бесклеточных коклюшных вакцин» . Микробная геномика . 4 (5). дои : 10.1099/mgen.0.000180 . ISSN   2057-5858 . ПМЦ   5994715 . ПМИД   29771235 .
  33. ^ из Гента Маржолейн; Барт, Марике Дж.; ван дер Хайде, Хан Г.Дж.; Хевелман, Кес Дж.; Прекрасно, Фриц Р. (28 сентября 2012 г.). Хозбор, Даниэла Флавия (ред.). «Небольшие мутации Bordetella pertussis связаны с выборочными зачистками» . ПЛОС ОДИН . 7 (9):e46407. Стартовый код : 2012PLoSO...746407V . дои : 10.1371/journal.pone.0046407 . ISSN   1932-6203 . ПМК   3460923 . ПМИД   23029513 .
  34. ^ Адвани, Абдолреза; Густафссон, Леннарт; Орен, Кристина; Муи, Фриц Р.; Халландер, Ханс О (апрель 2011 г.). «Появление штаммов Fim3 и ptxP3-Bordetella pertussis в двух регионах Швеции с разными программами вакцинации» . Вакцина . 29 (18): 3438–3442. doi : 10.1016/j.vaccine.2011.02.070 . ПМИД   21396900 .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Pertussis_toxin&oldid=1231567015"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: c79acf877967130a8fa71ccc48454033__1719611160
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/c7/33/c79acf877967130a8fa71ccc48454033.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Pertussis toxin - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)