Цитринин
 | |
 | |
| Имена | |
|---|---|
| Предпочтительное название ИЮПАК (3R , 4S ) -8-Гидрокси-3,4,5-триметил-6-оксо-4,6-дигидро- 3H -2-бензопиран-7-карбоновая кислота | |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol ) | |
| ЧЕМБЛ | |
| ХимическийПаук | |
| Информационная карта ECHA | 100.007.508 |
| КЕГГ | |
ПабХим CID | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Характеристики | |
| С 13 Н 14 О 5 | |
| Молярная масса | 250.25 |
| Появление | Лимонно-желтые кристаллы |
| Температура плавления | 175 ° C (347 ° F; 448 К) ( разлагается (в сухих условиях), при наличии воды 100 градусов Цельсия) ) |
| нерастворимый | |
| Опасности | |
| СГС Маркировка : | |
  | |
| Х301 , Х311 , Х331 , Х351 | |
| П261 , П280 , П301+П310 , П311 | |
| Паспорт безопасности (SDS) | Паспорт безопасности |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). | |
Цитринин – это микотоксин , который часто встречается в продуктах питания. Это вторичный метаболит, вырабатываемый грибами, который загрязняет долго хранившуюся пищу и может вызывать различные токсические эффекты, включая повреждение почек , печени и клеток . Цитринин в основном содержится в хранящихся зернах, но иногда также во фруктах и других растительных продуктах.
История
[ редактировать ]Цитринин был одним из многих микотоксинов, открытых Х. Рейстриком и А.С. Хетерингтоном в 1930-х годах. [1] В 1941 г. Х. Рейстрик и Г. Смит обнаружили, что цитринин обладает широкой антибактериальной активностью. После этого открытия интерес к цитринину возрос. Однако в 1946 г. А. М. Амброуз и Ф. ДеЭдс продемонстрировали, что цитринин токсичен для млекопитающих. [2] В результате интерес к цитринину снизился, но исследований по-прежнему было много. [ указать ] В 1948 году химическая структура была обнаружена У.Б. Уолли и его сотрудниками. Цитринин является природным соединением и впервые был выделен из Penicillium citrinum , но также вырабатывается другими видами Penicillium , такими как виды Monascus и виды Aspergillus , которые оба являются грибами. В 1950-х годах У.Б. Уолли, А.Дж. Берч и другие идентифицировали цитринин как поликетид и исследовали его биосинтез с использованием радиоизотопов. [ указать ] В 1980-х и 1990-х годах Дж. Стонтон, У. Санкава и другие также исследовали его биосинтез с использованием стабильных изотопов и ЯМР . О системе экспрессии кластеров генов цитринина сообщалось в 2008 году. [3]
В 1993 году Международное агентство по исследованию рака Всемирной организации здравоохранения начало оценивать канцерогенный потенциал микотоксинов. Опасность микотоксинов для здоровья человека и животных в последние годы тщательно изучалась. [4] Для обеспечения продуктивности и устойчивости сельского хозяйства, здоровья животных и населения, благополучия животных и окружающей среды в Директиве ЕС Европейского парламента и Совета от 7 мая 2002 года установлены максимальные уровни нежелательных веществ в кормах для животных. микотоксины были установлены для ряда пищевых и кормовых продуктов, появление цитринина пока не регулируется теми или иными нормативными актами Европейского Союза. пока не сообщила о максимальном уровне содержания Продовольственная и сельскохозяйственная организация цитринина в продуктах питания и кормах. [5]
Структура и реакционная способность
[ редактировать ]
Цитринин представляет собой поликетидный микотоксин, который является вторичным метаболитом некоторых видов грибов. Его название IUPAC : (3R,4S)-4,6-дигидро-8-гидрокси-3,4,5-триметил-6-оксо-3H-2-бензопиран-7-карбоновая кислота, молекулярная формула C 13 H. 14 О 5 . Цитринин имеет молекулярную массу 250,25 г/моль. Образует беспорядочные желтые кристаллы, плавящиеся при 175 °C. [6] [7] Цитринин представляет собой плоскую молекулу, содержащую сопряженные связи. В результате этих сопряженных связей цитринин является автофлуоресцентным. Кристаллы цитринина с трудом растворяются в холодной воде, однако в полярных органических растворителях и водном растворе гидроксида натрия, карбоната натрия и ацетата натрия возможно растворение. [8]
Как указано выше, цитринин разлагается при температуре выше 175 °C, при условии, что он находится в сухих условиях. В присутствии воды температура разложения составляет около 100 °C. Известно несколько продуктов разложения цитринина, включая фенол А, цитринин H1, цитринин H2 и дицитринин А. Структуры продуктов разложения показаны на рисунке 1, изображенном слева. Цитринин H1 производится из двух молекул цитринина, и его токсичность увеличена по сравнению с исходной токсичностью цитринина. Цитринин H2, формилированное производное фенола А, менее токсичен, чем цитринин. Фенол А, по-видимому, образуется в основном в кислых условиях. Дицитринин А представляет собой димер молекул цитринина, который в основном образуется при разложении в нейтральной среде, когда присутствует высокая концентрация цитринина. [9]
То, как цитринин реагирует в организме, пока не изучено, и его промежуточные продукты во время биотрансформации также неизвестны. [10]
Совместное воздействие с охратоксином А
[ редактировать ]Цитринин часто встречается вместе с другими микотоксинами, такими как охратоксин А или афлатоксин В1 , поскольку они продуцируются одними и теми же видами грибов. Чаще всего наблюдается комбинация цитринина с охратоксином А, которая также является наиболее изученной комбинацией. Эффекты одновременного присутствия этих микотоксинов либо аддитивны, либо синергичны. Например, нефротоксическое действие охратоксина А и цитринина синергично усиливается при воздействии обоих. [11] Кроме того, ожидается, что совместное воздействие этих соединений будет участвовать в патогенезе заболевания почек у человека, называемого балканской эндемической нефропатией . Взаимодействие обоих веществ может также влиять на апоптоз и некроз гепатоцитов . [6] [12]
Присутствие в продуктах питания и воздействие
[ редактировать ]Имеющаяся информация о наличии цитринина в пищевых продуктах позволяет предположить, что относительно высокие концентрации цитринина можно обнаружить в хранящихся зернах и продуктах на основе зерна. Из-за этого, а также из-за того, что люди в целом потребляют большое количество продуктов на основе злаков, Группа по загрязнителям в пищевой цепи (Группа CONTAM) сочла, что зерновые могут быть основным источником воздействия цитринина на организм с пищей. Группа CONTAM пришла к выводу, что в литературе недостаточно данных для проведения оценки воздействия с пищей.
Другой способ воздействия цитринина — через вдыхание и контакт с кожей. Однако степень возможной опасности для здоровья, вызванной вдыханием цитринина или воздействием цитринина на кожу, в значительной степени неясна. Исследователи обнаружили, что цитринин также используется в материалах для внутренних работ. При анализе 79 оптовых образцов они обнаружили, что в трех из них присутствовал цитринин в диапазоне концентраций от 20 до 35 000 нг/г. Кроме того, в нескольких образцах присутствовали и другие микотоксины. [8]
Токсичность
[ редактировать ]Существуют разные виды токсичности. Типы токсичности, которые были изучены для цитринина, включают острую токсичность , нефротоксичность, генотоксичность и канцерогенность.
Острая токсичность
[ редактировать ]Острая токсичность цитринина зависит от пути введения и вида, использованного для исследования. Пероральное введение требует самой высокой дозы для летальности, и LD50 при этом пути введения составляет 134 мг/кг массы тела (массы тела) для кроликов. [13] Внутривенное введение требовало самой низкой дозы для летальности. ЛД50 составляет 19 мг/кг массы тела у кроликов. [14] Внутрибрюшинное введение LD50 составляет 50 мг/кг массы тела для кроликов. [13] Подкожно ЛД50 составляет 37 мг/кг массы тела для морских свинок. [14] При выращивании утят LD50 составляет 57 мг/кг массы тела. [15]
Нефротоксичность и канцерогенность
[ редактировать ]В исследовании на крысах-самцах было обнаружено, что у крыс наблюдалось увеличение соотношения массы почек к массе тела после воздействия 70 мг цитринина/кг массы тела в течение 32 недель, а также увеличение соотношения массы печени к массе тела после экспозиция 80 недель. После 40-недельного воздействия цитринина у крыс также наблюдались небольшие аденомы . [16]
Генотоксичность
[ редактировать ]В клетках млекопитающих in vitro цитринин не вызывал однонитевых разрывов ДНК , окислительного повреждения ДНК или обмена сестринских хроматид , но вызывал микроядра , анеуплоидию и хромосомные аберрации . In vivo он вызывал хромосомные аномалии и гиподиплоидию в костном мозге мышей. Это указывает на то, что цитринин обладает мутагенным действием . [8] [17]
Биосинтез
[ редактировать ]Цитринин биосинтезируется грибами видов Penicillium, Monascus и Aspergillus . Для производства цитринина необходим минимальный набор генов. Эти гены консервативны у большинства видов, продуцирующих цитринин. Это citS , mrl1 , mrl2 , mrl4 , mrl6 и mrl7 . CitS производит цитрининсинтазу (CitS). Продуктом гена mrl1 является серингидролаза (CitA), но ее функция пока неизвестна. Mrl2 кодирует негемовую Fe(II)-зависимую оксигеназу (CitB), которая участвует в расширении кольца. НАД(П) + зависимая альдегиддегидрогеназа ( CitD) кодируется mrl4 , а другая дегидрогеназа (CitE) кодируется mrl6. Ген mrl7 кодирует НАД(Ф) + зависимая оксидоредуктаза (CitC).
Первым этапом биосинтеза цитринина у грибов является связывание цитрининсинтазы с исходным соединением, тиоловым эфиром. После этого серингидролаза, кодируемая mrl1, образует кетоальдегид, на котором может работать CitB. CitB окисляет атом C метильной группы, связанной с ароматическим кольцом, и образует спирт. Оксидоредуктаза, кодируемая mrl7, превращает этот спирт в бизальдегид. Затем CitD превращает его в карбоновую кислоту через промежуточный тиогемиацеталь, который повышается в результате переноса гидрида от НАДФН. Последний этап — восстановление атома углерода с помощью CitE, после чего высвобождается цитринин. На этом пути также выделяется несколько побочных продуктов. [1]
Aspergillus oryzae был преобразован для эффективного промышленного производства цитринина, который обычно не является одним из его SM. [18] [19]
Механизм действия
[ редактировать ]Различные исследования in vitro выявили участие токсичности цитринина в снижении продукции цитокинов, ингибировании синтеза РНК и ДНК, индукции окислительного стресса, ингибировании экспрессии генов оксида нитрида, увеличении продукции АФК и активации апоптотической гибели клеток через пути передачи сигнала и каспазо-каскадная система. [8]
Продукция цитокинов и жизнеспособность клеток
[ редактировать ]Йоханнессен и др. (2007) исследовали выработку цитокинов и жизнеспособность клеток в ответ на лечение цитринином. Уровни TGFβ1 вместе с жизнеспособностью клеток снижались до 90% от контрольных уровней при инкубации в течение 48 часов с 25 мкг/мл цитринина. Инкубация с 50 мкг/мл в течение 48 часов и 72 часов дополнительно снижала уровни TGFβ1 и жизнеспособности клеток до 40% и 20% от контрольных значений.
Далее Йоханнессен обнаружил, что уровни IL-6 снижались до 90% при воздействии 25 мкг/мл цитринина (CTN) и до 40% при воздействии 50 мкг/мл. Уровни IL-8 и жизнеспособность клеток также снижались до 80% и 20% при воздействии соответственно 25 и 50 мкг/мл CTN в течение 72 часов. Эти результаты показывают, что уровень плейотропного цитокина TGFβ1 и провоспалительных цитокинов (слегка) снижался при воздействии возрастающих доз CTN. Однако IL-6 и IL-8 оставались в основном в нетоксичных концентрациях. [20]
Влияние на жизнеспособность клеток и апоптоз
[ редактировать ]Ю и др. (2006) исследовали влияние CTN на жизнеспособность клеток линии клеток HL-60 . При воздействии 25 мкМ CTN в течение 24 часов существенного снижения не обнаружено. Однако при инкубации с более высокими концентрациями, 50 и 75 мкМ, общая жизнеспособность падала до 51% и 22% от контрольного уровня соответственно. [21]
Чан (2007) также проверил влияние цитринина на жизнеспособность клеток, но на линии эмбриональных стволовых клеток (ESC-B5) in vitro . Клетки ESC-B5 обрабатывали 10–30 мкМ CTN в течение 24 часов, и было обнаружено дозозависимое снижение жизнеспособности клеток. Чен далее определил, что это снижение жизнеспособности клеток было связано с апоптозом, а не с некрозом, поскольку воздействие CTN приводило к увеличению фрагментации ядерной ДНК или разрушению хроматина, которые являются характеристиками апоптоза. [20] [21]
Другими признаками того, что снижение жизнеспособности клеток вызвано апоптозом, индуцированным цитринином, являются: увеличение продукции АФК в ESC-B5, увеличение Bax и снижение Bcl2 , высвобождение цитохрома с в цитозоле, стимуляция каспазного каскада (повышение активности каспазы-3). , −6, −7 и −9). [20] [21] Более того, Хуанг обнаружил, что JNK и PAK2 (оба связаны с апоптозом) активируются дозозависимым образом после обработки остеобластов CTN. Хуанг дополнительно исследовал роль JNK и АФК путем подавления активации JNK с помощью ингибитора JNK ( SP600125 ) и обнаружил значительное снижение каспазы-3 и апоптоза, но не повлияло на генерацию АФК. Эти результаты позволяют предположить, что АФК являются вышестоящим активатором JNK и, возможно, могут контролировать каспазу-3, вызывая апоптоз при лечении CTN. [22]
Влияние на иммунный ответ
[ редактировать ]Микотоксины в целом могут либо стимулировать, либо подавлять иммунные реакции. Лю и др. (2010) исследовали роль CTN в выработке оксида азота (NO), провоспалительного медиатора, в клетках MES-13 (гломерулярных мезангиальных клетках трансгенной мыши SV40). [23]
Было обнаружено, что эндотоксин ЛПС и медиаторы воспаления, такие как IFN-γ , TNF-α и IL-1β, могут индуцировать экспрессию гена iNOS (фермента синтеза NO) путем активации факторов транскрипции, включая NF-κB и STAT1a .
При воздействии CTN продукция NO снижалась дозозависимым образом, и это не было связано со снижением жизнеспособности клеток, поскольку 95% клеток все еще были живы, тогда как продукция NO падала на 20 или 40% для 15 и 25 мкМ. Было обнаружено, что экспрессия белка iNOS снижается при обработке CTN по сравнению с клетками, обработанными LPS/INF-γ, как на уровне РНК, так и на уровне белка. CTN также снижал фосфорилирование STAT-1a и уровни мРНК IRF-1 (фактор транскрипции, на который нацелен STAT-1a и который может связываться с IRE гена iNOS).
Кроме того, Лю и др. . (2010) обнаружили, что добавление CTN вызывает более низкую активность связывания ДНК между NF-κB и LPS/IFN-y, что приводит к снижению ядерного белка NF-κB. Фосфорилирование IκB-α, стоящего выше ингибитора NF-κB, также снижалось при добавлении CTN. Эти результаты позволяют предположить, что CTN ингибирует экспрессию гена iNOS посредством подавления NF-κB путем блокирования фосфорилирования IκB-α. [23]
Метаболизм цитринина
[ редактировать ]Редди и др. (1982) описали распределение и метаболизм [ 14 C]Цитринин у беременных крыс. Этим крысам на 12-й день беременности подкожно вводили 35 мг/кг С-меченого цитринина. По концентрациям в плазме можно было сделать вывод, что радиоактивность быстро исчезла через 12 часов и в конечном итоге осталось только 0,9%. Общее восстановление 98% было обнаружено через 72 часа после введения в нескольких тканях, а проценты реактивности, обнаруженные в печени, желудочно-кишечном тракте (в основном в тонком кишечнике), почках, матке и плоде, указаны в таблице 1 ниже. [24]
Таблица 1: Распределение цитринина в тканях
| Печень | GI | Почка | матка | Плод | |
| через 30 минут после приема | 9.5% | 6.8% | 3.5% | 0.4% | 0.26% |
| 72 часа после приема | 1.3% | 0.85% | 0.1% | 0.05% | 0.04% |
Большая часть радиоактивно меченного цитринина (77%) выводится с мочой. Около 21% было обнаружено в фекалиях, это был поздний эффект, поскольку радиоактивность не была обнаружена через 30 минут и только 3% через 6 часов. Следовательно, присутствие 6,8% радиоактивности в желудочно-кишечном тракте через 30 минут, вероятно, отражает секретирование метки печенью и ее энтерогепатическую циркуляцию перед попаданием в кишечник. [24]
Метаболиты
[ редактировать ]Через 1 час после введения в плазме с помощью ВЭЖХ был обнаружен один метаболит (А). Время удерживания исходного соединения цитринина (С) и этого метаболита (А) составляло 270 и 176 секунд соответственно. Метаболит был более полярным, чем цитринин. Образцы мочи в разное время давали два метаболита через 180 (А) и 140 (Б) секунд, оба из которых были более полярными, чем CTN. Образцы желчи, взятые через 3 часа после введения, дали время удерживания 140 секунд, что указывает на метаболит B. Экстракты матки дали метаболит A (время удерживания: 180 секунд), а плод не дал метаболита, а только исходное соединение цитринин. Эти результаты позволяют предположить, что только исходное соединение, которое обнаруживается в плазме и матке, может проникать в плод, а метаболит (А), также присутствующий в плазме и матке, - нет. Это может быть связано с тем, что метаболит более полярен и поэтому не может проникать через плацентарный барьер.
По сравнению с крысами-самцами в моче, плазме и желчи были обнаружены два метаболита с одинаковым временем удерживания и более полярным внешним видом, чем исходное соединение. Эти результаты позволяют предположить, что печень является источником метаболизма цитринина у самцов крыс. [24]
Цитринин и дигидроцитринон в моче взрослых немцев
[ редактировать ]Недавнее исследование Али и др . (2015) исследовали уровни цитринина (CTN) и его человеческого метаболита дигидроцитринона (HO-CTN) в образцах мочи 50 здоровых взрослых (27 женщин и 23 мужчин). Цитринин и его основной метаболит можно было обнаружить соответственно в 82% и 84% всех проб мочи. Измеренные уровни для CTN варьировались от 0,02 (предел обнаружения, LOD) до 0,08 нг/мл, а для HO-CTN — от 0,05 (LOD) до 0,51 нг/мл. Средний уровень мочи составил 0,03 нг/мл для CTN и 0,06 нг/мл для HO-CTN. С учетом содержания креатинина, 20,2 нг/г креа (CTN) и 60,9 нг/г креа (HO-CTN), стало ясно, что появление метаболита в моче в 3 раза выше. Это говорит о том, что мочу потенциально можно использовать в качестве дополнительного биомаркера воздействия цитринина. [25]
Эффективность
[ редактировать ]Многие люди потребляют много зерновых продуктов, и, поскольку в зерновых продуктах содержится цитринин, это может привести к высокому потреблению цитринина. Существует обеспокоенность по поводу концентрации цитринина, вызывающей нефротоксичность. Согласно отчету Европейского агентства по безопасности пищевых продуктов, критическая концентрация цитринина у детей (до 3–9 лет) составляет 53 мкг/кг зерна и продуктов на его основе, а у взрослых – от 19 до 100 мкг/кг. К сожалению, нет однозначного вывода о точной концентрации цитринина, которая может вызвать нефротоксичность при длительном употреблении. [8]
Побочный эффект
[ редактировать ]Исследования показали, что почки являются основным органом-мишенью цитринина. Он показывает изменение гистопатологии и легкую болезненность почек крысы. [8] Цитринин вызывает нарушение функции почек у крыс, что свидетельствует о накоплении цитринина в почечной ткани. Также показано, что цитринин транспортируется в клетки проксимальных канальцев почек. Для этого процесса транспортировки необходим переносчик органических анионов. [26] Недавние исследования показывают, что митохондрии дыхательной системы являются еще одной мишенью цитринина. Цитринин может влиять на систему транспорта электронов Ca 2+ потоки и проницаемость мембран. [21] [27] [28]
Также было проведено несколько экспериментов на домашнем скоте, например на свиньях и курах, чтобы увидеть эффект цитринина.
Эксперименты на свиньях
[ редактировать ]Свиньи, скорее всего, потребляют цитринин из корма. Замечено, что после введения 20 и 40 мг цитринина/кг массы тела свиньи страдают от угнетения роста, потери веса, глюкозурии и снижения уровня β-глобулина через 3 дня. [29] [30]
Эксперименты над курами
[ редактировать ]У цыплят-бройлеров после введения 130 и 260 мг цитринина/кг массы тела в течение 4–6 недель наблюдаются диарея, кишечные кровотечения, увеличение печени и почек. 2 Различные эффекты наблюдаются у взрослых кур-несушек, которые подвергаются воздействию 250 мг цитринина/кг массы тела и 50 мг цитринина/кг массы тела. Это воздействие привело к острой диарее и увеличению потребления воды. [31]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б Привет; Кокс, Р.Дж. (2016). «Молекулярные этапы биосинтеза цитринина у грибов» . Химическая наука . 7 (3): 2119–2127. дои : 10.1039/c5sc04027b . ПМЦ 5968754 . ПМИД 29899939 .
- ^ Рейстрик, Х; Смит, Дж. (1941). «Антибактериальные вещества из плесени. Часть I. Цитринин, продукт метаболизма Penicillium citrinum Thom». Химия и промышленность . 60 : 828–830.
- ^ Сакаи, Канаэ; Киносита, Хироши; Симидзу, Такео; Нихира, Такуя (ноябрь 2008 г.). «Построение системы экспрессии кластера генов цитринина в гетерологичных Aspergillus oryzae» . Журнал бионауки и биоинженерии . 106 (5): 466–472. дои : 10.1263/jbb.106.466 . ISSN 1347-4421 . ПМИД 19111642 .
- ^ Хусейн, Х.С.; Бразель, JM (2001). «Токсичность, метаболизм и воздействие микотоксинов на человека и животных». Токсичность . 167 (2): 101–134. дои : 10.1016/s0300-483x(01)00471-1 . ПМИД 11567776 .
- ^ ЕВР-Лекс (2002). «Директива 2002/32/EC Европейского парламента и Совета от 7 мая 2002 г. о нежелательных веществах в кормах для животных. OJL 140». 10–21
- ^ Перейти обратно: а б Флейс, Дж; Перайка, М (2009). «Токсикологические свойства цитринина» . Архивы промышленной гигиены и токсикологии . 60 (4): 457–464. дои : 10.2478/10004-1254-60-2009-1992 . ПМИД 20061247 . S2CID 24879082 .
- ^ Пупке, Р; Луз, З; Дестро, Р. (1997). «ЯМР углерода-13 цитринина в твердом состоянии и растворах». Журнал физической химии А. 101 (28): 5097–5102. Бибкод : 1997JPCA..101.5097P . дои : 10.1021/jp970681t .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж Европейское агентство по безопасности пищевых продуктов (2012 г.). «Научное мнение о рисках для здоровья людей и животных, связанных с присутствием цитринина в пищевых продуктах и кормах» . Журнал EFSA . 10 (3). дои : 10.2903/j.efsa.2012.2605 . hdl : 10044/1/52234 .
- ^ Кларк, БР; Капон, Р.Дж.; Лейси, Э; Теннант, С; Гилл, Дж. Х. (2006). «Возврат цитринина: от мономеров к димерам и далее». Органическая и биомолекулярная химия . 4 (8): 1520–1528. дои : 10.1039/b600960c . ПМИД 16604220 .
- ^ Клаассен, CD; Казаретт, ЖЖ (2008). Токсикология Казаретта и Дулла, фундаментальная наука о ядах (7-е изд.). Нью-Йорк: The McGraw-Hill Companies, Inc., стр. 602 . ISBN 978-0-07-147051-3 .
- ^ Спейерс, GJA; Спейерс, MHM (2004). «Комбинированное токсическое действие микотоксинов». Письма по токсикологии . 153 (1): 91–98. дои : 10.1016/j.toxlet.2004.04.046 . ПМИД 15342085 .
- ^ Гаятри, Л; Дивья, Р; Дханасекаран, Д; Периасами, В.С.; Альшатви, А.А.; Акбарша, Массачусетс (2015). « Гепатотоксическое действие охратоксина А и цитринина по отдельности и в сочетании и защитное действие витамина: исследование in vitro на клетках HepG2 . » Пищевая и химическая токсикология . 83 : 151–163. дои : 10.1016/j.fct.2015.06.009 . ПМИД 26111808 .
- ^ Перейти обратно: а б Ханика, К; Карлтон, WW; Туите, Дж (1983). «Цитрининовый микотоксикоз у кроликов». Пищевая и химическая токсикология . 21 (4): 487–493. дои : 10.1016/0278-6915(83)90107-2 . ПМИД 6684630 .
- ^ Перейти обратно: а б Амвросий, AM; ДеЭдс, Ф (1946). «Некоторые токсикологические и фармакологические свойства цитринина». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 88 (2): 173–186. ПМИД 20274539 .
- ^ Мехди, Н.А.; Карлтон, WW; Туите, Дж (1983). «Острая токсичность цитринина у индеек и утят» . Птичья патология . 12 (2): 221–233. дои : 10.1080/03079458308436165 . ПМИД 18766779 .
- ^ Арай, М; Хибино, Т (1983). «Онкогенность цитринина у самцов крыс F344». Письма о раке . 17 (3): 281–287. дои : 10.1016/0304-3835(83)90165-9 . ПМИД 6831385 .
- ^ Джесвал, П. (1996). «Цитринин-индуцированные хромосомные аномалии в клетках костного мозга Mus musculus». Цитобиос Журнал . 86 (344): 29–33. ПМИД 8952057 .
- ^ Аньяогу, Диана Чиньер; Мортенсен, Уффе Хасбро (10 февраля 2015 г.). «Гетерологичная продукция вторичных метаболитов грибов в аспергилли » . Границы микробиологии . 6 . Границы : 77. doi : 10.3389/fmicb.2015.00077 . ISSN 1664-302X . ПМЦ 4322707 . ПМИД 25713568 .
- ^ Атанасов, Атанас Г.; Зотчев Сергей Борисович; Дирш, Верена М.; Международная рабочая группа по естественным наукам (Илкай Эрдоган Орхан, Мацей Банах, Джудит М. Роллингер, Давиде Баррека, Вольфрам Векверт, Рудольф Бауэр, Эдвард А. Байер, Мухаммед Маджид, Анупам Бишайи, Валерий Бочков, Гюнтер К. Бонн, Нади Брэйди, Франц Букар, Алехандро Сифуэнтес, Грация Д'Онофрио, Майкл Бодкин, Марк Дидерих, Албена Т. Динкова-Костова, Томас Эфферт, Халид Эль Байри, Николас Аркеллс, Тай-Пинг Фан, Бернд Л. Фибих, Михаэль Фрейссмут, Милен И. Георгиев, Саймон Гиббонс, Кит М. Годфри, Кристиан В. Грубер, Джаг Хир, Лукас А. Хубер, Елена Ибанез, Анаке Киджоа, Анна К. Кисс, Айпинг Лу, Франциско А. Масиас, Марк Дж. С. Миллер, Андрей Мокан, Рольф Мюллер, Фердинандо Николетти, Джордж Перри, Валерия Питтала, Лука Растрелли, Майкл Ристоу, Джан Луиджи Руссо, Ана Санчес Силва, Даниэла Шустер, Хелен Шеридан, Кристина Скаличка-Возняк, Леандрос Скалцунис, Эдуардо Собарзо-Санчес, Дэвид Бредт, Герман Сманн. Ступпнер, Антони Суреда, Николай Т. Цветков, Роза Анна Вакка, Бхарат Б. Аггарвал, Маурицио Баттино, Франческа Джампьери, Майкл Винк, Жан-Люк Вольфендер, Цзянбо Сяо, Энди Вай Кан Юнг, Жерар Лизард, Майкл А. Попп, Майкл Генрих, Иоана Бериндан-Неаго, Марк Стадлер, Мария Далья и Роберт Верпоорте); Супуран, Клаудиу Т. (28 января 2021 г.). «Натуральные продукты в открытии лекарств: достижения и возможности» . Nature Reviews Открытие лекарств . 20 (3). Портфолио природы : 200–216. дои : 10.1038/s41573-020-00114-z . ISSN 1474-1776 . ПМЦ 7841765 . ПМИД 33510482 . ORCID : (AGA 0000-0003-2545-0967 ). (ВМД 0000-0002-9261-5293 ). (CTS 0000-0003-4262-0323 ).
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Перейти обратно: а б с Вэнь-Сюн, К. (2007). «Цитринин индуцирует апоптоз через митохондриально-зависимый путь и ингибирует сигналы выживания в эмбриональных стволовых клетках, а также вызывает нарушения развития в бластоцистах» . Биохимический журнал . 404 (2): 317–326. дои : 10.1042/BJ20061875 . ПМЦ 1868791 . ПМИД 17331071 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Ю, Ф; Чанг, К; Лю, Б (2006). «Цитринин индуцирует апоптоз в клетках HL-60 посредством активации митохондриального пути». Письма по токсикологии . 161 (2): 143–151. дои : 10.1016/j.toxlet.2005.08.009 . ПМИД 16183218 .
- ^ Хуанг, Ю; Лай, С; Лу, С; Да, Джей; Чан, В. (2009). «Активация JNK и PAK2 необходима для апоптоза цитринина в линии клеток остеобластов человека». Экологическая токсикология . 24 (4): 343–356. дои : 10.1002/tox.20434 . ПМИД 18767140 . S2CID 32387192 .
- ^ Перейти обратно: а б Лю, Б; Чи, Дж; Сяо, Ю; Цай, К; Ли, Ю; Лин, С; Сюй, С; Ян, С; Лин, Т (2010). «Грибной метаболит, цитиринин, ингибирует липополисахарид/интерферон-γ-индуцированное производство оксида азота в гломерулярных мезангиальных клетках». Международная иммунофармакология . 10 (12): 1608–1615. дои : 10.1016/j.intimp.2010.09.017 . ПМИД 20937400 .
- ^ Перейти обратно: а б с Редди, Р.В.; Уоллес, АХ; Берндт, Вирджиния (1982). « Расположение и метаболизм [ 14 C]Цитринин у беременных крыс . Токсикология . 25 (2–3): 161–174. дои : 10.1016/0300-483x(82)90027-0 . ПМИД 7157397 .
- ^ Али, Н; Блашкевич, М; Деген, GH (2015). «Наличие микотоксина цитринина и его метаболита дигидроцитринона в моче взрослых немцев». Арка Токсикол . 89 (4): 573–578. дои : 10.1007/s00204-014-1363-y . ПМИД 25224402 . S2CID 1644117 .
- ^ Брендт, Вирджиния (1998). «Роль транспорта в химической нефротоксичности» . Токсикологическая патология . 26 (1): 52–57. дои : 10.1177/019262339802600107 . ПМИД 9502387 . S2CID 41016228 .
- ^ Аммар, Х; Михаилис, Г; Лисовский, Т (2000). «Скрининг респираторных мутантов дрожжей на чувствительность к микотоксину цитринину идентифицирует сосудистую АТФазу как важный фактор механизма токсичности». Курс. Жене . 37 (5): 277–284. дои : 10.1007/s002940070001 . ПМИД 10853763 . S2CID 35998080 .
- ^ Да Лоццо, Э.Дж.; Оливейра, МБМ; Карньери, EGS (1998). «Переход проницаемости митохондрий, индуцированный цитринином». Дж. Биохим. Мол. Токсикол . 12 (5): 291–297. doi : 10.1002/(sici)1099-0461(1998)12:5<291::aid-jbt5>3.0.co;2-g . ПМИД 9664235 . S2CID 30739340 .
- ^ Фриис, П; Хасселагер, Э; Крог, П. (1969). «Выделение цитринина и щавелевой кислоты из Penicillium viridicatum Westling и их нефротоксичность у крыс и свиней». Acta Pathologica et Microbiologica Scandinavica . 77 (3): 559–560. дои : 10.1111/j.1699-0463.1969.tb04263.x . ПМИД 5383718 .
- ^ Шандор, Г; Буш, А; Вацке, Х; Рик, Дж.; Вани, А (1991). «Испытание подострой токсичности охратоксина-А и цитринина на свиньях». Закон о ветеринарии Венгрии . 39 (3–4): 149–160. ПМИД 1785434 .
- ^ Эймс, Д.Д.; Вятт, РД; Маркс, HL; Уошберн, К.В. (1976). «Влияние цитринина, микотоксина, продуцируемого Penicillium Citrinum , на кур-несушек и молодых цыплят-бройлеров» . Птицеводство . 55 (4): 1294–1301. дои : 10.3382/ps.0551294 . ПМИД 951361 .
