Хеленалин
 | |
| Имена | |
|---|---|
| Название ИЮПАК (8α H )-6α-Гидрокси-4-оксо-10α-амброза-2,11(13)-диено-12,8-лактон | |
| Систематическое название ИЮПАК (3a S ,4 S ,4a R ,7a R ,8 R ,9a R )-4-Гидрокси-4а,8-диметил-3-метилиден-3,3а,4,4а,7а,8,9,9а- октагидроазулено[6,5- b ]фуран-2,5-дион | |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol ) | |
| ЧЕМБЛ | |
| ХимическийПаук | |
| КЕГГ | |
ПабХим CID | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Характеристики | |
| С 15 Н 18 О 4 | |
| Молярная масса | 262.305 g·mol −1 |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). | |
Хеленалин , или (-)-4-гидрокси-4а,8-диметил-3,3а,4а,7а,8,9,9а-октагидроазулено[6,5-b]фуран-2,5-дион, является токсичным сесквитерпеновый лактон , который можно найти в некоторых растениях, таких как Arnica montana и Arnica chamissonis. Хеленалин ответственен за токсичность Arnica spp. Несмотря на свою токсичность, геленалин обладает некоторыми эффектами in vitro противовоспалительными и противоопухолевыми . Хеленалин может ингибировать определенные ферменты, такие как 5-липоксигеназа и лейкотриен-С4-синтаза. По этой причине соединение или его производные могут иметь потенциальное медицинское применение. [1] [2]
Структура и реакционная способность
[ редактировать ]Хеленалин принадлежит к группе сесквитерпеновых лактонов, характеризующихся лактонным кольцом. Помимо этого кольца, структура геленалина имеет две реакционноспособные группы (α-метилен-γ-бутиролактон и циклопентеноновую группу), которые могут подвергаться присоединению по Михаэлю . [3] [4] Двойная связь в карбонильной группе может подвергаться присоединению по Михаэлю с тиоловой группой, также называемой сульфгидрильной группой. Следовательно, геленалин может взаимодействовать с белками, образуя ковалентные связи с тиоловыми группами цистеинсодержащих белков/пептидов, таких как глутатион. Этот эффект может нарушить биологическую функцию молекулы. [2] Могут происходить реакции присоединения, поскольку тиоловые группы являются сильными нуклеофилами; тиол имеет неподеленную пару электронов. [5]
Химические производные
[ редактировать ]В одной группе сесквитерпеновых лактонов известно несколько производных геленалина; псевдогваянолиды. Большинство этих производных встречаются в природе, например соединение дигидрогеленалин, но известны также некоторые полусинтетические производные, такие как 2β-( S -глутатионил)-2,3-дигидрохеленалин. [1] [2] В общем, большинство производных более токсичны, чем сам геленалин. Среди них производные с самыми короткими эфирными группами, скорее всего, будут обладать более высокой токсичностью. [6] Другие производные включают ацетат 11α,13-дигидрохеленалина, 2,3-дегидрохеленалин и 6-O-изобутирилхеленалин. Молекулярная конформация геленалина и его производных различается, что влияет на липофильность и доступность сайтов присоединения Михаэля. Более плохая доступность приводит к образованию соединений с меньшей токсичностью. [ нужна ссылка ] Другая возможность заключается в том, что производное, лишенное одной из реакционноспособных групп, такое как группа циклопентенона, может иметь более низкую токсичность. [ нужна ссылка ]
Некоторые биохимические эффекты геленалина
[ редактировать ]Хеленалин может воздействовать на субъединицу p65 (также называемую RelA) транскрипционного фактора NF-κB . Он может реагировать с Cys 38 в RelA по присоединению Михаэля. Обе реакционноспособные группы, α-метилен-γ-бутиролактон и циклопентен, могут реагировать с этим цистеином. [3] Было также обнаружено, что геленалин может ингибировать теломеразу человека , рибонуклеопротеиновый комплекс, путем добавления Михаэля. И в этом случае обе реакционноспособные группы геленалина могут взаимодействовать с тиоловой группой цистеина и ингибировать теломеразную активность. [7] Хеленалин ингибирует образование лейкотриенов в клетках крови человека, ингибируя активность синтазы LTC4. Хеленалин реагирует своим циклопентеноновым кольцом с тиоловой группой синтазы. [2]
Метаболизм
[ редактировать ]Хеленалин ингибирует ферменты цитохрома P450, реагируя с тиоловыми группами, что приводит к ингибированию оксидазной системы смешанной функции. Эти эффекты важны для цитотоксичности геленалина. Уровни глутатиона , который содержит сульфгидрильные группы, снижаются в клетках, обработанных геленалином, что еще больше увеличивает токсичность геленалина. В зависимости от дозы геленалина тиолсодержащие соединения, такие как глутатион, могут обеспечивать некоторую защиту клеток от токсичности геленалина. Было также замечено, что геленалин увеличивает активность КФК и ЛДГ в сыворотке и ингибирует множество ферментов печени, участвующих в синтезе триглицеридов. Следовательно, геленалин вызывает острую печеночную токсичность, сопровождающуюся снижением уровня холестерина. [8]
Хеленалин также подавляет важные иммунные функции, например, опосредованные активированным CD4. + Т-клетки с помощью нескольких механизмов. [9]
in vitro. Противовоспалительное и противоопухолевое действие
[ редактировать ]Было показано, что геленалин и некоторые его производные обладают мощным противовоспалительным и противоопухолевым действием in vitro . Некоторые исследования показали, что ингибирование геленалином лейкотриен-С4-синтазы тромбоцитов, активности теломеразы и транскрипционного фактора NF-κB способствует геленалина in vitro. противовоспалительной и противоопухолевой активности [2] [7] [10] . [11] [12] Используемая доза варьировалась в зависимости от исследования. В настоящее время нет доказательств in vivo противовоспалительных и противоопухолевых эффектов геленалина, если таковые имеются.Эффективность геленалина для лечения боли и отека при местном применении не подтверждается имеющимися в настоящее время данными при дозах 10% или ниже. Для доз выше 10% необходимы дополнительные исследования, остаются ли они безопасными и более эффективными, чем имеющиеся в настоящее время лекарства. [13]
Приложение
[ редактировать ]В прежние времена экстракты растений, содержащие геленалин, использовались в качестве лекарственного средства для лечения растяжений, тромбов, мышечных перенапряжений и ревматических заболеваний. [9] В настоящее время геленалин применяется местно в гомеопатических гелях и микроэмульсиях. Хеленалин не одобрен FDA для медицинского применения. [14]
Токсичность
[ редактировать ]При местном применении на людях геленалин может вызвать контактный дерматит у чувствительных людей. Однако при таком применении он считается в целом безопасным. Пероральный прием больших доз геленалина может вызвать гастроэнтерит , мышечный паралич , а также поражение сердца и печени . Токсичность геленалина изучалась на таких млекопитающих, как мыши, крысы, кролики и овцы, где пероральная доза геленалина составляла от 85 до 150 мг/кг. [15] [16] На мышиной модели было показано, что геленалин снижает уровень холестерина. На крысиной модели алкогольное повреждение печени было предотвращено введением хеленалина. [8] [17] Парентеральное введение показало более высокий токсический эффект по сравнению с пероральным. [18] [19]
Фармакология
[ редактировать ]Хеленалин обладает различными наблюдаемыми эффектами in vitro, включая противовоспалительную и противоопухолевую активность. [20] Было показано, что геленалин избирательно ингибирует транскрипционный фактор NF-κB , который играет ключевую роль в регуляции иммунного ответа , посредством уникального механизма. [21] In vitro он также является мощным селективным ингибитором теломеразы человека. [7] — что может частично объяснить его противоопухолевый эффект — обладает антитрипаносомной активностью , [22] [23] и токсичен для Plasmodium falciparum . [24]
Исследования на животных и in vitro также показали, что геленалин может уменьшить рост Staphylococcus aureus и снизить тяжесть инфекции S. aureus . [25]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б Перри Н.Б., Берджесс Э.Дж., Родригес Гутиан М.А., Ромеро Франко Р., Лопес Москера Э., Смоллфилд Б.М., Джойс Н.И., Литтлджон Р.П. (май 2009 г.). «Сесквитерпеновые лактоны в Arnica montana: хеленалин и дигидрохеленалин хемотипы в Испании». Планта Медика . 75 (6): 660–6. дои : 10.1055/s-0029-1185362 . ПМИД 19235681 .
- ^ Jump up to: а б с д и Торнхэмр, Сюзанна; Шмидт, Томас Дж.; Нэсман-Глейзер, Барбро; Эрикссон, Ингер; Линдгрен, Ян Оке (2001). «Ингибирующее действие геленалина и родственных соединений на 5-липоксигеназу и лейкотриен C 4 синтазу в клетках крови человека». Биохимическая фармакология . 62 (7): 903–911. дои : 10.1016/S0006-2952(01)00729-8 . ПМИД 11543725 .
- ^ Jump up to: а б Уайден Дж.К., Кеммпема А.М., Баур Дж.В., Скопец Х.М., Эдвардс Дж.Т., Браун Т.Дж., Браун Д.А., Мис Ф.А., Харки Д.А. (февраль 2018 г.). «Аналоги хеленалина, нацеленные на NF-κB p65: исследования тиоловой реактивности и клеточной активности различных электрофилов» . ХимМедХим . 13 (4): 303–311. дои : 10.1002/cmdc.201700752 . ПМЦ 5894512 . ПМИД 29349898 .
- ^ Цвикер П., Шульце Н., Нихс С., Альбрехт Д., Метлинг К., Вурстер М., Вахлин Г., Лалк М., Линдеквист У., Хертель Б. (апрель 2017 г.). «Дифференциальное воздействие геленалина, противовоспалительного сесквитерпенового лактона, на протеом, метаболом и реакцию окислительного стресса в нескольких типах иммунных клеток». Токсикология in vitro . 40 : 45–54. дои : 10.1016/j.tiv.2016.12.010 . ПМИД 27998807 .
- ^ Пул Л.Б. (март 2015 г.). «Основы тиолов и цистеинов в окислительно-восстановительной биологии и химии» . Свободно-радикальная биология и медицина . 80 : 148–57. doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2014.11.013 . ПМЦ 4355186 . ПМИД 25433365 .
- ^ Бикман А.С., Вурденбаг Х.Дж., ван Уден В., Прас Н., Конингс А.В., Викстрем Х.В., Шмидт Т.Дж. (март 1997 г.). «Связь между структурой и цитотоксичностью некоторых сесквитерпеновых лактонов геленанолидного типа». Журнал натуральных продуктов . 60 (3): 252–7. дои : 10.1021/np960517h . ПМИД 9090867 .
- ^ Jump up to: а б с Хуан П.Р., Йе Ю.М., Ван Т.К. (сентябрь 2005 г.). «Мощное ингибирование теломеразы человека геленалином». Письма о раке . 227 (2): 169–74. дои : 10.1016/j.canlet.2004.11.045 . ПМИД 16112419 .
- ^ Jump up to: а б Чепмен Д.Э., Робертс ГБ, Рейнольдс Д.Д., Гриппо А.А., Холбрук Д.Д., Холл И.Х., Чейни С.Г., Чанг Дж., Ли К.Х. (февраль 1988 г.). «Острая токсичность геленалина у мышей BDF1». Фундаментальная и прикладная токсикология . 10 (2): 302–12. дои : 10.1016/0272-0590(88)90315-6 . ПМИД 3356317 .
- ^ Jump up to: а б Бергес К., Фукс Д., Опельц Г., Даниэль В., Науйокат К. (сентябрь 2009 г.). «Хеленалин подавляет важные иммунные функции активированных CD4 + Т-клеток с помощью нескольких механизмов». Молекулярная иммунология . 46 (15): 2892–901. дои : 10.1016/j.molimm.2009.07.004 . ПМИД 19656571 .
- ^ Холл IH, Starnes CO, Ли К.Х., Уодделл Т.Г. (май 1980 г.). «Способ действия сесквитерпеновых лактонов как противовоспалительных средств». Журнал фармацевтических наук . 69 (5): 537–43. дои : 10.1002/jps.2600690516 . ПМИД 6247478 .
- ^ Ли К.Х., Холл И.Х., Мар ЕС, Старнс СО, ЭльГебали С.А., Уодделл Т.Г., Хадграфт Р.И., Раффнер К.Г., Вейднер I (апрель 1977 г.). «Сесквитерпеновые противоопухолевые средства: ингибиторы клеточного метаболизма». Наука . 196 (4289): 533–6. Бибкод : 1977Sci...196..533L . дои : 10.1126/science.191909 . ПМИД 191909 .
- ^ Шредер Х., Лёше В., Стробах Х., Левен В., Виллун Г., Тилль У., Шрёр К. (март 1990 г.). «Хеленалин и 11-альфа,13-дигидрохеленалин, два компонента Arnica montana L., ингибируют функцию тромбоцитов человека посредством тиол-зависимых путей». Исследование тромбоза . 57 (6): 839–45. дои : 10.1016/0049-3848(90)90151-2 . ПМИД 2116680 .
- ^ Брито, Н.; Книпшильд, П; Доресте-Алонсо, Дж (2014). «Систематический обзор эффективности местного применения арники горной для лечения боли, отеков и синяков». Журнал скелетно-мышечной боли . 22 (2): 216–223. дои : 10.3109/10582452.2014.883012 . S2CID 76330596 .
- ^ «Национальная медицинская библиотека США», [Онлайн]. Доступно: https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=arnica+montana&cntry=&state=&city=&dist= . [По состоянию на 8 марта 2018 г.].
- ^ Холл IH, Ли К.Х., Старнс СО, Мураока О, Сумида Ю, Уодделл Т.Г. (июнь 1980 г.). «Антигиперлипидемическая активность сесквитерпеновых лактонов и родственных соединений». Журнал фармацевтических наук . 69 (6): 694–7. дои : 10.1002/jps.2600690622 . ПМИД 7205585 .
- ^ Витцель Д.А., Айви В., Доллахит Дж.В. (июль 1976 г.). «Токсичность геленалина для млекопитающих, принцип токсичности Helenium microcephalum CD (мелкоголовый чихальник)». Американский журнал ветеринарных исследований . 37 (7): 859–61. ПМИД 937811 .
- ^ Линь X, Чжан С., Хуан Р., Вэй Л., Тан С., Лян С., Тянь Ю., Ву Икс, Лу З., Хуан Ц. (июнь 2014 г.). «Хеленалин ослабляет вызванный алкоголем фиброз печени за счет усиления метаболизма этанола, ингибирования окислительного стресса и подавления активации HSC». Фитотерапия . 95 : 203–13. дои : 10.1016/j.fitote.2014.03.020 . ПМИД 24704336 .
- ^ Б. Х. Румак, «Информационная система POISINDEX (R) Micromedex, Inc.», CCIS, том. 172, 2017.
- ^ А. Х. Холл и Б. Х. Румак, «Информационная система TOMES (R) Micromedex, Inc.» ТСИС, том. 172, 2017 г.
- ^ Повис Дж., Гальегос А., Абрахам Р.Т., Ашендел К.Л., Залков Л.Х., Гринди ГБ, Бонжуклян Р. (1994). «Увеличение внутриклеточной передачи сигналов Ca2+, вызванное противоопухолевым агентом геленалином и его аналогами». Химиотерапия и фармакология рака . 34 (4): 344–50. дои : 10.1007/BF00686043 . ПМИД 8033301 . S2CID 22818483 .
- ^ Лисс Дж., Кнорре А., Шмидт Т.Дж., Пал Х.Л., Мерфорт I (декабрь 1998 г.). «Противовоспалительный сесквитерпеновый лактон геленалин ингибирует фактор транскрипции NF-kappaB, непосредственно воздействуя на p65» . Журнал биологической химии . 273 (50): 33508–16. дои : 10.1074/jbc.273.50.33508 . ПМИД 9837931 .
- ^ Хименес-Ортис В., Бренхио С.Д., Джордано О., Тонн С., Санчес М., Бургос М.Х., Соса М.А. и др. (февраль 2005 г.). «Трипаноцидное действие сесквитерпеновых лактонов хеленалина и мексиканина на культивируемые эпимастиготы». Журнал паразитологии . 91 (1): 170–4. дои : 10.1645/GE-3373 . ПМИД 15856894 . S2CID 42378778 .
- ^ Шмидт Т.Дж., Брун Р., Виллун Г., Халид С.А. (август 2002 г.). «Антитрипаносомная активность геленалина и некоторых структурно родственных сесквитерпеновых лактонов». Планта Медика . 68 (8): 750–1. дои : 10.1055/s-2002-33799 . ПМИД 12221603 .
- ^ Франсуа Дж., Пасстрайтер CM (февраль 2004 г.). «Псевдогваянолидные сесквитерпеновые лактоны с высокой активностью против малярийного паразита человека Plasmodium falciparum». Фитотерапевтические исследования . 18 (2): 184–6. дои : 10.1002/ptr.1376 . ПМИД 15022176 . S2CID 3048612 .
- ^ Буланже Д., Бруйетт Э., Жаспар Ф., Малуэн Ф., Майнил Дж., Бюро Ф., Леке П. и др. (январь 2007 г.). «Хеленалин уменьшает инфекцию золотистого стафилококка in vitro и in vivo». Ветеринарная микробиология . 119 (2–4): 330–8. дои : 10.1016/j.vetmic.2006.08.020 . ПМИД 17010538 .