✖


Jump to content

Сакситоксин

Сакситоксин
Скелетная формула
Шаровидная модель
Модель заполнения пространства
Имена
Название ИЮПАК
[(3a S ,4 R ,10a S )-10,10-дигидрокси-2,6-дииминооктагидро- 1H ,8H - пирроло[1,2- c ]пурин-4-ил]метилкарбамат
Идентификаторы
3D model ( JSmol )
ЧЭБИ
ЧЕМБЛ
ХимическийПаук
Информационная карта ECHA 100.160.395 Отредактируйте это в Викиданных
КЕГГ
НЕКОТОРЫЙ
Характеристики
С 10 Н 17 Н 7 О 4
Молярная масса 299.291  g·mol −1
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).

Сакситоксин ( STX ) — мощный нейротоксин и самый известный паралитический токсин моллюсков. Проглатывание сакситоксина человеком, обычно при употреблении в пищу моллюсков, зараженных токсичными цветками водорослей , является причиной заболевания, известного как паралитическое отравление моллюсками (PSP).

Термин «сакситоксин» происходит от названия рода моллюска ( Saxidomus ), из которого он был впервые выделен. Но термин сакситоксин может также относиться ко всему набору из более чем 50 структурно родственных нейротоксинов (известных под общим названием «сакситоксины»), вырабатываемых протистами , водорослями и цианобактериями , который включает сам сакситоксин (STX), неосакситоксин (NSTX), гониаутоксины (GTX). и декарбамоилсакситоксин (dcSTX).

Сакситоксин оказывает большое экологическое и экономическое воздействие, поскольку его присутствие в двустворчатых моллюсках, таких как мидии , моллюски , устрицы и морские гребешки , часто приводит к запрету на коммерческую и рекреационную добычу моллюсков во многих прибрежных водах с умеренным климатом по всему миру, включая северо-восток и запад США . Западная Европа , Восточная Азия , Австралия , Новая Зеландия и Южная Африка . В США паралитическое отравление моллюсками произошло в Калифорнии , Орегоне , Вашингтоне , на Аляске и в Новой Англии .

Источник в природе

[ редактировать ]

Сакситоксин — это нейротоксин, который в природе вырабатывается некоторыми видами морских динофлагеллят ( Alexandrium sp., Gymnodinium sp., Pyrodinium sp.) и пресноводными цианобактериями ( Dolichospermum cicinale sp., некоторыми видами Aphanizomenon , Cylindrospermopsis sp., Lyngbya sp., Planktothrix sp. ) [1] [2] Сакситоксин накапливается в «планктоноядных беспозвоночных , включая моллюсков (двустворчатых и брюхоногих моллюсков ), ракообразных и иглокожих ». [3]

Сакситоксин также был обнаружен по меньшей мере у двенадцати видов морских рыб фугу в Азии и у одной пресноводной рыбы тилапии в Бразилии . [4] Конечный источник STX часто остается неопределенным. Динофлагеллята Pyrodinium bahamense является источником STX, обнаруженного во Флориде . [5] [6] Недавние исследования показывают обнаружение STX в коже, мышцах, внутренностях и половых железах южной рыбы-фугу из Индийской речной лагуны , причем самая высокая концентрация (22 104 мкг STX-экв/100 г ткани) измерена в яичниках . Даже после года плена Ландсберг и др. обнаружили, что слизь кожи остается высокотоксичной. [7] Концентрации в рыбе фугу из США аналогичны концентрациям, обнаруженным на Филиппинах, в Таиланде, [6] Япония, [6] [8] и страны Южной Америки. [9] Рыба фугу также накапливает структурно отличающийся токсин — тетродотоксин . [10]

Структура и синтез

[ редактировать ]

сакситоксина Дигидрохлорид представляет собой аморфное гигроскопичное твердое вещество, но рентгеновская кристаллография кристаллических производных позволила определить структуру сакситоксина. [11] [12] В результате окисления сакситоксина образуется высокофлуоресцентное производное пурина , которое использовалось для обнаружения его присутствия. [13]

несколько полных синтезов сакситоксина. Было осуществлено [14] [15] [16]

Механизм действия

[ редактировать ]
Основная статья: Блокатор натриевых каналов
Схема топологии мембраны белка потенциалзависимого натриевого канала. Сайты связывания различных нейротоксинов обозначены цветом. Сакситоксин обозначен красным.

Сакситоксин – это нейротоксин, который действует как селективный , обратимый, блокатор потенциалзависимых натриевых каналов . [17] [18] Один из самых мощных известных природных токсинов, он действует на потенциалзависимые натриевые каналы нейронов , препятствуя нормальной клеточной функции и приводя к параличу . [3]

Потенциал-управляемый натриевый канал необходим для нормального функционирования нейронов. Он существует в виде интегральных мембранных белков, рассеянных вдоль аксона нейрона и обладающих четырьмя доменами, охватывающими клеточную мембрану . Открытие потенциалзависимого натриевого канала происходит при изменении напряжения или какого-либо лиганда правильном связывании . Чрезвычайно важно, чтобы эти натриевые каналы функционировали должным образом, поскольку они необходимы для распространения потенциала действия . Без этой способности нервная клетка становится неспособной передавать сигналы, и область тела, которую она иннервирует, отрезается от нервной системы . Это может привести к параличу пораженной области, как в случае с сакситоксином. [3]

Сакситоксин обратимо связывается с натриевым каналом. Он связывается непосредственно в поре белка канала, закупоривая отверстие и предотвращая поток ионов натрия через мембрану. Это приводит к нервному отключению, описанному выше. [3]

Биосинтез

[ редактировать ]

Хотя биосинтез сакситоксина кажется сложным, организмы из двух разных царств , а точнее двух разных доменов , виды морских динофлагеллят и пресноводные цианобактерии, способны продуцировать эти токсины. Хотя преобладающая теория производства динофлагеллят основывалась на симбиотическом мутуализме с цианобактериями, появились данные, позволяющие предположить, что сами динофлагелляты также обладают генами , необходимыми для синтеза сакситоксина. [19]

Биосинтез сакситоксина является первым нетерпеновым алкалоидным путем, описанным для бактерий, хотя точный механизм биосинтеза сакситоксина все еще остается по существу теоретической моделью. Точный механизм связывания субстратов с ферментами до сих пор неизвестен, а гены, участвующие в биосинтезе сакситоксина, либо предположительно, либо идентифицированы лишь недавно. [19] [20]

Ранее были предложены два биосинтеза. Более ранние версии отличаются от более недавнего предложения Келлмана и др. на основе как биосинтетических соображений, так и генетических данных, отсутствующих на момент первого предложения. Более поздняя модель описывает кластер генов STX (sxt), используемый для получения более благоприятной реакции. Самая последняя последовательность реакций Sxt у цианобактерий. [20] заключается в следующем. На схеме представлен подробный биосинтез и промежуточные структуры.

Предполагаемый путь биосинтеза сакситоксина у цианобактерий
Биосинтез
  1. Он начинается с загрузки ацильного белка-переносчика (ACP) ацетатом ацетил-КоА , что дает промежуточное соединение 1.
  2. За этим следует катализируемое SxtA метилирование ацетил-АПБ, который затем превращается в пропионил-АПБ с образованием промежуточного соединения 2.
  3. Позже другой SxtA выполняет реакцию конденсации Кляйзена между пропионил-ACP и аргинином с образованием промежуточного соединения 4 и промежуточного соединения 3.
  4. SxtG переносит амидиногруппу от аргинина к α-аминогруппе промежуточного соединения 4 с образованием промежуточного соединения 5.
  5. Промежуточное соединение 5 затем подвергается ретроальдолоподобной конденсации с помощью SxtBC, образуя промежуточное соединение 6.
  6. SxtD добавляет двойную связь между C-1 и C-5 промежуточного соединения 6, что приводит к сдвигу 1,2-H между C-5 и C-6 в промежуточном соединении 7.
  7. SxtS выполняет эпоксидирование двойной связи с образованием промежуточного соединения 8, а затем раскрытие эпоксида до альдегида с образованием промежуточного соединения 9.
  8. SxtU восстанавливает концевую альдегидную группу промежуточного соединения STX 9, образуя таким образом промежуточное соединение 10.
  9. SxtIJK катализирует перенос карбамоильной группы на свободную гидроксильную группу промежуточного соединения 10, образуя промежуточное соединение 11.
  10. SxtH и SxtT в сочетании с SxtV и кластером генов SxtW выполняют аналогичную функцию, которая заключается в последовательном гидроксилировании C-12, образуя таким образом сакситоксин и завершая путь биосинтеза STX.

Болезни и отравления

[ редактировать ]

Токсикология

[ редактировать ]

Сакситоксин очень токсичен для морских свинок и смертелен при дозе всего 5 мкг/кг при внутримышечном введении . Смертельные дозы ( LD50 ) для мышей очень схожи при различных путях введения: внутривенно — 3,4 мкг/кг, внутрибрюшинно — 10 мкг/кг и перорально — 263 мкг/кг. Пероральная LD50 для человека составляет 5,7 мкг/кг, поэтому примерно 0,57 мг сакситоксина (1/8 песчинки среднего размера) смертельны при проглатывании, а смертельная доза при инъекции составляет примерно одну десятую этой дозы (приблизительно 0,6 мкг/кг). Ингаляционная токсичность аэрозольного сакситоксина для человека оценивается в 5 мг·мин/м. 3 . Сакситоксин может попасть в организм через открытые раны, и была предложена смертельная доза этим путем 50 мкг/человека. [21]

Болезнь у человека

[ редактировать ]

Заболевание человека, связанное с проглатыванием вредных доз сакситоксина, известно как паралитическое отравление моллюсками или PSP, а сакситоксин и его производные часто называют «токсинами PSP». [1]

Медицинское и экологическое значение сакситоксина обусловлено потреблением загрязненных моллюсков и некоторых видов рыб, которые могут концентрировать токсин динофлагеллят или цианобактерий. Блокировка нейрональных натриевых каналов , возникающая при ПСП, вызывает вялый паралич , который оставляет жертву спокойной и сознательной при прогрессировании симптомов . Смерть часто наступает от дыхательной недостаточности . Токсины PSP были вовлечены в различные виды смертности морских животных, связанные с трофической передачей токсина от его источника из водорослей вверх по пищевой цепи к высшим хищникам . [3]

Исследования на животных показали, что летальные эффекты сакситоксина можно обратить вспять с помощью 4-аминопиридина . [22] [23] [24] но исследований на людях нет. Как и в случае с любым паралитическим агентом, когда острой проблемой является дыхательная недостаточность, реанимация «рот в рот» или искусственная вентиляция любыми способами будут поддерживать жизнь отравленной жертвы до тех пор, пока не будет введено противоядие или пока не пройдет действие яда. [25]

Военный интерес

[ редактировать ]
Смотрите также: Программа биологического оружия США

Сакситоксин, благодаря своей чрезвычайно низкой LD50 , легко может быть использован в качестве оружия. В прошлом оно рассматривалось для использования в военных целях Соединенными Штатами и было разработано как химическое оружие американскими военными . [26] Известно, что сакситоксин разрабатывался как для явного военного использования, так и для тайных целей ЦРУ . [27] Среди запасов оружия были боеприпасы М1, которые содержали либо сакситоксин, либо ботулотоксин , либо их смесь. [28] С другой стороны, известно, что ЦРУ ввело небольшую дозу сакситоксина пилоту самолета-шпиона U-2 Фрэнсису Гэри Пауэрсу в виде небольшой инъекции, спрятанной в серебряном долларе, для использования в случае его поимки и задержания. . [27] [28]

После запрета на биологическую войну президента Никсона в 1969 году запасы сакситоксина в США были уничтожены, и разработка сакситоксина в качестве военного оружия прекратилась. [29] В 1975 году ЦРУ сообщило Конгрессу, что оно хранило небольшое количество сакситоксина и яда кобры вопреки приказу Никсона, которые затем были уничтожены или переданы исследователям. [27]

Он включен в список 1 Конвенции о химическом оружии . Военные США выделили сакситоксин и присвоили ему обозначение химического оружия TZ . [30]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б Кларк Р.Ф., Уильямс С.Р., Нордт С.П., Маногерра А.С. (1999). «Обзор избранных отравлений морепродуктами» . Подводный Гиперб Мед . 26 (3): 175–84. ПМИД   10485519 . Архивировано из оригинала 7 октября 2008 года . Проверено 12 августа 2008 г. {{cite journal}}: CS1 maint: неподходящий URL ( ссылка )
  2. ^ Ландсберг Дж. Х. (2002). «Влияние вредного цветения водорослей на водные организмы». Обзоры в журнале Fisheries Science . 10 (2): 113–390. Бибкод : 2002RvFS...10..113L . дои : 10.1080/20026491051695 . S2CID   86185142 .
  3. ^ Jump up to: а б с д и «Сакситоксин» . Проверено 10 апреля 2022 г.
  4. ^ Гальван Х.А., Эттерер М., Биттенкур-Оливейра Мдо, доктор медицинских наук, Гувеа-Баррос С., Хиллер С., Эрлер К., Лукас Б., Пинту Э., Куйбида П. (2009). «Накопление сакситоксинов пресноводной тилапией (Oreochromis niloticus) для потребления человеком» . Токсикон . 54 (6): 891–894. дои : 10.1016/j.токсикон.2009.06.021 . ПМИД   19560484 .
  5. ^ Смит Э.А., Грант Ф., Фергюсон К.М., Галлахер С. (2001). «Биотрансформация паралитических токсинов моллюсков бактериями, выделенными из двустворчатых моллюсков» . Прикладная и экологическая микробиология . 67 (5): 2345–2353. Бибкод : 2001ApEnM..67.2345S . дои : 10.1128/АЕМ.67.5.2345-2353.2001 . ПМК   92876 . ПМИД   11319121 .
  6. ^ Jump up to: а б с Сато С., Кодама М., Огата Т., Сайтану К., Фуруя М., Хираяма К., Какинума К. (1997). «Сакситоксин как токсичное вещество пресноводного фугу Tetraodon fangi в Таиланде». Токсикон . 35 (1): 137–140. дои : 10.1016/S0041-0101(96)00003-7 . ПМИД   9028016 .
  7. ^ Ландсберг Дж.Х., Холл С., Йоханнессен Дж.Н., Уайт К.Д., Конрад С.М., Эбботт Дж.П., Флюэллинг Л.Дж., Ричардсон Р.В., Дикки Р.В., Джестер Э.Л., Этеридж С.М., Дидс Дж.Р., Ван Дола Ф.М., Лейфилд Т.А., Зу Й., Бодри К.Г., Беннер Р.А., Роджерс П.Л., Скотт П.С., Кавабата К., Волни Дж.Л., Стейдингер К.А. (2006). «Отравление рыбой фугу сакситоксином в Соединенных Штатах, с первым сообщением о Pyrodinium bahamense как предполагаемом источнике токсина» . Перспективы гигиены окружающей среды . 114 (10): 1502–1507. дои : 10.1289/ehp.8998 . ПМК   1626430 . ПМИД   17035133 .
  8. ^ Дидс-младший, Ландсберг Дж.Х., Этеридж С.М., Питчер Г.К., Лонган С.В. (2008). «Нетрадиционные переносчики паралитического отравления моллюсками» . Морские наркотики . 6 (2): 308–348. дои : 10.3390/md6020308 . ПМЦ   2525492 . ПМИД   18728730 .
  9. ^ Лагос Н.С., Онодера Х., Загатто П.А., Андриноло Д́, Азеведо С.М., Осима Ю (1999). «Первое свидетельство наличия паралитических токсинов моллюсков в пресноводной цианобактерии Cylindrospermopsis raciborskie, выделенной из Бразилии». Токсикон . 37 (10): 1359–1373. дои : 10.1016/S0041-0101(99)00080-X . ПМИД   10414862 .
  10. ^ Более подробное обсуждение видов бактерий, продуцирующих ТТХ, связанных с многоклеточными животными, из которых был выделен токсин или наблюдалась токсичность, а также биосинтеза, см. Чау Р., Калаитцис Дж.А., Нейлан Б.А. (июль 2011 г.). «О происхождении и биосинтезе тетродотоксина» (PDF) . Водная токсикология . 104 (1–2): 61–72. Бибкод : 2011AqTox.104...61C . дои : 10.1016/j.aquatox.2011.04.001 . ПМИД   21543051 . Архивировано из оригинала (PDF) 5 марта 2016 г. Проверено 10 апреля 2022 г.
  11. ^ Борднер Дж., Тиссен В.Е., Бейтс Х.А., Рапопорт Х. (1975). «Строение кристаллического производного сакситоксина. Строение сакситоксина». Журнал Американского химического общества . 97 (21): 6008–12. дои : 10.1021/ja00854a009 . ПМИД   1176726 .
  12. ^ Шанц Э.Дж., Газароссян В.Е., Шнос Х.К., Стронг Ф.М., Спрингер Дж.П., Пеззанит Дж.О., Кларди Дж. (1975). «Строение сакситоксина». Журнал Американского химического общества . 97 (5): 1238–1239. дои : 10.1021/ja00838a045 . ПМИД   1133383 .
  13. ^ Бейтс Х.А., Кострикен Р., Рапопорт Х. (1978). «Химический анализ на сакситоксин. Усовершенствования и модификации». Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии . 26 (1): 252–4. дои : 10.1021/jf60215a060 . ПМИД   621331 .
  14. ^ Танино Х., Наката Т., Канеко Т., Киши Ю. (1997). «Стереоспецифический полный синтез d,l-сакситоксина». Журнал Американского химического общества . 99 (8): 2818–9. дои : 10.1021/ja00450a079 . ПМИД   850038 .
  15. ^ Бхонде В.Р., Лупер Р.Э. (2011). «Стереоконтролируемый синтез (+)-сакситоксина» . Журнал Американского химического общества . 133 (50): 20172–4. дои : 10.1021/ja2098063 . ПМК   3320040 . ПМИД   22098556 .
  16. ^ Флеминг Дж. Дж., Макрейнольдс, доктор медицины, Дюбуа Дж. (2007). «(+)-Сакситоксин: стереоселективный синтез первого и второго поколения». Журнал Американского химического общества . 129 (32): 9964–75. дои : 10.1021/ja071501o . PMID   17658800 .
  17. ^ Справочник по токсикологии боевых отравляющих веществ . Гупта, Рамеш К. (Рамеш Чандра), 1949- (Второе изд.). Лондон: Академическая пресса. 21 января 2015 г. с. 426. ИСБН  978-0-12-800494-4 . OCLC   903965588 . {{cite book}}: CS1 maint: другие ( ссылка )
  18. ^ Хуот Р.И., Армстронг Д.Л., Чан Т.К. (июнь 1989 г.). «Защита от нервной токсичности с помощью моноклональных антител к блокатору натриевых каналов тетродотоксину» . Журнал клинических исследований . 83 (6): 1821–1826. дои : 10.1172/JCI114087 . ПМК   303901 . ПМИД   2542373 .
  19. ^ Jump up to: а б Стюкен А., Орр Р., Келлманн Р., Мюррей С., Нейлан Б., Якобсен К. (18 мая 2011 г.). «Открытие ядерно-кодируемых генов нейротоксина сакситоксина у динофлагеллят» . ПЛОС ОДИН . 6 (5): e20096. Бибкод : 2011PLoSO...620096S . дои : 10.1371/journal.pone.0020096 . ПМК   3097229 . ПМИД   21625593 .
  20. ^ Jump up to: а б Келлманн Р., Михали Т.К., Чон Й.Дж., Пикфорд Р., Помати Ф., Нейлан Б.А. (2008). «Биосинтетический промежуточный анализ и функциональная гомология выявляют кластер генов сакситоксина в цианобактериях» . Прикладная и экологическая микробиология . 74 (13): 4044–4053. Бибкод : 2008ApEnM..74.4044K . дои : 10.1128/АЕМ.00353-08 . ПМК   2446512 . ПМИД   18487408 .
  21. ^ Паточка Дж., Стредав Л. (23 апреля 2002 г.). Прайс Р (ред.). «Краткий обзор природных небелковых нейротоксинов» . Информационный бюллетень АСА . 02–2 (89): 16–23. ISSN   1057-9419 . Проверено 26 мая 2012 г.
  22. ^ Бентон Б.Дж., Келлер С.А., Сприггс Д.Л., Капасио Б.Р., Чанг ФК (1998). «Восстановление после летального воздействия сакситоксина: терапевтическое окно для 4-аминопиридина (4-AP)». Токсикон . 36 (4): 571–588. дои : 10.1016/s0041-0101(97)00158-x . ПМИД   9643470 .
  23. ^ Чанг ФК, Сприггс Д.Л., Бентон Б.Дж., Келлер С.А., Капасио Б.Р. (1997). «4-Аминопиридин устраняет кардиореспираторную депрессию, вызванную сакситоксином (STX) и тетродотоксином (TTX), у морских свинок, подвергавшихся хроническому использованию инструментов». Фундаментальная и прикладная токсикология . 38 (1): 75–88. дои : 10.1006/faat.1997.2328 . ПМИД   9268607 . S2CID   17185707 .
  24. ^ Чен Х, Линь С, Ван Т (1996). «Влияние 4-аминопиридина на интоксикацию сакситоксином». Токсикология и прикладная фармакология . 141 (1): 44–48. дои : 10.1006/taap.1996.0258 . ПМИД   8917674 .
  25. ^ «Паралитическое отравление моллюсками (PSP)» (PDF) . Рыбный отдел Сабаха, Малайзия. Архивировано из оригинала (PDF) 25 октября 2021 года . Проверено 10 апреля 2022 г.
  26. ^ Стюарт CE (2006). Справочник по оружию массового поражения и реагированию на терроризм . Джонс и Бартлетт Обучение. п. 175. ИСБН  978-0-7637-2425-2 . Проверено 4 мая 2015 г.
  27. ^ Jump up to: а б с Несанкционированное хранение токсичных веществ . Отчеты церковного комитета . Том. 1. Центр архивов и исследований убийств (AARC). 1975–1976. п. 7.
  28. ^ Jump up to: а б Уилис М., Розса Л., Дандо М. (2006). Смертельные культуры: биологическое оружие с 1945 года . Президент и члены Гарвардского колледжа. п. 39. ИСБН  978-0-674-01699-6 . Проверено 4 мая 2015 г.
  29. ^ Маурони Эй Джей (2000). Борьба Америки с химико-биологической войной . 88 Post Road West, Вестпорт, Коннектикут 06881: Praeger Publishers. п. 50. ISBN  978-0-275-96756-7 . Проверено 4 мая 2015 г. {{cite book}}: CS1 maint: местоположение ( ссылка )
  30. ^ «Информационный бюллетень по сакситоксину» (PDF) . Организация по запрещению химического оружия (ОЗХО). Июнь 2014.
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Saxitoxin&oldid=1231189226"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: af778aaa0c81b23555f0258c691ef0bd__1719434940
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/af/bd/af778aaa0c81b23555f0258c691ef0bd.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Saxitoxin - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)