4-аминопиридин
 | |||
| |||
 | |||
| Имена | |||
|---|---|---|---|
| Предпочтительное название ИЮПАК Пиридин-4-амин | |||
| Другие имена | |||
| Идентификаторы | |||
3D model ( JSmol ) | |||
| КЭБ | |||
| ХЭМБЛ | |||
| ХимическийПаук | |||
| Лекарственный Банк | |||
| Информационная карта ECHA | 100.007.262 | ||
| Номер ЕС |
| ||
| КЕГГ | |||
| МеШ | 4-аминопиридин | ||
ПабХим CID | |||
| НЕКОТОРЫЙ | |||
Панель управления CompTox ( EPA ) | |||
| Характеристики | |||
| С 5 Ч 6 Н 2 | |||
| Молярная масса | 94.1146 g/mol | ||
| Появление | бесцветное твердое вещество | ||
| Температура плавления | От 155 до 158 ° C (от 311 до 316 ° F; от 428 до 431 К) | ||
| Точка кипения | 273 ° С (523 ° F; 546 К) | ||
| полярные органические растворители | |||
| Основность (p K b ) | 4.83 [1] | ||
| Фармакология | |||
| N07XX07 ( ВОЗ ) | |||
| |||
| Оральный | |||
| Фармакокинетика : | |||
| 96% | |||
| Юридический статус | |||
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). | |||
4-Аминопиридин ( 4-АП , фампридин , далфампридин ) — органическое соединение с химической формулой C 5 H 4 N–NH 2 . Молекула представляет собой один из изомерных аминов пиридина . трех Он используется в качестве исследовательского инструмента для характеристики подтипов калиевых каналов . Его также использовали в качестве лекарства для лечения некоторых симптомов рассеянного склероза . [7] [8] и показан для симптоматического улучшения ходьбы у взрослых с несколькими вариантами заболевания. [9] он проходил фазы III . клинические испытания По состоянию на 2008 год [update], [10] и Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило это соединение 22 января 2010 года. [11] Фампридин также продается в США под названием Ampyra (произносится как «am-PEER-ah», согласно веб-сайту производителя) компанией Acorda Therapeutics. [11] [12] и как Fampyra в Европейском Союзе, Канаде и Австралии. В Канаде препарат одобрен к использованию Министерством здравоохранения Канады с 10 февраля 2012 года. [13]
Приложения
[ редактировать ]В лаборатории 4-AP является полезным фармакологическим инструментом при изучении различной проводимости калия в физиологии и биофизике. [ нужна ссылка ] Это относительно селективный блокатор членов семейства Kv1 ( Shaker , KCNA) активируемых напряжением K+-каналов. Однако было показано, что 4-AP потенцирует потенциалзависимый Ca. 2+ токи каналов не зависят от воздействия на активируемые напряжением каналы K+. [14]
Судорожная активность
[ редактировать ]4-Аминопиридин является сильным противосудорожным средством и используется для возникновения судорог на животных моделях для оценки противосудорожных средств. [15]
Пестицид для позвоночных
[ редактировать ]4-Аминопиридин также используется под торговым названием Авитрол в концентрации 0,5% или 1% в приманках для борьбы с птицами . Он вызывает судороги и, в редких случаях, смерть, в зависимости от дозировки. [16] Производитель утверждает, что правильная доза должна вызвать эпилептические судороги, из-за которых отравленные птицы издают сигналы бедствия, в результате чего стая покидает территорию; если доза была сублетальной, птицы выздоровеют через 4 или более часов без долгосрочных побочных эффектов. [17] Количество приманки должно быть ограничено, чтобы отравилось относительно небольшое количество птиц, что привело бы к отпугиванию остальной части стаи с минимальной смертностью. Смертельная доза обычно приводит к смерти в течение часа. [17] Использование 4-аминопиридина для борьбы с птицами подверглось критике со стороны Общества защиты животных США . [18]
Медицинское использование
[ редактировать ]| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Ампира, Фампира и другие |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Медлайн Плюс | а611005 |
| Данные лицензии |
|
| Идентификаторы | |
| Лекарственный Банк | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.007.262 |
Фампридин клинически использовался при миастеническом синдроме Ламберта-Итона и рассеянном склерозе . Он действует путем блокирования потенциалзависимых калиевых каналов, продлевая потенциалы действия и тем самым увеличивая высвобождение нейромедиаторов в нервно-мышечных соединениях . [19] В экспериментах на тканях и животных было показано, что препарат устраняет токсичность сакситоксина и тетродотоксина . [20] [21] [22] [23] При передозировке блокаторов входа кальция у человека 4-аминопиридин может увеличить содержание Ca2+ в цитозоле.концентрация очень эффективно независимо от кальциевых каналов. [20]
Рассеянный склероз
[ редактировать ]Было показано, что фампридин улучшает зрительные функции и двигательные навыки, а также снимает утомляемость у пациентов с рассеянным склерозом (РС). Однако эффект препарата строго установлен только в отношении способности ходить. [24] Общие побочные эффекты включают головокружение, нервозность и тошноту, а частота побочных эффектов во всех исследованиях составила менее 5%. [25] [5]
4-AP действует как блокатор калиевых каналов. Сильные токи калия уменьшают продолжительность и амплитуду потенциала действия, что увеличивает вероятность нарушения проводимости — хорошо документированная характеристика демиелинизированных аксонов. Блокада калиевых каналов увеличивает распространение потенциала действия по аксонам и повышает вероятность высвобождения синаптических пузырьков. Исследование показало, что 4-AP является мощным активатором кальциевых каналов и может улучшить синаптические и нервно-мышечные функции, напрямую воздействуя на бета-субъединицу кальциевых каналов. [26]
У пациентов с рассеянным склерозом, получавших 4-AP, уровень ответа составлял от 29,5% до 80%. Долгосрочное исследование (32 месяца) показало, что 80-90% пациентов, которые первоначально ответили на 4-AP, продемонстрировали долгосрочные преимущества. Несмотря на улучшение симптомов, 4-AP не тормозит прогрессирование рассеянного склероза. Другое исследование, проведенное в Бразилии, показало, что лечение на основе фампридина оказалось эффективным у 70% пациентов. [27]
Травма спинного мозга
[ редактировать ]Пациенты с травмой спинного мозга также наблюдали улучшение при терапии 4-AP. Эти улучшения включают сенсорную, моторную и легочную функцию с уменьшением спастичности и боли. [28]
Отравление тетродотоксином
[ редактировать ]Клинические исследования показали, что 4-АП способен обратить вспять последствия отравления тетродотоксином у животных, однако его эффективность в качестве антидота у человека пока не определена. [20] [21] [22]
Передозировка
[ редактировать ]Сообщения о случаях заболевания показали, что передозировка 4-AP может привести к парестезиям , судорогам , [29] и фибрилляция предсердий . [30]
Противопоказания
[ редактировать ]4-аминопиридин выводится почками. 4-AP не следует назначать людям с серьезным заболеванием почек (например, острым повреждением почек или запущенной хронической болезнью почек ) из-за более высокого риска судорог при повышенном уровне 4-AP в крови.
Брендинг
[ редактировать ]Первоначально компания Acorda Therapeutics планировала, что препарат будет иметь торговую марку Amaya , однако название было изменено на Ampyra, чтобы избежать возможной путаницы с другими продаваемыми фармацевтическими препаратами. [31]
Четыре патента Acorda, относящиеся к Ampyra, были признаны недействительными в 2017 году Окружным судом США округа Делавэр, а срок действия пятого патента истек в 2018 году. [32] С тех пор для рынка США были разработаны дженерики-альтернативы. [33]
Препарат продается компанией Biogen Idec в Канаде под названием Fampyra. [34] и как Dalstep в Индии от Sun Pharma . [35]
Исследовать
[ редактировать ]болезнь Паркинсона
[ редактировать ]В июле 2014 года далфампридин завершил II фазу клинических испытаний по лечению болезни Паркинсона . [36] [ нужно обновить ]
См. также
[ редактировать ]- 4-Диметиламинопиридин , популярный лабораторный реагент, получают непосредственно из пиридина, а не путем метилирования этого соединения. [37]
- Пиридин
- 4-Пиридилникотинамид , полезный в качестве лиганда в координационной химии, получают реакцией этого соединения с никотиноилхлоридом. [38]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Альберт А., Голдакр Р., Филлипс Дж. (1948). «455. Сила гетероциклических оснований». Журнал Химического общества (обновленный) : 2240–2249. дои : 10.1039/JR9480002240 .
- ^ «Лекарственные средства по рецепту: регистрация новых дженериков и биоаналогов, 2017» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 21 июня 2022 г. Проверено 30 марта 2024 г.
- ^ «Фампира 10 мг таблетки пролонгированного действия – Краткое описание характеристик препарата (SmPC)» . (эмс) . 15 августа 2018 года . Проверено 24 августа 2020 г.
- ^ «Ампира-далфампридин таблетка, покрытая пленочной оболочкой, пролонгированного действия» . ДейлиМед . 20 декабря 2019 года . Проверено 24 августа 2020 г.
- ^ Перейти обратно: а б «Фампира ЭПАР» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 17 сентября 2018 года . Проверено 24 августа 2020 г.
- ^ «Использование Дальфампридина (Ампиры) во время беременности» . Наркотики.com . 22 июня 2020 г. Проверено 24 августа 2020 г.
- ^ Солари А., Уитдехааг Б., Джулиани Г., Пуччи Е., Таус С. (2002). Солари А (ред.). «Аминопиридины для симптоматического лечения рассеянного склероза» . Кокрейновская база данных систематических обзоров (4): CD001330. дои : 10.1002/14651858.CD001330 . ПМК 7047571 . ПМИД 12804404 .
- ^ Коренке А.Р., член парламента Риви, Аллингтон Д.Р. (октябрь 2008 г.). «Фампридин пролонгированного действия для симптоматического лечения рассеянного склероза». Анналы фармакотерапии . 42 (10): 1458–1465. дои : 10.1345/aph.1L028 . ПМИД 18780812 . S2CID 207263182 .
- ^ «Новые лекарства: Фампридин» . Австралийский врач (34): 119–123. Август 2011 г. Архивировано из оригинала 27 февраля 2012 г.
- ^ «Клинические разработки и линейка продуктов Acorda» . Акорда .
- ^ Перейти обратно: а б «FDA одобрило препарат Ampyra для улучшения ходьбы у взрослых с рассеянным склерозом» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) (пресс-релиз). Архивировано из оригинала 12 января 2017 года.
- ^ «Ампира» . Национальное общество рассеянного склероза .
- ^ «Уведомление о решении FAMPYRA» . hc-sc.gc.ca . Архивировано из оригинала 2 мая 2012 г. Проверено 21 апреля 2012 г.
- ^ Ву З.З., Ли Д.П., Чен С.Р., Пан Х.Л. (декабрь 2009 г.). «Аминопиридины усиливают синаптическую и нервно-мышечную передачу, воздействуя на бета-субъединицу потенциал-активируемых кальциевых каналов» . Журнал биологической химии . 284 (52): 36453–36461. дои : 10.1074/jbc.M109.075523 . ПМЦ 2794761 . ПМИД 19850918 .
- ^ Ямагучи С., Рогавски М.А. (март 1992 г.). «Влияние противосудорожных препаратов на судороги, вызванные 4-аминопиридином, у мышей». Исследования эпилепсии . 11 (1): 9–16. дои : 10.1016/0920-1211(92)90016-м . ПМИД 1563341 . S2CID 5772125 .
- ^ «Решение EPA о правомочности перерегистрации 4-аминопиридина» (PDF) . Агентство по охране окружающей среды США . 27 сентября 2007 г. с. 23.
- ^ Перейти обратно: а б «Что такое Авитрол?» . Корпорация Avitrol, Талса, Оклахома, США . Проверено 15 августа 2012 г.
- ^ Брастед М. (13 мая 2008 г.). «Ядовитое решение: проблема авитрола» . Общество защиты животных США . Архивировано из оригинала 25 декабря 2008 года . Проверено 23 декабря 2008 г.
- ^ Судья С.И., Бевер, Коннектикут (июль 2006 г.). «Блокаторы калиевых каналов при рассеянном склерозе: нейрональные Kv-каналы и эффекты симптоматического лечения». Фармакология и терапия . 111 (1): 224–259. doi : 10.1016/j.pharmthera.2005.10.006 . ПМИД 16472864 .
- ^ Перейти обратно: а б с ван дер Вурт П.Х., Уилферт Б., ван Роон Э.Н., Угес Д.Р. (июль 2016 г.). «4-Аминопиридин как спасательное средство лечения интоксикации антагонистами кальциевых каналов» . Нидерландский медицинский журнал . 74 (6): 276. PMID 27571731 .
- ^ Перейти обратно: а б Чанг ФК, Сприггс Д.Л., Бентон Б.Дж., Келлер С.А., Капасио Б.Р. (июль 1997 г.). «4-Аминопиридин устраняет кардиореспираторную депрессию, вызванную сакситоксином (STX) и тетродотоксином (TTX), у морских свинок, подвергавшихся хроническому использованию инструментов». Фундаментальная и прикладная токсикология . 38 (1): 75–88. дои : 10.1006/faat.1997.2328 . ПМИД 9268607 . S2CID 17185707 .
- ^ Перейти обратно: а б Чен Х.М., Линь Ч., Ван Т.М. (ноябрь 1996 г.). «Влияние 4-аминопиридина на интоксикацию сакситоксином». Токсикология и прикладная фармакология . 141 (1): 44–48. дои : 10.1006/taap.1996.0258 . ПМИД 8917674 .
- ^ Ядовитости осьминога на eMedicine.com
- ^ Валет М., Куойлен М., Лежен Т., Стоквар Г., Ван Пеш В., Эль Санкари С. и др. (ноябрь 2019 г.). «Эффекты фампридина у людей с рассеянным склерозом: систематический обзор и метаанализ». Препараты ЦНС . 33 (11): 1087–1099. дои : 10.1007/s40263-019-00671-x . ПМИД 31612418 . S2CID 204543081 .
- ^ Fampyra: EPAR — Информация о продукте (PDF) , Лондон: Европейское агентство по лекарственным средствам, 1 июня 2017 г., заархивировано из оригинала (PDF) 11 февраля 2018 г. , получено 11 февраля 2018 г.
- ^ Ву З.З., Ли Д.П., Чен С.Р., Пан Х.Л. (декабрь 2009 г.). «Аминопиридины усиливают синаптическую и нервно-мышечную передачу, воздействуя на бета-субъединицу потенциал-активируемых кальциевых каналов» . Журнал биологической химии . 284 (52): 36453–36461. дои : 10.1074/jbc.M109.075523 . ПМЦ 2794761 . ПМИД 19850918 .
- ^ «Реальный опыт применения фампридина (Фампиры) у пациентов с рассеянным склерозом и нарушениями походки». Нейрореабилитация . 1 августа 2016 г.
- ^ Ван Димен Х.А., Полман CH, Кетсер Х.К., Ван Лоенен AC, Наута Дж.Дж., Бертельсманн Ф.В. (июнь 1993 г.). «4-Аминопиридин у пациентов с рассеянным склерозом: дозировка и уровень в сыворотке, связанные с эффективностью и безопасностью». Клиническая нейрофармакология . 16 (3): 195–204. дои : 10.1097/00002826-199306000-00002 . ПМИД 8504436 .
- ^ Пикетт Т.А., Эннс Р. (март 1996 г.). «Атипичная картина передозировки 4-аминопиридина». Анналы неотложной медицины . 27 (3): 382–385. дои : 10.1016/S0196-0644(96)70277-9 . ПМИД 8599505 .
- ^ Джонсон, Северная Каролина, Морган М.В. (февраль 2006 г.). «Необычный случай токсичности 4-аминопиридина». Журнал неотложной медицины . 30 (2): 175–177. doi : 10.1016/j.jemermed.2005.04.020 . ПМИД 16567254 .
- ^ Джеффри С. (22 января 2010 г.). «FDA одобрило далфампридин для улучшения ходьбы при рассеянном склерозе» . Медскейп .
- ^ «Суды США признают недействительными патенты на далфампридин» . Акорда .
- ^ Дом DW (7 октября 2019 г.). «Верховный суд отказывается рассматривать апелляцию Acorda на неблагоприятное решение по патенту Ampyra» . В поисках Альфа . Проверено 8 октября 2019 г.
- ^ «Монография по препарату Фампира» (PDF) . База данных о лекарственных препаратах Министерства здравоохранения Канады . Biogen Idec Canada Inc., 26 ноября 2014 г. Проверено 10 октября 2017 г.
- ^ «Детали регистрации Далстепа 10 мг» . Регистрациявала . Архивировано из оригинала 15 сентября 2020 г. Проверено 25 ноября 2018 г.
- ^ Номер клинического исследования NCT01491022 «Рандомизированное исследование по оценке Ampyra при нарушении походки при болезни Паркинсона» на сайте ClinicalTrials.gov.
- ^ Синкичи Симидзу, Нанао Ватанабе, Тошиаки Катаока, Такаюки Сёдзи, Нобуюки Абэ, Синдзи Моришита, Хисао Ичимура «Пиридин и производные пиридина» в «Энциклопедии промышленной химии Ульмана», 2007;
- ^ Гарднер Т.С., Венис Э., Ли Дж. (1954). «Синтез соединений для химиотерапии туберкулеза. IV. Амидная функция». Журнал органической химии . 19 (5): 753. doi : 10.1021/jo01370a009 .
