JTV-519
 | |
| Имена | |
|---|---|
| Предпочтительное название ИЮПАК 3-(4-Бензилпиперидин-1-ил)-1-(7-метокси-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5H ) -ил)пропан-1-он | |
| Другие имена К201 | |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol ) | |
| ХимическийПаук | |
| Информационная карта ECHA | 100.236.521 |
ПабХим CID | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Характеристики | |
| С 25 Н 32 Н 2 О 2 С | |
| Молярная масса | 424.60 g·mol −1 |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). | |
JTV-519 ( K201 ) представляет собой производное 1,4-бензотиазепина , которое взаимодействует со многими клеточными мишенями. [1] Он имеет много структурного сходства с дилтиаземом , Ca 2+ Блокатор каналов применяют для лечения гипертонии , стенокардии и некоторых видов аритмий . [2] JTV-519 действует в саркоплазматическом ретикулуме (SR) сердечных миоцитов путем связывания и стабилизации рианодинового рецептора (RyR2) в его закрытом состоянии. [3] [4] Его можно использовать при лечении сердечных аритмий, сердечной недостаточности , катехоламинергической полиморфной желудочковой тахикардии (КПЖТ) и перегрузки запасов кальция. 2+ релиз (СОИКР). [2] [3] [4] В настоящее время этот препарат испытывался только на животных, и его побочные эффекты пока неизвестны. [5] Поскольку исследования продолжаются, некоторые исследования также обнаружили дозозависимый ответ; где не наблюдается улучшения состояния сердца при 0,3 мкМ и снижение реакции при 1 мкМ. [4]
Лечение JTV-519 включает стабилизацию RyR2 в закрытом состоянии, уменьшение вероятности его открытия во время диастолы и ингибирование Ca. 2+ просачиваться в цитозоль клетки. [3] [4] Уменьшая внутриклеточный Ca 2+ утечка, он способен предотвратить Ca 2+ искры или увеличение мембранного потенциала покоя, что может привести к спонтанной деполяризации (сердечным аритмиям) и, в конечном итоге, сердечной недостаточности из-за несинхронизированного сокращения предсердного и желудочкового отделов сердца. [2] [3] [4] Когда Ка 2+ возникают искры со стороны СР, увеличение внутриклеточного Са 2+ способствует повышению мембранного потенциала, что приводит к нерегулярному сердечному сокращению, связанному с сердечными аритмиями. [3] Таким же образом можно предотвратить SOICR; предотвращение открытия канала из-за увеличения Са 2+ внутри уровней SR за его порогом. [2]
Молекулярная проблема
[ редактировать ]В закрытом состоянии N-концевой и центральный домены приходят в тесный контакт, взаимодействуя, вызывая «сжатие» доменов. Это приводит к конформационным ограничениям, которые стабилизируют канал и поддерживают закрытое состояние. [1] Большинство мутаций RyR2 сосредоточены в трех областях канала, и все они затрагивают одни и те же домены, которые взаимодействуют для стабилизации канала. [1] Любая из этих мутаций может привести к «разархивированию» доменов и снижению энергетического барьера, необходимого для открытия канала (увеличению вероятности его открытия). [1] Это «расстегивание» канала позволяет увеличить протеинкиназы А фосфорилирование и диссоциацию кальстабина2. Фосфорилирование RyR2 увеличивает реакцию канала на Ca. 2+ , который обычно заставляет RyR2 открыть его. [1] Если канал фосфорилируется, это может привести к увеличению Ca 2+ искры из-за увеличения Ca 2+ чувствительность.
Некоторые исследователи полагают, что истощение кальстабина2 из RyR2 вызывает утечку кальция. [3] Истощение кальстабина-2 может произойти как при сердечной недостаточности, так и при ХПЖВ. [3] Кальстабин2 — белок, который стабилизирует RyR2 в закрытом состоянии, предотвращая Ca 2+ утечка во время диастолы. Когда кальстабин2 теряется, междоменные взаимодействия RyR2 становятся слабыми, позволяя Ca 2+ утечка. [3] Однако роль кальстабина-2 остается спорной, поскольку некоторые исследования показали, что он необходим для эффекта JTV-519. [3] тогда как другие обнаружили, что лекарство действует без стабилизирующего белка. [2]
Молекулярный механизм
[ редактировать ]JTV-519, по-видимому, восстанавливает стабильную конформацию RyR2 в закрытом состоянии. [1] [4] До сих пор остается спорным вопрос о том, необходим ли для этого процесса кальстабин2, однако многие исследования полагают, что JTV-519 может действовать непосредственно на канал и путем связывания предотвращает конформационные изменения. [2] Эта стабилизация канала снижает вероятность его открытия, что приводит к уменьшению утечек Ca. 2+ в цитозоль и меньше Ca 2+ возникать искры. [3] [4] Исследователи, которые считают, что кальстабин2 необходим для эффекта JTV-519, обнаружили, что этот препарат может действовать, вызывая обратное связывание кальстабина2 с каналом или увеличивая сродство кальстабина2 к RyR2 и, таким образом, повышая его стабильность. [2] [3]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с д и ж Ода, Т; Яно, М; Ямамото, Т; Токухиса, Т; Окуда, С; Дой, М; Окуса, Т; Икеда, Ю; и др. (2005). «Нарушение регуляции междоменных взаимодействий внутри рианодинового рецептора играет ключевую роль в патогенезе сердечной недостаточности» . Тираж . 111 (25): 3400–10. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.104.507921 . ПМИД 15967847 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Хант, диджей; Джонс, П.П.; Ван, Р; Чен, В; Болстад, Дж; Чен, К; Шимони, Ю; Чен, СР (2007). «K201 (JTV519) подавляет спонтанное высвобождение Ca2+ и связывание 3-хрианодина с RyR2 независимо от ассоциации FKBP12.6» . Биохимический журнал . 404 (3): 431–8. дои : 10.1042/BJ20070135 . ПМК 1896290 . ПМИД 17313373 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к Веренс, XH; Ленарт, SE; Рейкен, СР; Дэн, SX; Вест, Дж.А.; Сервантес, Д; Коромилас, Дж; Лэндри, Д.В.; Маркс, АР (2004). «Защита от сердечной аритмии с помощью белка кальстабина, стабилизирующего рианодиновые рецепторы». Наука . 304 (5668): 292–6. Бибкод : 2004Sci...304..292W . дои : 10.1126/science.1094301 . ПМИД 15073377 . S2CID 41980576 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Тойшер, К; Ленарт, SE; Тендерих, Г; Милтинг, Х; Кёрфер, Р; Шмитто, доктор медицинских наук; Шёндубе, ФА; Канеко, Н; и др. (2010). «K201 улучшает сократительную способность поврежденного миокарда человека за счет уменьшения утечки Ca2+ из саркоплазматического ретикулума» . Фундаментальные исследования в кардиологии . 105 (2): 279–87. дои : 10.1007/s00395-009-0057-8 . ПМК 2807967 . ПМИД 19718543 .
- ^ Вишванатан, Миннесота; Пейдж, РЛ (2009). «Фармакологическая терапия фибрилляции предсердий: современные возможности и новые препараты». Экспертное заключение об исследуемых препаратах . 18 (4): 417–31. дои : 10.1517/13543780902773410 . ПМИД 19278302 . S2CID 71155277 .