Jump to content

Рианодиновый рецептор

Домен RyR
Идентификаторы
Символ РыР
Пфам PF02026
ИнтерПро ИПР003032
TCDB 1.А.3
Суперсемейство OPM 8
белок OPM 5gl0
Доступные белковые структуры:
Pfam  structures / ECOD  
PDBRCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsumstructure summary

Рианодиновые рецепторы ( сокращенно RyR ) образуют класс внутриклеточных кальциевых каналов в различных формах возбудимых тканей животных, таких как мышцы и нейроны . [1] Существует три основные изоформы рианодинового рецептора, которые обнаруживаются в разных тканях и участвуют в разных сигнальных путях, включающих высвобождение кальция из внутриклеточных органелл. Изоформа рианодинового рецептора RYR2 является основным клеточным медиатором кальций-индуцированного высвобождения кальция (CICR) в клетках животных .

Этимология

[ редактировать ]
Рианодин

Рецепторы рианодина названы в честь растительного алкалоида рианодина , который обладает высоким сродством к ним.

Изоформы

[ редактировать ]

Существует несколько изоформ рианодиновых рецепторов :

  • RyR1 преимущественно экспрессируется в скелетных мышцах.
  • RyR2 преимущественно экспрессируется в миокарде (сердечной мышце).
  • RyR3 экспрессируется более широко, но особенно в мозге . [2]
  • Позвоночные животные, не относящиеся к млекопитающим, обычно экспрессируют две изоформы RyR, называемые RyR-альфа и RyR-бета.
  • Многие беспозвоночные, включая модельные организмы Drosophila melanogaster (плодовая мушка) и Caenorhabditis elegans , имеют только одну изоформу. У видов, не являющихся метазойными, могут быть обнаружены каналы высвобождения кальция с последовательностями, гомологичными RyR, но они короче, чем у млекопитающих, и могут быть ближе к рецепторам IP3.
рианодиновый рецептор 1 (скелетный)
Идентификаторы
Символ РИР1
Альт. символы МХС, МХС1, CCO
ген NCBI 6261
HGNC 10483
МОЙ БОГ 180901
RefSeq НМ_000540
ЮниПрот P21817
Другие данные
Локус Хр. 19 q13.1
Искать
StructuresSwiss-model
DomainsInterPro
рианодиновый рецептор 2 (сердечный)
Идентификаторы
Символ РИР2
ген NCBI 6262
HGNC 10484
МОЙ БОГ 180902
RefSeq НМ_001035
ЮниПрот Q92736
Другие данные
Локус 1 q42.1-q43
Искать
StructuresSwiss-model
DomainsInterPro
рианодиновый рецептор 3
Идентификаторы
Символ РИР3
ген NCBI 6263
HGNC 10485
МОЙ БОГ 180903
RefSeq НМ_001036
ЮниПрот Q15413
Другие данные
Локус Хр. 15 q14-q15
Искать
StructuresSwiss-model
DomainsInterPro

Физиология

[ редактировать ]

Рианодиновые рецепторы опосредуют высвобождение ионов кальция из саркоплазматического ретикулума и эндоплазматического ретикулума , что является важным этапом мышечного сокращения . [1] В скелетных мышцах активация рианодиновых рецепторов происходит посредством физического соединения с дигидропиридиновым рецептором (потенциал-зависимый кальциевый канал L-типа ), тогда как в сердечной мышце основным механизмом активации является кальций-индуцированное высвобождение кальция , которое вызывает отток кальция из саркоплазматической сети. [3]

Было показано, что высвобождение кальция из ряда рианодиновых рецепторов в кластере рианодиновых рецепторов приводит к ограниченному в пространстве и времени повышению уровня цитозольного кальция, что можно визуализировать как кальциевую искру . [4] Рецепторы рианодина очень близки к митохондриям, и было показано, что высвобождение кальция из RyR регулирует выработку АТФ в клетках сердца и поджелудочной железы. [5] [6] [7]

Рецепторы рианодина подобны рецептору инозитолтрифосфата (IP 3 или InsP 3 ) и стимулируются к транспортировке Ca. 2+ в цитозоль, узнав Ca 2+ на его цитозольной стороне , тем самым устанавливая механизм положительной обратной связи ; небольшое количество Са 2+ в цитозоле рядом с рецептором заставит его высвободить еще больше Ca 2+ (высвобождение кальция, индуцированное кальцием/CICR). [1] Однако, поскольку концентрация внутриклеточного Са 2+ повышается, это может вызвать закрытие RyR, предотвращая полное истощение SR. Таким образом, этот результат указывает на то, что график вероятности открытия RyR как функции Ca 2+ концентрация представляет собой колоколообразную кривую. [8] Более того, RyR может чувствовать Ca 2+ концентрируются внутри ER/SR и спонтанно открываются в процессе, известном как высвобождение кальция, вызванное перегрузкой депо (SOICR). [9]

RyR особенно важны в нейронах и мышечных клетках . В сердца и поджелудочной железы клетках другой вторичный мессенджер ( циклическая АДФ-рибоза в активации рецептора принимает участие ).

Локализованная и ограниченная во времени активность Ca 2+ в цитозоле также называется Ca 2+ волна . Построение волны осуществляется

Связанные белки

[ редактировать ]

RyR образуют стыковочные платформы для множества белков и лигандов малых молекул. [1] Известно, что специфическая для сердца изоформа рецептора (RyR2) образует четверичный комплекс с люминальным кальсеквестрином , джанктином и триадином . [10] Кальсеквестрин содержит несколько Са 2+ сайты связывания и связывает Ca 2+ ионы с очень низким сродством, поэтому их можно легко высвободить.


Фармакология

[ редактировать ]
  • Антагонисты : [11]
  • Активаторы : [12]
    • Агонист: 4-хлор-м-крезол и сурамин являются прямыми агонистами, т.е. прямыми активаторами.
    • Ксантины, такие как кофеин и пентифиллин, активируют его, усиливая чувствительность к нативному лиганду Са.
    • Физиологический агонист. Циклическая АДФ-рибоза может действовать как физиологический воротный агент. Было высказано предположение, что он может действовать, заставляя FKBP12.6 ( белок, связывающий FK506 с массой 12,6 килодальтон , в отличие от FKBP12 с массой 12 кДа, который связывается с RyR1), который обычно связывает (и блокирует) тетрамер канала RyR2 со средней стехиометрией 3,6, падать выключает RyR2 (который является преобладающим RyR в бета-клетках поджелудочной железы, кардиомиоцитах и ​​гладких мышцах). [13]

Множество других молекул могут взаимодействовать с рианодиновым рецептором и регулировать его. Например: димеризованная физическая связь Гомера , связывающая инозитолтрифосфатные рецепторы (IP3R) и рианодиновые рецепторы во внутриклеточных хранилищах кальция с метаботропными глутаматными рецепторами группы 1 на клеточной поверхности и адренергическим рецептором Alpha-1D. [14]

Рианодин

[ редактировать ]

Растительный алкалоид рианодин, в честь которого был назван этот рецептор, стал бесценным исследовательским инструментом. Он может блокировать фазовое высвобождение кальция, но в низких дозах может не блокировать тонизирующее кумулятивное высвобождение кальция. Связывание рианодина с RyR зависит от использования , то есть каналы должны находиться в активированном состоянии. При низких (<10 микромолярных , действует даже при наномолярных) концентрациях связывание рианодина переводит RyR в долгоживущее субпроводящее (полуоткрытое) состояние и в конечном итоге истощает запасы, в то время как более высокие (~ 100 микромолярных) концентрации необратимо ингибируют каналы. открытие.

RyR активируются миллимолярными концентрациями кофеина . Высокие (более 5 ммоль/л) концентрации кофеина вызывают выраженное повышение (от микромолярного до пикомолярного) чувствительности RyR к Ca. 2+ в присутствии кофеина, так что базальный Ca 2+ концентрации становятся активационными. При низких миллимолярных концентрациях кофеина рецептор открывается квантовым образом, но имеет сложное поведение с точки зрения повторного использования кофеина или зависимости от цитозольных или люминальных концентраций кальция.

Роль в болезни

[ редактировать ]

RyR1 Мутации связаны со злокачественной гипертермией и заболеванием центрального ядра . [15] Рецепторы RyR1 мутантного типа, подвергшиеся воздействию летучих анестетиков или других триггерных агентов, могут проявлять повышенное сродство к цитоплазматическому Са. 2+ в активирующих сайтах, а также снижение цитоплазматического Ca 2+ сродство к ингибирующим сайтам. [16] Нарушение этого механизма обратной связи приводит к неконтролируемому высвобождению Са. 2+ в цитоплазму и усиливает гидролиз АТФ в результате переноса кальция ферментами АТФазой. 2+ обратно в саркоплазматический ретикулум приводит к избыточному выделению тепла. [17]

Мутации RyR2 играют роль в вызванной стрессом полиморфной желудочковой тахикардии (форме сердечной аритмии ) и АДПЖ . [2] Также было показано, что уровни типа RyR3 значительно повышаются в клетках PC12, сверхэкспрессирующих мутантный пресенилин 1 человека , и в тканях головного мозга у нокинских мышей, которые экспрессируют мутантный пресенилин 1 на нормальных уровнях. [18] и, таким образом, может играть роль в патогенезе нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера . [19]

Наличие антител против рианодиновых рецепторов в сыворотке крови также связано с миастенией гравис (т.е. МГ). [1] Лица с МГ, у которых есть антитела, направленные против рианодиновых рецепторов, обычно имеют более тяжелую форму генерализованной МГ, при которой слабость скелетных мышц затрагивает мышцы, управляющие основными жизненными функциями. [20]

Внезапная сердечная смерть у нескольких молодых людей в сообществе амишей (четверо из которых были из одной семьи) была связана с гомозиготной дупликацией мутантного гена RyR2 (рецептор рианодина). [21] Нормальные (дикого типа) рианодиновые рецепторы участвуют в CICR в сердце и других мышцах, а RyR2 функционирует преимущественно в миокарде (сердечной мышце).

Структура

[ редактировать ]
Цитоплазматическая грань фосфорилированного RyR2 в открытой конформации. ПКБ : 7U9R

Рианодиновые рецепторы представляют собой мультидоменные гомотетрамеры, которые регулируют внутриклеточное высвобождение ионов кальция из саркоплазматической и эндоплазматической сети. [22] Это крупнейшие из известных ионных каналов, вес которых превышает 2 мегадальтон, а их структурная сложность обеспечивает широкое разнообразие механизмов аллостерической регуляции. [23] [24]

Крио-ЭМ структура RyR1 выявила большую цитозольную сборку, построенную на расширенном каркасе α-соленоида, соединяющем ключевые регуляторные домены с порой. Архитектура пор RyR1 разделяет общую структуру суперсемейства шеститрансмембранных ионных каналов. Уникальный домен, вставленный между второй и третьей трансмембранными спиралями, тесно взаимодействует с парными EF-руками, исходящими из каркаса α-соленоида, что указывает на механизм открытия каналов с помощью Ca. 2+ . [1] [25]

См. также

[ редактировать ]
  1. ^ Перейти обратно: а б с д и ж Сантулли Г., Маркс А.Р. (2015). «Основная роль каналов внутриклеточного высвобождения кальция в мышцах, мозге, обмене веществ и старении». Современная молекулярная фармакология . 8 (2): 206–222. дои : 10.2174/1874467208666150507105105 . ПМИД   25966694 .
  2. ^ Перейти обратно: а б Зукки Р., Ронка-Тестони С. (март 1997 г.). «Са2+-канал саркоплазматического ретикулума / рианодиновый рецептор: модуляция эндогенными эффекторами, лекарствами и болезненными состояниями». Фармакологические обзоры . 49 (1): 1–51. ПМИД   9085308 .
  3. ^ Фабиато А (июль 1983 г.). «Вызванное кальцием высвобождение кальция из сердечного саркоплазматического ретикулума». Американский журнал физиологии . 245 (1): C1-14. дои : 10.1152/ajpcell.1983.245.1.C1 . ПМИД   6346892 .
  4. ^ Ченг Х., Ледерер В.Дж., Каннелл М.Б. (октябрь 1993 г.). «Кальциевые искры: элементарные события, лежащие в основе связи возбуждения-сокращения в сердечной мышце». Наука . 262 (5134): 740–744. Бибкод : 1993Sci...262..740C . дои : 10.1126/science.8235594 . ПМИД   8235594 .
  5. ^ Брунд М.Дж., Вамболт Р., Лучани Д.С., Кулпа Дж.Э., Родригес Б., Браунси Р.В. и др. (июнь 2013 г.). «Производство АТФ в кардиомиоцитах, метаболическая гибкость и выживаемость требуют поступления кальция через сердечные рианодиновые рецепторы in vivo» . Журнал биологической химии . 288 (26): 18975–18986. дои : 10.1074/jbc.M112.427062 . ПМЦ   3696672 . ПМИД   23678000 .
  6. ^ Цубои Т., да Силва Ксавьер Г., Хольц Г.Г., Жуавиль Л.С., Томас А.П., Раттер Г.А. (январь 2003 г.). «Глюкагоноподобный пептид-1 мобилизует внутриклеточный Ca2+ и стимулирует митохондриальный синтез АТФ в бета-клетках MIN6 поджелудочной железы» . Биохимический журнал . 369 (Часть 2): 287–299. дои : 10.1042/BJ20021288 . ПМЦ   1223096 . ПМИД   12410638 .
  7. ^ Дрор В., Калиняк Т.Б., Бычковска Ю., Фрей М.Х., Ти М., Джеффри К.Д. и др. (апрель 2008 г.). «Глюкоза и кальциевые каналы эндоплазматического ретикулума регулируют HIF-1beta через пресенилин в бета-клетках поджелудочной железы» . Журнал биологической химии . 283 (15): 9909–9916. дои : 10.1074/jbc.M710601200 . ПМИД   18174159 .
  8. ^ Мейснер Г., Дарлинг Э., Эвелет Дж. (январь 1986 г.). «Кинетика быстрого высвобождения Ca2+ саркоплазматической сетью. Эффекты Ca2+, Mg2+ и адениннуклеотидов». Биохимия . 25 (1): 236–244. дои : 10.1021/bi00349a033 . ПМИД   3754147 .
  9. ^ Ван Петегем Ф (сентябрь 2012 г.). «Рианодиновые рецепторы: строение и функции» . Журнал биологической химии . 287 (38): 31624–31632. дои : 10.1074/jbc.r112.349068 . ПМЦ   3442496 . ПМИД   22822064 .
  10. ^ Хэндл А., Ормонд С.Э., Томас Н.Л., Брэйлсфорд С., Уильямс А.Дж., Лай Ф.А., Зиссимопулос С. (ноябрь 2016 г.). «Кальсеквестрин напрямую взаимодействует с люминальным доменом сердечного рианодинового рецептора» . Журнал клеточной науки . 129 (21): 3983–3988. дои : 10.1242/jcs.191643 . ПМК   5117208 . ПМИД   27609834 .
  11. ^ Витес А.М., Паппано А.Дж. (март 1994 г.). «Отличные способы ингибирования рутениевым красным и рианодином индуцированного кальцием высвобождения кальция в предсердиях птиц». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 268 (3): 1476–1484. ПМИД   7511166 .
  12. ^ Сюй Л, Трипати А, Пасек Д.А., Мейснер Г (сентябрь 1998 г.). «Потенциал фармакологии рианодиновых рецепторов / каналов высвобождения кальция». Анналы Нью-Йоркской академии наук . 853 (1): 130–148. Бибкод : 1998NYASA.853..130T . дои : 10.1111/j.1749-6632.1998.tb08262.x . ПМИД   10603942 . S2CID   86436194 .
  13. ^ Ван YX, Чжэн ЮМ, Мэй QB, Ван QS, Кольер М.Л., Флейшер С. и др. (март 2004 г.). «Регуляция FKBP12.6 и CADPR высвобождения Ca2+ в гладкомышечных клетках». Американский журнал физиологии. Клеточная физиология . 286 (3): C538–C546. doi : 10.1152/ajpcell.00106.2003 . ПМИД   14592808 . S2CID   20900277 .
  14. ^ Ту Дж.К., Сяо Б., Юань Дж.П., Ланахан А.А., Леофферт К., Ли М. и др. (октябрь 1998 г.). «Гомер связывает новый богатый пролином мотив и связывает метаботропные рецепторы глутамата группы 1 с рецепторами IP3» . Нейрон . 21 (4): 717–726. дои : 10.1016/S0896-6273(00)80589-9 . ПМИД   9808459 . S2CID   2851554 .
  15. ^ Робинсон Р.Л., Брукс С., Браун С.Л., Эллис Ф.Р., Холсолл П.Дж., Куиннелл Р.Дж. и др. (август 2002 г.). «Мутации RYR1, вызывающие заболевание центрального ядра, связаны с более тяжелыми фенотипами злокачественной гипертермии в тесте на контрактуру in vitro» . Человеческая мутация . 20 (2): 88–97. дои : 10.1002/humu.10098 . ПМИД   12124989 . S2CID   21497303 .
  16. ^ Ян Т., Та ТА, Песса И.Н., Аллен П.Д. (июль 2003 г.). «Функциональные дефекты шести мутаций изоформы-1 рианодинового рецептора (RyR1), связанных со злокачественной гипертермией, и их влияние на связь возбуждения и сокращения скелета» . Журнал биологической химии . 278 (28): 25722–25730. дои : 10.1074/jbc.m302165200 . ПМИД   12732639 .
  17. ^ Рейс М., Фараж М., де Мейс Л. (1 января 2002 г.). «Термогенез и расход энергии: контроль выработки тепла Са (2+)-АТФазой быстрых и медленных мышц» . Молекулярная мембранная биология . 19 (4): 301–310. дои : 10.1080/09687680210166217 . ПМИД   12512777 . S2CID   10720335 .
  18. ^ Чан С.Л., Мейн М., Холден С.П., Гейгер Дж.Д., Мэттсон член парламента (июнь 2000 г.). «Мутации пресенилина-1 повышают уровень рианодиновых рецепторов и высвобождение кальция в клетках PC12 и корковых нейронах» . Журнал биологической химии . 275 (24): 18195–18200. дои : 10.1074/jbc.M000040200 . ПМИД   10764737 .
  19. ^ Гонг С., Су Б.Б., Товар Х., Мао С., Гонсалес В., Лю Ю. и др. (июнь 2018 г.). «Полиморфизмы гена RYR3 связаны с риском и возрастом возникновения гипертонии, диабета и болезни Альцгеймера» . Американский журнал гипертонии . 31 (7): 818–826. дои : 10.1093/ajh/hpy046 . ПМИД   29590321 .
  20. ^ Гилхус Н.Е. (июль 2023 г.). «Миастения гравис, функция дыхания и заболевания дыхательных путей» . Журнал неврологии . 270 (7): 3329–3340. дои : 10.1007/s00415-023-11733-y . ПМЦ   10132430 . ПМИД   37101094 .
  21. ^ Tester DJ, Bombei HM, Fitzgerald KK, Giudicessi JR, Pitel BA, Thorland EC и др. (март 2020 г.). «Идентификация новой гомозиготной мультиэкзонной дупликации в RYR2 среди детей с необъяснимыми внезапными смертями, связанными с нагрузкой, в сообществе амишей» . JAMA Кардиология . 5 (3): 13–18. дои : 10.1001/jamacardio.2019.5400 . ПМК   6990654 . ПМИД   31913406 .
  22. ^ Сантулли Дж., Льюис Д., Де Жорж А., Маркс А.Р., Фрэнк Дж. (2018). «Структура и функция рианодинового рецептора в здоровье и болезни». В Харрисе-младшем, Букеме Э.Дж. (ред.). Мембранные белковые комплексы: строение и функции . Том. 87. Сингапур: Спрингер Сингапур. стр. 329–352. дои : 10.1007/978-981-10-7757-9_11 . ISBN  978-981-10-7756-2 . ПМЦ   5936639 . ПМИД   29464565 . {{cite book}}: |journal= игнорируется ( помогите )
  23. ^ Ланнер Дж.Т., Георгиу Д.К., Джоши А.Д., Гамильтон С.Л. (ноябрь 2010 г.). «Рианодиновые рецепторы: структура, экспрессия, молекулярные детали и функция высвобождения кальция» . Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 2 (11): а003996. doi : 10.1101/cshperspect.a003996 . ПМЦ   2964179 . ПМИД   20961976 .
  24. ^ Ван Петегем Ф (январь 2015 г.). «Рианодиновые рецепторы: гиганты аллостерических ионных каналов». Журнал молекулярной биологии . 427 (1): 31–53. дои : 10.1016/j.jmb.2014.08.004 . ПМИД   25134758 .
  25. ^ Залк Р., Кларк О.Б., Де Жорж А., Грассуччи Р.А., Рейкен С., Мансия Ф. и др. (январь 2015 г.). «Структура рианодинового рецептора млекопитающих» . Природа . 517 (7532): 44–49. Бибкод : 2015Natur.517...44Z . дои : 10.1038/nature13950 . ПМК   4300236 . ПМИД   25470061 .
[ редактировать ]
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 2e63bd9a3c8b6b6ae1618476084cbf31__1719225600
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/2e/31/2e63bd9a3c8b6b6ae1618476084cbf31.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Ryanodine receptor - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)