Рианодиновый рецептор
Домен RyR | |||
---|---|---|---|
Идентификаторы | |||
Символ | РыР | ||
Пфам | PF02026 | ||
ИнтерПро | ИПР003032 | ||
TCDB | 1.А.3 | ||
Суперсемейство OPM | 8 | ||
белок OPM | 5gl0 | ||
|
Рианодиновые рецепторы ( сокращенно RyR ) образуют класс внутриклеточных кальциевых каналов в различных формах возбудимых тканей животных, таких как мышцы и нейроны . [1] Существует три основные изоформы рианодинового рецептора, которые обнаруживаются в разных тканях и участвуют в разных сигнальных путях, включающих высвобождение кальция из внутриклеточных органелл. Изоформа рианодинового рецептора RYR2 является основным клеточным медиатором кальций-индуцированного высвобождения кальция (CICR) в клетках животных .
Этимология
[ редактировать ]
Рецепторы рианодина названы в честь растительного алкалоида рианодина , который обладает высоким сродством к ним.
Изоформы
[ редактировать ]Существует несколько изоформ рианодиновых рецепторов :
- RyR1 преимущественно экспрессируется в скелетных мышцах.
- RyR2 преимущественно экспрессируется в миокарде (сердечной мышце).
- RyR3 экспрессируется более широко, но особенно в мозге . [2]
- Позвоночные животные, не относящиеся к млекопитающим, обычно экспрессируют две изоформы RyR, называемые RyR-альфа и RyR-бета.
- Многие беспозвоночные, включая модельные организмы Drosophila melanogaster (плодовая мушка) и Caenorhabditis elegans , имеют только одну изоформу. У видов, не являющихся метазойными, могут быть обнаружены каналы высвобождения кальция с последовательностями, гомологичными RyR, но они короче, чем у млекопитающих, и могут быть ближе к рецепторам IP3.
|
|
|
Физиология
[ редактировать ]Рианодиновые рецепторы опосредуют высвобождение ионов кальция из саркоплазматического ретикулума и эндоплазматического ретикулума , что является важным этапом мышечного сокращения . [1] В скелетных мышцах активация рианодиновых рецепторов происходит посредством физического соединения с дигидропиридиновым рецептором (потенциал-зависимый кальциевый канал L-типа ), тогда как в сердечной мышце основным механизмом активации является кальций-индуцированное высвобождение кальция , которое вызывает отток кальция из саркоплазматической сети. [3]
Было показано, что высвобождение кальция из ряда рианодиновых рецепторов в кластере рианодиновых рецепторов приводит к ограниченному в пространстве и времени повышению уровня цитозольного кальция, что можно визуализировать как кальциевую искру . [4] Рецепторы рианодина очень близки к митохондриям, и было показано, что высвобождение кальция из RyR регулирует выработку АТФ в клетках сердца и поджелудочной железы. [5] [6] [7]
Рецепторы рианодина подобны рецептору инозитолтрифосфата (IP 3 или InsP 3 ) и стимулируются к транспортировке Ca. 2+ в цитозоль, узнав Ca 2+ на его цитозольной стороне , тем самым устанавливая механизм положительной обратной связи ; небольшое количество Са 2+ в цитозоле рядом с рецептором заставит его высвободить еще больше Ca 2+ (высвобождение кальция, индуцированное кальцием/CICR). [1] Однако, поскольку концентрация внутриклеточного Са 2+ повышается, это может вызвать закрытие RyR, предотвращая полное истощение SR. Таким образом, этот результат указывает на то, что график вероятности открытия RyR как функции Ca 2+ концентрация представляет собой колоколообразную кривую. [8] Более того, RyR может чувствовать Ca 2+ концентрируются внутри ER/SR и спонтанно открываются в процессе, известном как высвобождение кальция, вызванное перегрузкой депо (SOICR). [9]
RyR особенно важны в нейронах и мышечных клетках . В сердца и поджелудочной железы клетках другой вторичный мессенджер ( циклическая АДФ-рибоза в активации рецептора принимает участие ).
Локализованная и ограниченная во времени активность Ca 2+ в цитозоле также называется Ca 2+ волна . Построение волны осуществляется
- механизм обратной связи рианодинового рецептора
- активация фосфолипазы С посредством GPCR или RTK , что приводит к выработке инозитолтрифосфата , который, в свою очередь, активирует рецептор InsP3 .
Связанные белки
[ редактировать ]RyR образуют стыковочные платформы для множества белков и лигандов малых молекул. [1] Известно, что специфическая для сердца изоформа рецептора (RyR2) образует четверичный комплекс с люминальным кальсеквестрином , джанктином и триадином . [10] Кальсеквестрин содержит несколько Са 2+ сайты связывания и связывает Ca 2+ ионы с очень низким сродством, поэтому их можно легко высвободить.
Фармакология
[ редактировать ]- Антагонисты : [11]
- Рианодин блокирует RyR в полуоткрытом состоянии при наномолярных концентрациях, но полностью закрывает их при микромолярной концентрации.
- Дантролен – клинически используемый антагонист
- Рутениевый красный
- новокаин , тетракаин и др. (местные анестетики)
- Активаторы : [12]
- Агонист: 4-хлор-м-крезол и сурамин являются прямыми агонистами, т.е. прямыми активаторами.
- Ксантины, такие как кофеин и пентифиллин, активируют его, усиливая чувствительность к нативному лиганду Са.
- Физиологический агонист. Циклическая АДФ-рибоза может действовать как физиологический воротный агент. Было высказано предположение, что он может действовать, заставляя FKBP12.6 ( белок, связывающий FK506 с массой 12,6 килодальтон , в отличие от FKBP12 с массой 12 кДа, который связывается с RyR1), который обычно связывает (и блокирует) тетрамер канала RyR2 со средней стехиометрией 3,6, падать выключает RyR2 (который является преобладающим RyR в бета-клетках поджелудочной железы, кардиомиоцитах и гладких мышцах). [13]
Множество других молекул могут взаимодействовать с рианодиновым рецептором и регулировать его. Например: димеризованная физическая связь Гомера , связывающая инозитолтрифосфатные рецепторы (IP3R) и рианодиновые рецепторы во внутриклеточных хранилищах кальция с метаботропными глутаматными рецепторами группы 1 на клеточной поверхности и адренергическим рецептором Alpha-1D. [14]
Рианодин
[ редактировать ]Растительный алкалоид рианодин, в честь которого был назван этот рецептор, стал бесценным исследовательским инструментом. Он может блокировать фазовое высвобождение кальция, но в низких дозах может не блокировать тонизирующее кумулятивное высвобождение кальция. Связывание рианодина с RyR зависит от использования , то есть каналы должны находиться в активированном состоянии. При низких (<10 микромолярных , действует даже при наномолярных) концентрациях связывание рианодина переводит RyR в долгоживущее субпроводящее (полуоткрытое) состояние и в конечном итоге истощает запасы, в то время как более высокие (~ 100 микромолярных) концентрации необратимо ингибируют каналы. открытие.
Кофеин
[ редактировать ]RyR активируются миллимолярными концентрациями кофеина . Высокие (более 5 ммоль/л) концентрации кофеина вызывают выраженное повышение (от микромолярного до пикомолярного) чувствительности RyR к Ca. 2+ в присутствии кофеина, так что базальный Ca 2+ концентрации становятся активационными. При низких миллимолярных концентрациях кофеина рецептор открывается квантовым образом, но имеет сложное поведение с точки зрения повторного использования кофеина или зависимости от цитозольных или люминальных концентраций кальция.
Роль в болезни
[ редактировать ]RyR1 Мутации связаны со злокачественной гипертермией и заболеванием центрального ядра . [15] Рецепторы RyR1 мутантного типа, подвергшиеся воздействию летучих анестетиков или других триггерных агентов, могут проявлять повышенное сродство к цитоплазматическому Са. 2+ в активирующих сайтах, а также снижение цитоплазматического Ca 2+ сродство к ингибирующим сайтам. [16] Нарушение этого механизма обратной связи приводит к неконтролируемому высвобождению Са. 2+ в цитоплазму и усиливает гидролиз АТФ в результате переноса кальция ферментами АТФазой. 2+ обратно в саркоплазматический ретикулум приводит к избыточному выделению тепла. [17]
Мутации RyR2 играют роль в вызванной стрессом полиморфной желудочковой тахикардии (форме сердечной аритмии ) и АДПЖ . [2] Также было показано, что уровни типа RyR3 значительно повышаются в клетках PC12, сверхэкспрессирующих мутантный пресенилин 1 человека , и в тканях головного мозга у нокинских мышей, которые экспрессируют мутантный пресенилин 1 на нормальных уровнях. [18] и, таким образом, может играть роль в патогенезе нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера . [19]
Наличие антител против рианодиновых рецепторов в сыворотке крови также связано с миастенией гравис (т.е. МГ). [1] Лица с МГ, у которых есть антитела, направленные против рианодиновых рецепторов, обычно имеют более тяжелую форму генерализованной МГ, при которой слабость скелетных мышц затрагивает мышцы, управляющие основными жизненными функциями. [20]
Внезапная сердечная смерть у нескольких молодых людей в сообществе амишей (четверо из которых были из одной семьи) была связана с гомозиготной дупликацией мутантного гена RyR2 (рецептор рианодина). [21] Нормальные (дикого типа) рианодиновые рецепторы участвуют в CICR в сердце и других мышцах, а RyR2 функционирует преимущественно в миокарде (сердечной мышце).
Структура
[ редактировать ]
Рианодиновые рецепторы представляют собой мультидоменные гомотетрамеры, которые регулируют внутриклеточное высвобождение ионов кальция из саркоплазматической и эндоплазматической сети. [22] Это крупнейшие из известных ионных каналов, вес которых превышает 2 мегадальтон, а их структурная сложность обеспечивает широкое разнообразие механизмов аллостерической регуляции. [23] [24]
Крио-ЭМ структура RyR1 выявила большую цитозольную сборку, построенную на расширенном каркасе α-соленоида, соединяющем ключевые регуляторные домены с порой. Архитектура пор RyR1 разделяет общую структуру суперсемейства шеститрансмембранных ионных каналов. Уникальный домен, вставленный между второй и третьей трансмембранными спиралями, тесно взаимодействует с парными EF-руками, исходящими из каркаса α-соленоида, что указывает на механизм открытия каналов с помощью Ca. 2+ . [1] [25]
См. также
[ редактировать ]- Рианоиды — класс инсектицидов, действующих через рианодиновые рецепторы.
- Нервно-мышечный переход
- Дигидропиридиновый рецептор
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с д и ж Сантулли Г., Маркс А.Р. (2015). «Основная роль каналов внутриклеточного высвобождения кальция в мышцах, мозге, обмене веществ и старении». Современная молекулярная фармакология . 8 (2): 206–222. дои : 10.2174/1874467208666150507105105 . ПМИД 25966694 .
- ^ Перейти обратно: а б Зукки Р., Ронка-Тестони С. (март 1997 г.). «Са2+-канал саркоплазматического ретикулума / рианодиновый рецептор: модуляция эндогенными эффекторами, лекарствами и болезненными состояниями». Фармакологические обзоры . 49 (1): 1–51. ПМИД 9085308 .
- ^ Фабиато А (июль 1983 г.). «Вызванное кальцием высвобождение кальция из сердечного саркоплазматического ретикулума». Американский журнал физиологии . 245 (1): C1-14. дои : 10.1152/ajpcell.1983.245.1.C1 . ПМИД 6346892 .
- ^ Ченг Х., Ледерер В.Дж., Каннелл М.Б. (октябрь 1993 г.). «Кальциевые искры: элементарные события, лежащие в основе связи возбуждения-сокращения в сердечной мышце». Наука . 262 (5134): 740–744. Бибкод : 1993Sci...262..740C . дои : 10.1126/science.8235594 . ПМИД 8235594 .
- ^ Брунд М.Дж., Вамболт Р., Лучани Д.С., Кулпа Дж.Э., Родригес Б., Браунси Р.В. и др. (июнь 2013 г.). «Производство АТФ в кардиомиоцитах, метаболическая гибкость и выживаемость требуют поступления кальция через сердечные рианодиновые рецепторы in vivo» . Журнал биологической химии . 288 (26): 18975–18986. дои : 10.1074/jbc.M112.427062 . ПМЦ 3696672 . ПМИД 23678000 .
- ^ Цубои Т., да Силва Ксавьер Г., Хольц Г.Г., Жуавиль Л.С., Томас А.П., Раттер Г.А. (январь 2003 г.). «Глюкагоноподобный пептид-1 мобилизует внутриклеточный Ca2+ и стимулирует митохондриальный синтез АТФ в бета-клетках MIN6 поджелудочной железы» . Биохимический журнал . 369 (Часть 2): 287–299. дои : 10.1042/BJ20021288 . ПМЦ 1223096 . ПМИД 12410638 .
- ^ Дрор В., Калиняк Т.Б., Бычковска Ю., Фрей М.Х., Ти М., Джеффри К.Д. и др. (апрель 2008 г.). «Глюкоза и кальциевые каналы эндоплазматического ретикулума регулируют HIF-1beta через пресенилин в бета-клетках поджелудочной железы» . Журнал биологической химии . 283 (15): 9909–9916. дои : 10.1074/jbc.M710601200 . ПМИД 18174159 .
- ^ Мейснер Г., Дарлинг Э., Эвелет Дж. (январь 1986 г.). «Кинетика быстрого высвобождения Ca2+ саркоплазматической сетью. Эффекты Ca2+, Mg2+ и адениннуклеотидов». Биохимия . 25 (1): 236–244. дои : 10.1021/bi00349a033 . ПМИД 3754147 .
- ^ Ван Петегем Ф (сентябрь 2012 г.). «Рианодиновые рецепторы: строение и функции» . Журнал биологической химии . 287 (38): 31624–31632. дои : 10.1074/jbc.r112.349068 . ПМЦ 3442496 . ПМИД 22822064 .
- ^ Хэндл А., Ормонд С.Э., Томас Н.Л., Брэйлсфорд С., Уильямс А.Дж., Лай Ф.А., Зиссимопулос С. (ноябрь 2016 г.). «Кальсеквестрин напрямую взаимодействует с люминальным доменом сердечного рианодинового рецептора» . Журнал клеточной науки . 129 (21): 3983–3988. дои : 10.1242/jcs.191643 . ПМК 5117208 . ПМИД 27609834 .
- ^ Витес А.М., Паппано А.Дж. (март 1994 г.). «Отличные способы ингибирования рутениевым красным и рианодином индуцированного кальцием высвобождения кальция в предсердиях птиц». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 268 (3): 1476–1484. ПМИД 7511166 .
- ^ Сюй Л, Трипати А, Пасек Д.А., Мейснер Г (сентябрь 1998 г.). «Потенциал фармакологии рианодиновых рецепторов / каналов высвобождения кальция». Анналы Нью-Йоркской академии наук . 853 (1): 130–148. Бибкод : 1998NYASA.853..130T . дои : 10.1111/j.1749-6632.1998.tb08262.x . ПМИД 10603942 . S2CID 86436194 .
- ^ Ван YX, Чжэн ЮМ, Мэй QB, Ван QS, Кольер М.Л., Флейшер С. и др. (март 2004 г.). «Регуляция FKBP12.6 и CADPR высвобождения Ca2+ в гладкомышечных клетках». Американский журнал физиологии. Клеточная физиология . 286 (3): C538–C546. doi : 10.1152/ajpcell.00106.2003 . ПМИД 14592808 . S2CID 20900277 .
- ^ Ту Дж.К., Сяо Б., Юань Дж.П., Ланахан А.А., Леофферт К., Ли М. и др. (октябрь 1998 г.). «Гомер связывает новый богатый пролином мотив и связывает метаботропные рецепторы глутамата группы 1 с рецепторами IP3» . Нейрон . 21 (4): 717–726. дои : 10.1016/S0896-6273(00)80589-9 . ПМИД 9808459 . S2CID 2851554 .
- ^ Робинсон Р.Л., Брукс С., Браун С.Л., Эллис Ф.Р., Холсолл П.Дж., Куиннелл Р.Дж. и др. (август 2002 г.). «Мутации RYR1, вызывающие заболевание центрального ядра, связаны с более тяжелыми фенотипами злокачественной гипертермии в тесте на контрактуру in vitro» . Человеческая мутация . 20 (2): 88–97. дои : 10.1002/humu.10098 . ПМИД 12124989 . S2CID 21497303 .
- ^ Ян Т., Та ТА, Песса И.Н., Аллен П.Д. (июль 2003 г.). «Функциональные дефекты шести мутаций изоформы-1 рианодинового рецептора (RyR1), связанных со злокачественной гипертермией, и их влияние на связь возбуждения и сокращения скелета» . Журнал биологической химии . 278 (28): 25722–25730. дои : 10.1074/jbc.m302165200 . ПМИД 12732639 .
- ^ Рейс М., Фараж М., де Мейс Л. (1 января 2002 г.). «Термогенез и расход энергии: контроль выработки тепла Са (2+)-АТФазой быстрых и медленных мышц» . Молекулярная мембранная биология . 19 (4): 301–310. дои : 10.1080/09687680210166217 . ПМИД 12512777 . S2CID 10720335 .
- ^ Чан С.Л., Мейн М., Холден С.П., Гейгер Дж.Д., Мэттсон член парламента (июнь 2000 г.). «Мутации пресенилина-1 повышают уровень рианодиновых рецепторов и высвобождение кальция в клетках PC12 и корковых нейронах» . Журнал биологической химии . 275 (24): 18195–18200. дои : 10.1074/jbc.M000040200 . ПМИД 10764737 .
- ^ Гонг С., Су Б.Б., Товар Х., Мао С., Гонсалес В., Лю Ю. и др. (июнь 2018 г.). «Полиморфизмы гена RYR3 связаны с риском и возрастом возникновения гипертонии, диабета и болезни Альцгеймера» . Американский журнал гипертонии . 31 (7): 818–826. дои : 10.1093/ajh/hpy046 . ПМИД 29590321 .
- ^ Гилхус Н.Е. (июль 2023 г.). «Миастения гравис, функция дыхания и заболевания дыхательных путей» . Журнал неврологии . 270 (7): 3329–3340. дои : 10.1007/s00415-023-11733-y . ПМЦ 10132430 . ПМИД 37101094 .
- ^ Tester DJ, Bombei HM, Fitzgerald KK, Giudicessi JR, Pitel BA, Thorland EC и др. (март 2020 г.). «Идентификация новой гомозиготной мультиэкзонной дупликации в RYR2 среди детей с необъяснимыми внезапными смертями, связанными с нагрузкой, в сообществе амишей» . JAMA Кардиология . 5 (3): 13–18. дои : 10.1001/jamacardio.2019.5400 . ПМК 6990654 . ПМИД 31913406 .
- ^ Сантулли Дж., Льюис Д., Де Жорж А., Маркс А.Р., Фрэнк Дж. (2018). «Структура и функция рианодинового рецептора в здоровье и болезни». В Харрисе-младшем, Букеме Э.Дж. (ред.). Мембранные белковые комплексы: строение и функции . Том. 87. Сингапур: Спрингер Сингапур. стр. 329–352. дои : 10.1007/978-981-10-7757-9_11 . ISBN 978-981-10-7756-2 . ПМЦ 5936639 . ПМИД 29464565 .
{{cite book}}
:|journal=
игнорируется ( помогите ) - ^ Ланнер Дж.Т., Георгиу Д.К., Джоши А.Д., Гамильтон С.Л. (ноябрь 2010 г.). «Рианодиновые рецепторы: структура, экспрессия, молекулярные детали и функция высвобождения кальция» . Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 2 (11): а003996. doi : 10.1101/cshperspect.a003996 . ПМЦ 2964179 . ПМИД 20961976 .
- ^ Ван Петегем Ф (январь 2015 г.). «Рианодиновые рецепторы: гиганты аллостерических ионных каналов». Журнал молекулярной биологии . 427 (1): 31–53. дои : 10.1016/j.jmb.2014.08.004 . ПМИД 25134758 .
- ^ Залк Р., Кларк О.Б., Де Жорж А., Грассуччи Р.А., Рейкен С., Мансия Ф. и др. (январь 2015 г.). «Структура рианодинового рецептора млекопитающих» . Природа . 517 (7532): 44–49. Бибкод : 2015Natur.517...44Z . дои : 10.1038/nature13950 . ПМК 4300236 . ПМИД 25470061 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Рианодин + Рецептор в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)