✖


Jump to content

СК канал

    Add links
    Кальций-активируемый калиевый канал SK
    СК Канал
    Идентификаторы
    Символ SK_канал
    Пфам PF03530
    ИнтерПро ИПР015449
    Доступные белковые структуры:
    Pfam  structures / ECOD  
    PDBRCSB PDB; PDBe; PDBj
    PDBsumstructure summary

    SK-каналы ( кальций-активируемые калиевые каналы с малой проводимостью ) представляют собой подсемейство кальций-активируемых калиевых каналов . [1] Они названы так из-за их небольшой одноканальной проводимости, порядка 10 пС . [2] SK-каналы представляют собой тип ионных каналов, позволяющих катионам калия пересекать клеточную мембрану и активироваться (открываться) при увеличении концентрации внутриклеточного кальция через кальциевые каналы N-типа . Их активация ограничивает частоту срабатывания потенциалов действия и важна для регуляции постгиперполяризации в нейронах центральной нервной системы , а также во многих других типах электрически возбудимых клеток . Это достигается за счет гиперполяризующей утечки положительно заряженных ионов калия по градиенту их концентрации во внеклеточное пространство. Эта гиперполяризация приводит к тому, что мембранный потенциал становится более отрицательным. [3] Считается, что SK-каналы участвуют в синаптической пластичности и, следовательно, играют важную роль в обучении и памяти. [4]

    Функция

    [ редактировать ]

    SK-каналы экспрессируются по всей центральной нервной системе . Они высоко консервативны у млекопитающих, а также у других организмов, таких как Drosophila melanogaster и Caenorhabditis elegans . [5] SK-каналы конкретно участвуют в постгиперполяризующем потенциале среды (мАГП). Они влияют как на внутреннюю возбудимость нейронов, так и на синаптическую передачу. Они также участвуют в передаче сигналов кальция. [6] Активация SK-канала может опосредовать нейропротекцию в различных моделях гибели клеток. [6] [7] [8] SK-каналы контролируют частоту разряда потенциала действия в нейронах гиппокампа, дофаминергических нейронах среднего мозга, дорсальных нейронах блуждающего нерва, симпатических нейронах, нейронах ретикулярного ядра таламуса, нейронах нижней оливы, спинальных и подъязычных мотонейронах, митральных клетках обонятельной луковицы и кортикальных нейронах. [3]

    Структура

    [ редактировать ]

    Калиевые каналы SK имеют ту же базовую архитектуру, что и шейкер-подобные потенциалзависимые калиевые каналы . [9] Четыре субъединицы объединяются, образуя тетрамер . Каждая из субъединиц имеет шесть трансмембранных гидрофобных альфа-спиральных доменов (S1-S6). Петля между S5 и S6, называемая P-петлей , обеспечивает область порообразования, которая всегда обращена к центру канала. [10] Каждая из субъединиц имеет шесть гидрофобных альфа-спиральных доменов, которые встраиваются в клеточную мембрану. Петля между пятым и шестым трансмембранными доменами образует фильтр селективности ионов калия . SK-каналы могут собираться как гомотетрамерные каналы или как гетеротетрамерные каналы, состоящие из более чем одного подтипа SK-канала. Кроме того, калиевые каналы SK тесно связаны с белком кальмодулином , что определяет чувствительность этих каналов к кальцию. [9] [11] Кальмодулин участвует в качестве субъединицы самого канала, связанного с цитоплазматической С-концевой областью пептида, называемого доменом связывания кальмодулина (CaMBD). [12]

    Дополнительная ассоциация фосфорилирующей киназы CK2 и дефосфорилирующей фосфатазы PP2A на цитоплазматической поверхности белка обеспечивает обогащение Ca 2+ -чувствительность и, следовательно, модуляция кинетики. [13] CK2 служит для фосфорилирования связанного с SKCa CaM по остатку T80, а не по самим спиралям каналов, чтобы снизить чувствительность к кальцию. Это может быть достигнуто только тогда, когда пора канала закрыта. PP2A дефосфорилирует этот остаток при ингибировании CK2. [12] Селективный фильтр всех подтипов SK-каналов — будь то SK1, SK2, SK3 или SK4 — высококонсервативен и отражает селективность, наблюдаемую в любом калиевом канале , последовательности аминокислотных остатков GYGD в порообразующей петле. [14] Эти каналы считаются потенциал-независимыми, поскольку они содержат только два из семи положительно заряженных аминокислотных остатков, которые обычно наблюдаются в прототипе потенциал-управляемого калиевого канала . [10]

    Классификация

    [ редактировать ]

    Семейство каналов SK состоит из 4 членов — SK1 , SK2 , SK3 и SK4 . SK4 часто называют IK (промежуточная проводимость) из-за его более высокой проводимости (20–80 пС). [15]

    Канал Ген Псевдонимы Связанные субъединицы
    СК1 КСНН1 К около 2,1 кальмодулин , PP2A , CK2
    СК2 КСНН2 К около 2,2 кальмодулин , PP2A , CK2
    СК3 КСНН3 К около 2,3 кальмодулин , PP2A , CK2
    СК4 KCNN4 К около 3,1 кальмодулин , PP2A , CK2

    Механизм ворот

    [ редактировать ]

    Механизм открытия SK-каналов контролируется внутриклеточными уровнями кальция. [5] Кальций поступает в клетку через активируемые напряжением кальциевые каналы, а также через NMDA-рецепторы. [3] Кальций не связывается напрямую с SK-каналом. Даже в отсутствие кальция SK-канал связывается с C-долей белка кальмодулина (CaM). Когда N-доля связывает кальций, она захватывает линкер S4-S5 на внутриклеточной субъединице SK-канала. Когда каждый из четырех линкеров S4-S5 связывается с N-долей кальмодулина, SK-канал меняет конформацию. Кальмодулин подталкивает линкер S4-S5, позволяя расширить место пересечения пучка S6, что приводит к открытию поры. Идея о том, что это переводит канал из тетрамера мономеров димеров, что приводит к вращению CaM-связывающих доменов, в настоящее время отвергнута, а самые последние наблюдения в свернутый димер несовместимы с предположением о том, что это вращение вызывает механическое открытие ворот канала. [5] Постоянная времени активации канала SK составляет примерно 5 мс. Когда уровень кальция истощается, постоянная времени дезактивации каналов колеблется в пределах 15–60 мс. [16]

    Блокаторы

    [ редактировать ]

    Все SK-каналы могут быть фармакологически заблокированы четвертичными аммониевыми солями нейротоксина растительного происхождения бикукуллина . [17] Кроме того, SK-каналы (SK1-SK3), но не SK4 (IK), чувствительны к блокаде пчелиным токсином апамином . [18] и скорпиона (ChTx) яда тамапин и харибдотоксин , все через конкурентный антагонизм за доступ к устью порового образования. [19] Все известные блокаторы во всех подтипах конкурируют примерно за один и тот же сайт связывания — поры. Это обеспечивает физическую закупорку пор канала. [20] Поскольку все блокаторы универсальны для всех трех типов SK-каналов, существует невероятно узкое терапевтическое окно , не позволяющее блокировать определенный подтип SK-канала. [13] Соли четвертичного аммония, такие как бикукуллин и тетраэтиламмоний (ТЭА), попадают в поры через селективный фильтр, действуя как имитатор калия на стадии обезвоживания при проникновении в поры. [20]

    Следующие молекулы представляют собой другие токсины и органические соединения , которые также ингибируют все три малых подтипа SK-каналов в любой (даже минимальной) степени: [13]

    • Деквалиниум
    • d-тубокурарин
    • UCL-1684
    • UCL-1848
    • Ципрогептадин
    • Флуоксетин , активный ингредиент Прозака.
    • НС8593
    • Сциллатоксин (лейуротоксин-I)
    • Лей-Даб7
    • N-метиллауданозин
    • N-Ме-бикукуллин
    • Панкуроний
    • Атракурий
    • 1-этил-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
    • 6,7-дихлор-3-(гидроксиимино)индолин-2-он
    • N-циклогексил-2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-6-метилпиримидин-4-амин
    • (R)-N-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-амин

    Модуляторы

    [ редактировать ]

    Аллостерические модуляторы малых SK-каналов работают путем изменения кажущейся чувствительности каналов к кальцию. Примеры включают в себя:

    • Рилузол
    • Неселективные положительные модуляторы SK-каналов: EBIO (1 - Ethyl-2 - Benzim I dazolin One ), [21] NS309 (6,7-дихлор-1H-индол-2,3-дион-3-оксим) [22]
    • Селективные положительные модуляторы SK-2 и SK-3: CyPPA (NS6277; циклогексил- (2-(3,5-диметил - пиразол-1-ил)-6-метил - пиримидин-4-ил) -амин . ) [23]


    Химическая структура модуляторов ионных каналов СК.
    Chemical structure of SK ion channel modulators.

    Синаптическая пластичность и долговременная потенциация

    [ редактировать ]

    В дендритных шипиках SK-каналы напрямую связаны с NMDA- рецепторами. Помимо активации потоком кальция через потенциалзависимые кальциевые каналы, SK-каналы могут активироваться потоком кальция через NMDA-рецепторы, что происходит после деполяризации постсинаптической мембраны. [12] Эксперименты с использованием апамина показали, что специфическая блокировка SK-каналов может улучшить обучение и долгосрочную потенциацию . Кроме того, нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) вызывает подавление SK-каналов, что способствует долгосрочному потенцированию. Увеличение активности каналов SK имеет противоположный эффект и ухудшает обучение . [5] Увеличение активности SK-каналов, происходящее с течением времени, может быть связано со снижением пластичности и памяти, наблюдаемым с возрастом. [24]

    Роль в болезни Паркинсона

    [ редактировать ]

    Считается, что дисфункция калиевых каналов, включая SK-каналы, играет роль в патогенезе болезни Паркинсона (БП), прогрессирующего нейродегенеративного заболевания .

    Блокаторы SK-каналов контролируют скорость срабатывания (количество потенциалов действия, вырабатываемых нейроном за данный момент времени) и характер срабатывания (способ распределения потенциалов действия во времени) посредством производства m-AHP. Активаторы SK-каналов снижают скорость импульсации, чувствительность нейронов к возбуждающим стимулам, обеспечивая нейропротекцию, тогда как блокаторы SK-каналов увеличивают частоту импульсации и чувствительность к возбуждающим стимулам. [25] Это имеет важные последствия для функции дофаминергических нейронов. [25] Например, количество дофамина, выделяемого дофаминергическими нейронами среднего мозга, намного выше, когда частота импульсов увеличивается, чем когда они работают с постоянной скоростью.

    SK-каналы широко экспрессируются в дофаминергических нейронах среднего мозга. Для регулирования сродства SK к ионам кальция использовались многочисленные фармакологические методы, тем самым модулируя возбудимость дофаминергических нейронов черной субстанции . Блокировка SK-каналов in vivo увеличивает скорость срабатывания клеток черной субстанции, что увеличивает количество дофамина, высвобождаемого из синаптических терминалей. [25] Когда большое количество дофамина накапливается в цитозоле, происходит повреждение клеток из-за накопления свободных радикалов и повреждения митохондрий. Кроме того, использовались методы модуляции SK-каналов с целью изменения дофаминового фенотипа нейронов. После потери TH+ ( тирозингидроксилазоположительных ) нейронов компактной черной субстанции (SNc) из-за нейродегенерации, вызванной болезнью Паркинсона, количество этих нейронов может частично восстановиться за счет «сдвига» клеточного фенотипа с TH- (тирозингидроксилазонегативного) на ТХ+. Количество TH+-нейронов можно изменить путем модуляции канала SK; конкретнее, инфузия SK-агонистов в черную субстанцию ​​увеличивает количество TH+-нейронов, тогда как инфузия SK-антагониста уменьшает количество TH+-нейронов. Причина такой связи между SK-каналами и экспрессией TH может быть связана с нейропротекцией против токсичности дофамина . [25]

    В качестве терапевтических вариантов улучшения симптомов БП были предложены два противоречивых метода:

    Торможение SK-каналов

    • Ингибирование SK-каналов, а точнее блокировка SK3-каналов, увеличивает частоту возбуждения дофаминергических нейронов, тем самым увеличивая высвобождение дофамина . Поэтому считается, что применение блокаторов SK3-каналов у пациентов с БП может облегчить кратковременные двигательные симптомы.
    • Однако ингибирование также приводит к уменьшению количества TH+ нейронов компактной черной субстанции (SNc) в клетке, что приводит к снижению синтеза дофамина в долгосрочной перспективе.

    Сопровождение каналов SK

    • Усиление функции SK-каналов увеличивает количество TH+ нейронов компактной черной субстанции (SNc) в клетке, тем самым поддерживая синтез дофамина в течение длительного времени.
    • Однако облегчение работы SK-каналов снижает частоту импульсов в дофаминергических нейронах в краткосрочной перспективе.

    Ссылки

    [ редактировать ]
    1. ^ Бонд CT, Мэйли Дж., Адельман Дж. П. (апрель 1999 г.). «Калиевые каналы с малой проводимостью, активируемые кальцием». Анналы Нью-Йоркской академии наук . 868 (1): 370–8. Бибкод : 1999NYASA.868..370B . дои : 10.1111/j.1749-6632.1999.tb11298.x . ПМИД   10414306 . S2CID   22930702 .
    2. ^ Кёлер М., Хиршберг Б., Бонд К.Т., Кинзи Дж.М., Маррион Н.В., Мэйли Дж., Адельман Дж.П. (сентябрь 1996 г.). «Калиевые каналы с малой проводимостью, активируемые кальцием, из мозга млекопитающих». Наука . 273 (5282): 1709–14. Бибкод : 1996Sci...273.1709K . дои : 10.1126/science.273.5282.1709 . ПМИД   8781233 . S2CID   11603552 .
    3. ^ Jump up to: а б с Фабер Э.С., Сах П. (октябрь 2007 г.). «Функции SK-каналов центральных нейронов». Клиническая и экспериментальная фармакология и физиология . 34 (10): 1077–83. дои : 10.1111/j.1440-1681.2007.04725.x . ПМИД   17714097 . S2CID   5553791 .
    4. ^ Стэкман Р.В., Хаммонд Р.С., Линардатос Э., Герлах А., Мэйли Дж., Адельман Дж.П., Цунопулос Т. (декабрь 2002 г.). «Малая проводимость Ca 2+ -активирован К + каналы модулируют синаптическую пластичность и кодирование памяти» . Журнал Neuroscience . 22 (23): 10163–71. doi : 10.1523/ . PMC   6758766. . PMID   12451117 JNEUROSCI.22-23-10163.2002
    5. ^ Jump up to: а б с д Адельман Дж. П., Мэйли Дж., Сах П. (2012). «Малая проводимость Ca 2+ -активирован К + Каналы: форма и функция». Annual Review of Physiology . 74 : 245–69. doi : 10.1146/annurev-psyol-020911-153336 . PMID   21942705 .
    6. ^ Jump up to: а б Долга А.М., Терполилли Н., Кепура Ф., Нейхолт И.М., Кнаус Х.Г., Д'Орси Б. и др. (апрель 2011 г.). «Активация каналов KCa2 предотвращает [Ca 2+ ]i дерегуляция и уменьшает гибель нейронов после токсичности глутамата и церебральной ишемии» Cell Death & заболевания . 2 (e147): e147. doi : 10.1038/cddis.2011.30 . PMC   3122061. . PMID   21509037 .
    7. ^ Хонрат Б., Матшке Л., Мейер Т., Магерханс Л., Перокки Ф., Ганджам Г.К. и др. (май 2017 г.). «Каналы SK2 регулируют митохондриальное дыхание и митохондриальный Ca 2+ поглощение» . Клеточная гибель и дифференциация . 24 (5): 761–773. doi : /cdd.2017.2 . PMC   5423111. . PMID   28282037 10.1038
    8. ^ Аллен Д., Накаяма С., Куроива М., Накано Т., Палматир Дж., Косака Ю. и др. (декабрь 2011 г.). «Каналы SK2 являются нейропротекторами в отношении гибели нейронов, вызванной ишемией» . Журнал церебрального кровотока и метаболизма . 31 (12): 2302–12. дои : 10.1038/jcbfm.2011.90 . ПМЦ   3323193 . ПМИД   21712833 .
    9. ^ Jump up to: а б Мэйли Дж., Бонд К.Т., Херсон П.С., Ли В.С., Адельман Дж.П. (январь 2004 г.). «Малая проводимость Ca 2+ -активирован К + каналы и кальмодулин» . Журнал физиологии . 554 (Pt 2): 255–61. : 10.1113 /jphysyol.2003.049072 . PMC   1664776. . PMID   14500775 doi
    10. ^ Jump up to: а б Стокер М. (октябрь 2004 г.). «Ca(2+)-активированный K + каналы: молекулярные детерминанты и функции семейства SK». Nature Reviews. Neuroscience . 5 (10): 758–70. : 10.1038 /nrn1516 . PMID   15378036. . S2CID   22211829 doi
    11. ^ Шумахер М.А., Ривард А.Ф., Бэхингер Х.П., Адельман Дж.П. (апрель 2001 г.). «Структура воротного домена Ca 2+ -активирован К + канал в комплексе с Ca 2+ / кальмодулин». Nature . 410 (6832): 1120–4. : 2001Natur.410.1120S . doi : 10.1038 /35074145 . PMID   11323678. . S2CID   205016620 Bibcode
    12. ^ Jump up to: а б с Лухан Р., Мэйли Дж., Адельман Дж. П. (июль 2009 г.). «Новые площадки действий для каналов ГИРК и СК». Обзоры природы. Нейронаука . 10 (7): 475–80. дои : 10.1038/nrn2668 . ПМИД   19543219 . S2CID   5137151 .
    13. ^ Jump up to: а б с Weatherall KL, Goodchild SJ, Джейн Д.Е., Marrion NV (июль 2010 г.). «Калиевые каналы с малой проводимостью, активируемые кальцием: от структуры к функции». Прогресс нейробиологии . 91 (3): 242–55. doi : 10.1016/j.pneurobio.2010.03.002 . ПМИД   20359520 . S2CID   32565287 .
    14. ^ Бернеш С., Ру Б. (апрель 2005 г.). «Ворота в фильтре селективности калиевых каналов» . Структура . 13 (4): 591–600. дои : 10.1016/j.str.2004.12.019 . ПМИД   15837197 .
    15. ^ Вергара С., Латорре Р., Маррион Н.В., Адельман Дж.П. (июнь 1998 г.). «Кальций-активируемые калиевые каналы». Современное мнение в нейробиологии . 8 (3): 321–9. дои : 10.1016/S0959-4388(98)80056-1 . ПМИД   9687354 . S2CID   40840564 .
    16. ^ Беркефельд Х., Факлер Б., Шульте У. (октябрь 2010 г.). "Ка 2+ -активирован К + каналы: от белковых комплексов к функции». Physiological Reviews . 90 (4): 1437–59. doi : 10.1152/physrev.00049.2009 . PMID   20959620 .
    17. ^ Хавалед Р., Брюнинг-Райт А., Адельман Дж. П., Мэйли Дж. (август 1999 г.). «Бикукуллиновая блокада кальций-активируемых калиевых каналов малой проводимости». Архив Пфлюгерса . 438 (3): 314–21. дои : 10.1007/s004240050915 . ПМИД   10398861 . S2CID   7033568 .
    18. ^ Блатц А.Л., Маглеби К.Л. (1986). «Один блокируемый апамином Са-активированный K + каналы малой проводимости в культивируемых скелетных мышцах крыс». Nature . 323 (6090): 718–20. : 1986Natur.323..718B . doi : 10.1038 /323718a0 . PMID   2430185. . S2CID   4270667 Bibcode
    19. ^ Педарзани П., Д'Хэдт Д., Дорти К.Б., Уодсворт Дж.Д., Джозеф Дж.С., Джеясилан К. и др. (ноябрь 2002 г.). «Тамапин, ядовитый пептид индийского красного скорпиона (Mesobuthus tamulus), нацеленный на малую проводимость Ca 2+ -активирован К + каналы и токи послегиперполяризации в центральных нейронах» . Журнал биологической химии . 277 (48): 46101–9. doi : 10.1074/jbc.M206465200 . PMID   12239213 .
    20. ^ Jump up to: а б Дилли С., Лами С., Маррион Н.В., Льежуа Ж.Ф., Сеутин В. (август 2011 г.). «Модуляторы ионных каналов: больше разнообразия, чем считалось ранее». ХимБиоХим . 12 (12): 1808–12. дои : 10.1002/cbic.201100236 . ПМИД   21726033 . S2CID   3303526 .
    21. ^ Педарзани П., Мосбахер Дж., Ривард А., Чинголани Л.А., Оливер Д., Стокер М. и др. (март 2001 г.). «Контроль электрической активности центральных нейронов путем модуляции ворот малой проводимости Ca 2+ -активирован К + каналы» . Журнал биологической химии . 276 (13): 9762–9. doi : 10.1074/jbc.M010001200 . PMID   11134030 .
    22. ^ Стробек Д., Тойбер Л., Йоргенсен Т.Д., Аринг П.К., Кьяер К., Хансен Р.С. и др. (октябрь 2004 г.). «Активация ИК и СК человека 2+ -активирован К + каналы с помощью NS309 (6,7-дихлор-1H-индол-2,3-дион-3-оксим)» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes . 1665 (1–2): 1–5. doi : 10.1016/ j.bbamem.2004.07.006 .PMID ​   15471565 .
    23. ^ Хугаард С., Эриксен Б.Л., Йоргенсен С., Йохансен Т.Х., Дюринг Т., Мэдсен Л.С. и др. (июль 2007 г.). «Селективная положительная модуляция подтипов SK3 и SK2 малой проводимости Ca. 2+ -активирован К + каналы» . Британский журнал фармакологии . 151 (5): 655–65. : 10.1038 /sj.bjp.0707281 . PMC   2014002. PMID doi   17486140 .
    24. ^ Цунопулос Т., Стэкман Р. (декабрь 2003 г.). «Усиление синаптической пластичности и памяти: роль кальция с малой проводимостью». 2+ -активирован К + каналы». Нейробиолог . 9 (6): 434–9. doi : /1073858403259282 . PMID   14678575. . S2CID   32595023 10.1177
    25. ^ Jump up to: а б с д Лю С.К., Ван Г, Чен С.Д. (июнь 2010 г.). «Модуляция активности дофаминергических нейронов по SK-каналам: потенциальная мишень для лечения болезни Паркинсона?» . Неврологический бюллетень . 26 (3): 265–71. дои : 10.1007/s12264-010-1217-4 . ПМК   5560298 . ПМИД   20502506 .
    [ редактировать ]
    Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=SK_channel&oldid=1104667074"
    Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
    Arc.Ask3.Ru
    Номер скриншота №: 4c301db10fb813d534bc8e66141c23f2__1660622760
    URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/4c/f2/4c301db10fb813d534bc8e66141c23f2.html
    Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
    SK channel - Wikipedia
    Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)