Как дела?
 | |
| Идентификаторы | |
|---|---|
3D model ( JSmol ) | |
| ХЭМБЛ | |
| ХимическийПаук | |
| Информационная карта ECHA | 100.041.969 |
ПабХим CID | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Характеристики | |
| С 79 Ч 131 Н 31 О 24 С 4 | |
| Молярная масса | 2027.33874 g/mol |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). | |
| Препропротеин апамина | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | Как дела? | ||
| Номер CAS | |||
| ген NCBI | 406135 | ||
| ЮниПрот | P01500 | ||
| |||
Апамин из 18 аминокислот, представляет собой глобулярный пептидный нейротоксин обнаруженный в апитоксине ( пчелином яде ). [2] Сухой пчелиный яд состоит на 2–3% из апамина. [3] Апамин избирательно блокирует SK-каналы , тип Ca. 2+ -активирован К + канал экспрессируется в центральной нервной системе . Токсичность вызывают лишь несколько аминокислот, в частности цистеин 1 , лизин 4 , аргинин 13 , аргинин 14 и гистидин 18 . Эти аминокислоты участвуют в связывании апамина с Ca. 2+ -активирован К + канал. Благодаря своей специфичности в отношении SK-каналов апамин используется в качестве лекарственного средства в биомедицинских исследованиях для изучения электрических свойств SK-каналов и их роли в постгиперполяризации, возникающей сразу после потенциала действия . [4]
Источник
[ редактировать ]Первые симптомы апитоксина (пчелиного яда), которые, как сейчас полагают, вызываются апамином, были описаны еще в 1936 году Ханом и Ледичке. Апамин был впервые выделен Хаберманном в 1965 году из Apis mellifera , западной медоносной пчелы . Апамин был назван в честь этой пчелы. Пчелиный яд содержит множество других соединений, таких как гистамин, фосфолипаза А2 , гиалуронидаза, пептид MCD и основной активный компонент мелиттин . Апамин отделяли от других соединений гель-фильтрацией и ионообменной хроматографией. [2]
Структура и активный сайт
[ редактировать ]Апамин представляет собой полипептид, обладающий аминокислотной последовательностью H-Cys-Asn-Cys-Lys-Ala-Pro-Glu-Thr-Ala-Leu-Cys-Ala-Arg-Arg-Cys-Gln-Gln-His-NH 2. (однобуквенная последовательность CNCKAPETALCARRCQQH-NH 2 , с дисульфидными связями между Cys 1 -Cys 11 и Cys 3 -Cys 15 ). Апамин очень жесткий из-за двух дисульфидных мостиков и семи водородных связей. Трехмерная структура апамина была изучена с помощью нескольких спектроскопических методов: ЯМР , круговой дихроизм , рамановская спектроскопия , ИК-Фурье . Предполагается, что структура состоит из альфа-спирали и бета-витков, но точная структура до сих пор неизвестна. [5]
Путем локальных изменений можно найти аминокислоты , ответственные за токсичность апамина. Он был обнаружен Винсентом и др. что гуанидинирование ε-аминогруппы лизина 4 не снижает токсичность. Когда ε-аминогруппа лизина 4 и α-аминогруппа цистеина 1 ацетилируются или обрабатываются флуорескамином, токсичность снижается в 2,5 и 2,8 раза соответственно. Это лишь небольшое снижение, которое указывает на то, что ни ε-аминогруппа лизина 4 , ни α-аминогруппа цистеина 1 не играют существенной роли в токсичности апамина. Глутамин 7 был изменен путем образования амидной связи с этиловым эфиром глицина, что привело к снижению токсичности фактора 2,0. Глутамин 7 также, по-видимому, не имеет существенного значения для токсичности. Когда гистидин 18 изменяется карбэтоксилированием, токсичность снижается только в 2,6 раза. Но когда гистидин 18 , ε-аминогруппа лизина 4 и α-аминогруппа цистеина 1 карбэтоксилируются, токсичность ацетилирования резко снижается. Это означает, что эти трое аминокислоты Сами по себе не являются существенными для токсичности, но важны все три из них в совокупности. Химическое изменение аргинина 13 и аргинина 14 путем обработки 1,2-циклогександионом и расщепление трипсином снижает токсичность более чем в 10 раз. Аминокислоты, вызывающие токсичность апамина, - это цистеин 1 , лизин 4 , аргинин 13 , аргинин 14 и гистидин 18 . [6]
Токсикодинамика
[ редактировать ]Апамин — самый маленький из известных полипептидов нейротоксина и единственный, который преодолевает гематоэнцефалический барьер. [6] Таким образом, апамин достигает своего органа-мишени — центральной нервной системы. малой проводимости . Здесь он ингибирует Ca 2+ -активирован К + каналы (SK-каналы) в нейронах. Эти каналы ответственны за постгиперполяризации, которые следуют за потенциалами действия, и, следовательно, регулируют частоту повторяющихся импульсов. [7] Три разных типа каналов SK имеют разные характеристики. Только SK2 и SK3 блокируются апамином, тогда как SK1 нечувствителен к апамину. SK-каналы функционируют как тетрамер субъединиц. Гетеромеры имеют промежуточную чувствительность. [7] SK-каналы активируются за счет связывания внутриклеточного кальция. 2+ к белку кальмодулину , который конститутивно связан с каналом. [8] Транспорт ионов калия из клетки по градиенту их концентрации приводит к тому, что мембранный потенциал становится более отрицательным. SK-каналы присутствуют в широком спектре возбудимых и невозбудимых клеток, включая клетки центральной нервной системы, миоциты кишечника, эндотелиальные клетки и гепатоциты.
Связывание апамина с SK-каналами опосредуется аминокислотами в области пор, а также внеклеточными аминокислотами SK-канала. [9] Вероятно, ингибирование SK-каналов вызвано блокировкой поровой области, что затрудняет транспорт ионов калия. Это повысит возбудимость нейронов и снизит порог генерации потенциала действия . Другими токсинами, блокирующими SK-каналы, являются тамапин и сциллатоксин .
Токсикокинетика
[ редактировать ]Кинетику меченых производных апамина изучали in vitro и in vivo на мышах Cheng-Raude et al. Это пролило некоторый свет на кинетику самого апамина. Ключевым органом выведения, вероятно, являются почки , поскольку там обнаружено обогащение меченых производных. Пептид апамин достаточно мал, чтобы преодолевать клубочковый барьер, облегчая почечную экскрецию. Напротив, было обнаружено, что центральная нервная система содержит лишь очень небольшое количество апамина. Это неожиданно, поскольку именно этот орган является мишенью нейротоксичности, вызываемой апамином. Таким образом, этой низкой концентрации оказалось достаточно, чтобы вызвать токсические эффекты. [10]
Однако эти результаты не совпадают с исследованием Vincent et al. После введения мышам сверхлетальной дозы радиоактивного ацетилированного апамина было обнаружено обогащение спинного мозга , который является частью органа-мишени. Некоторые другие органы, включая почки и мозг, содержали лишь небольшие количества производного апамина. [6]
Симптомы
[ редактировать ]Симптомы после укуса пчелы могут включать:
- Местные эффекты: жгучая или жалящая боль , отек , покраснение.
- Тяжелые системные реакции: отек языка и горла , затруднение дыхания и шок .
- Развитие неврита зрительного нерва и атрофии .
- Мерцательная аритмия , инфаркт головного мозга , острый инфаркт миокарда , синдром Фишера , острая воспалительная полирадикулопатия ( синдром Гийена-Барре ), когтистая рука (за счет центрального действия апамина на спинной мозг и периферического действия в виде срединного и локтевого неврита , вызывающего спазмы длинных сгибателей предплечья ) . [11]
Пациентов, отравленных пчелиным ядом, можно лечить противовоспалительными препаратами, антигистаминными препаратами и пероральным преднизолоном . [11]
Апамин — элемент пчелиного яда . Человек может контактировать с апамином через пчелиный яд, поэтому известные симптомы вызваны не апамином напрямую, а ядом в целом. Апамин — единственный нейротоксин, действующий исключительно на центральную нервную систему. Симптомы токсичности апамина малоизвестны, поскольку люди нелегко подвергаются воздействию одного только токсина. [12]
В ходе исследований нейротоксичности апамина были обнаружены некоторые симптомы. У мышей инъекция апамина вызывает судороги и длительную спастичность позвоночника. Также известно, что у кошек расторможены полисинаптические спинальные рефлексы. [12] Полисинаптический рефлекс — это рефлекторное действие, при котором импульс передается от сенсорного нейрона к двигательному через вставочный нейрон спинного мозга. [13] Было обнаружено, что у крыс апамин вызывает тремор и атаксию, а также серьезные геморрагические эффекты в легких . [14]
Кроме того, было обнаружено, что апамин в 1000 раз более эффективен при введении в желудочковую систему, а не в периферическую нервную систему. Желудочковая система представляет собой совокупность структур головного мозга, содержащих спинномозговую жидкость. Периферическая нервная система содержит нервы и ганглии за пределами головного и спинного мозга. [12] Эту разницу в эффективности можно легко объяснить. Апамин связывается с SK-каналами, которые незначительно различаются в разных тканях. Таким образом, связывание апамина, вероятно, сильнее в SK-каналах желудочковой системы, чем в других тканях.
Уровень токсичности
[ редактировать ]Раньше считалось, что апамин является довольно нетоксичным соединением (LD 50 = 15 мг/кг у мышей) по сравнению с другими соединениями пчелиного яда. [15] Ниже приведены текущие значения летальных доз апамина, измеренные у мышей. [16] Нет данных, специфичных для человека.
Внутрибрюшинно (мыши) LD 50 : 3,8 мг/кг.
Подкожно (мыши) LD 50 : 2,9 мг/кг.
Внутривенно (мыши) LD 50 : 4 мг/кг.
Внутримозговой (мышиный) LD 50 : 1800 нг/кг
Парентерально (мыши) LD 50 : 600 мг/кг
Терапевтическое использование
[ редактировать ]Недавние исследования показали, что SK-каналы не только регулируют постгиперполяризацию, но и влияют на синаптическую пластичность . Это зависящая от активности адаптация силы синаптической передачи. Синаптическая пластичность — важный механизм, лежащий в основе процессов обучения и памяти. Ожидается, что апамин будет влиять на эти процессы, ингибируя SK-каналы. Было показано, что апамин улучшает обучение и память у крыс и мышей. [7] [17] Это может стать основой для использования апамина для лечения нарушений памяти и когнитивной дисфункции. Однако из-за риска токсических эффектов терапевтическое окно очень узкое. [17]
Блокаторы SK-каналов могут оказывать терапевтический эффект при болезни Паркинсона . Дофамин, запас которого при этом заболевании истощается, будет высвобождаться из дофаминергических нейронов среднего мозга, когда эти SK-каналы ингибируются. SK-каналы также были предложены в качестве мишеней для лечения эпилепсии , эмоциональных расстройств и шизофрении . [17]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Апамин - Обзор соединений , PubChem .
- ^ Jump up to: а б Хаберманн Э (1984). «Апамин». Фармакология и терапия . 25 (2): 255–70. дои : 10.1016/0163-7258(84)90046-9 . ПМИД 6095335 .
- ^ Son DJ, Lee JW, Lee YH, Song HS, Lee CK, Hong JT (август 2007 г.). «Терапевтическое применение пчелиного яда и входящих в его состав соединений против артрита, обезболивания и противоракового действия». Фармакология и терапия . 115 (2): 246–70. doi : 10.1016/j.pharmthera.2007.04.004 . PMID 17555825 .
- ^ Касл Н.А., Хейлетт Д.Г., Дженкинсон Д.Х. (февраль 1989 г.). «Токсины в характеристике калиевых каналов». Тенденции в нейронауках . 12 (2): 59–65. дои : 10.1016/0166-2236(89)90137-9 . ПМИД 2469212 . S2CID 22356085 .
- ^ Кастин А.Дж. «Апамин» . Справочник по биологически активным пептидам (изд. 2013 г.): 417–418.
- ^ Jump up to: а б с Винсент Дж. П., Швейц Х., Лаздунски М. (июнь 1975 г.). «Структурно-функциональные взаимосвязи и место действия апамина, нейротоксического полипептида пчелиного яда, действующего на центральную нервную систему». Биохимия . 14 (11): 2521–5. дои : 10.1021/bi00682a035 . ПМИД 1138869 .
- ^ Jump up to: а б с М. Стокер; М. Краузе; П. Педарзани (1999). «Апамин-чувствительный Ca 2+ -активирован К + ток в пирамидных нейронах гиппокампа» . PNAS . 96 (8): 4662–4667. Bibcode : 1999PNAS...96.4662S doi : 10.1073 /pnas.96.8.4662 . PMC 16389. . PMID 10200319 .
- ^ Стокер М. (октябрь 2004 г.). «Ca (2+)-активируемые K + каналы: молекулярные детерминанты и функция семейства SK». Обзоры природы. Нейронаука . 5 (10): 758–70. дои : 10.1038/nrn1516 . ПМИД 15378036 . S2CID 22211829 .
- ^ Нолтинг А., Ферраро Т., Д'ходт Д., Стокер М. (февраль 2007 г.). «Аминокислота вне области пор влияет на чувствительность к апамину в небольших проводимых Ca2+-активируемых K+-каналах» . Журнал биологической химии . 282 (6): 3478–86. дои : 10.1074/jbc.M607213200 . ПМК 1849974 . ПМИД 17142458 .
- ^ Ченг-Рауде Д., Трелоар М., Хаберманн Э. (1976). «Получение и фармакокинетика меченых производных апамина». Токсикон . 14 (6): 467–76. дои : 10.1016/0041-0101(76)90064-7 . ПМИД 1014036 .
- ^ Jump up to: а б Сараванан Р., Кинг Р., Уайт Дж. (апрель 2004 г.). «Переходная когтистая рука из-за укуса пчелы. Сообщение о двух случаях» . Журнал костной и суставной хирургии. Британский том . 86 (3): 404–5. дои : 10.1302/0301-620x.86b3.14311 . ПМИД 15125129 .
- ^ Jump up to: а б с Хаберманн Э. (ноябрь 1977 г.). «Нейротоксичность апамина и пептида MCD при центральном применении». Архив фармакологии Наунина-Шмидеберга . 300 (2): 189–91. дои : 10.1007/bf00505050 . ПМИД 593441 . S2CID 11709787 .
- ^ «полисинаптический рефлекс» .
- ^ Лаллемент Дж., Фосбрей П., Байль-Ле-Кром В., Таттерсолл Дж.Э., Бланше Дж., Уэтерелл Дж.Р., Райс П., Пассингем С.Л., Сентенак-Руману Х. (декабрь 1995 г.). «Сравнение токсичности блокаторов калиевых каналов, апамина и дендротоксина». Токсикология . 104 (1–3): 47–52. дои : 10.1016/0300-483X(95)03120-5 . ПМИД 8560501 .
- ^ отделение армейской биодемической лаборатории Эджвудского арсенала (1972 г.). «Бета-адренергическое и антиаритмическое действие апамина, компонента пчелиного яда» . Архивировано из оригинала 9 апреля 2013 года.
{{cite journal}}: Для цитирования журнала требуется|journal=( помощь ) - ^ «Апамин» (PDF) . Паспорт безопасности материала .
- ^ Jump up to: а б с Фабер Э.С., Сах П. (октябрь 2007 г.). «Функции SK-каналов в центральных нейронах». Клиническая и экспериментальная фармакология и физиология . 34 (10): 1077–83. дои : 10.1111/j.1440-1681.2007.04725.x . ПМИД 17714097 . S2CID 5553791 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Апамин в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)