Кальциевые каналы Т-типа
Кальциевые каналы Т-типа представляют собой низким напряжением активируемые кальциевые каналы, , которые инактивируются во время клеточной мембраны гиперполяризации , но затем открываются для деполяризации. Поступление кальция в различные клетки вызывает множество различных физиологических реакций. В клетках сердечной мышцы и гладкомышечных клетках активация потенциалзависимых кальциевых каналов непосредственно инициирует сокращение, позволяя концентрации цитозоля увеличиваться. Известно, что кальциевые каналы Т-типа присутствуют не только в сердечных и гладких мышцах, но также во многих нейрональных клетках центральной нервной системы. Различные экспериментальные исследования, проведенные в 1970-х годах, позволили отличить кальциевые каналы Т-типа (кальциевые каналы временного открытия) от уже хорошо известных кальциевых каналов L-типа (кальциевые каналы длительного действия). Новые каналы Т-типа сильно отличались от кальциевых каналов L-типа из-за их способности активироваться более отрицательными мембранными потенциалами, имели небольшую одноканальную проводимость, а также не реагировали на присутствующие препараты-антагонисты кальция. [1] Эти отдельные кальциевые каналы обычно расположены в головном мозге, периферической нервной системе, сердце, гладких мышцах, костях и эндокринной системе. [2]
Отличительные структуры кальциевых каналов Т-типа позволяют им вести себя таким образом, поскольку они состоят из первичной субъединицы α1 . α1 Субъединица каналов Т-типа является основной субъединицей, которая образует поры канала и обеспечивает вход кальция.
Кальциевые каналы Т-типа контролируют кардиостимуляторную активность SA-узла в сердце и передают потенциалы быстрого действия в таламусе . Эти каналы обеспечивают непрерывные ритмические всплески, которые контролируют СА-узел сердца. [3]
Фармакологические данные о кальциевых каналах Т-типа позволяют предположить, что они играют роль в некоторых формах рака . [4] абсансная эпилепсия , [5] боль , [6] и болезнь Паркинсона . [7] Постоянно проводятся дальнейшие исследования, направленные на лучшее понимание этих отдельных каналов, а также на создание лекарств, избирательно воздействующих на эти каналы.
| Кальциевый канал, потенциалзависимый, Т-тип, субъединица альфа 1G | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | CACNA1G | ||
| ЮФАР | 535 | ||
| HGNC | 1394 | ||
| МОЙ БОГ | 604065 | ||
| RefSeq | НМ_018896 | ||
| ЮниПрот | О43497 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 17 q22 | ||
| |||
| Кальциевый канал, потенциалзависимый, Т-тип, субъединица альфа 1H | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | КАКНА1H | ||
| ЮФАР | 536 | ||
| ген NCBI | 8912 | ||
| HGNC | 1395 | ||
| МОЙ БОГ | 607904 | ||
| RefSeq | НМ_001005407 | ||
| ЮниПрот | О95180 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 16 п13.3 | ||
| |||
| Кальциевый канал, потенциалзависимый, Т-тип, субъединица альфа 1I | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | CACNA1I | ||
| ЮФАР | 537 | ||
| ген NCBI | 8911 | ||
| HGNC | 1396 | ||
| МОЙ БОГ | 608230 | ||
| RefSeq | НМ_001003406 | ||
| ЮниПрот | Q9P0X4 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 22 q13.1 | ||
| |||
Функция
[ редактировать ]Как и любой другой канал в клеточной мембране, основная функция потенциалзависимого кальциевого канала Т-типа заключается в обеспечении прохождения ионов, в данном случае кальция, через мембрану, когда канал активирован. Когда в клеточной мембране, где расположены эти каналы, происходит деполяризация мембраны, они открываются и позволяют кальцию проникать в клетку, что приводит к нескольким различным клеточным событиям в зависимости от того, в каком месте тела находится клетка. Будучи членом подсемейства потенциалзависимых кальциевых каналов Ca v 3, функция канала Т-типа важна для повторяющейся генерации потенциалов действия в клетках с ритмичным паттерном возбуждения, таких как клетки сердечной мышцы и нейроны таламуса. мозг. [1] Кальциевые каналы Т-типа активируются в том же диапазоне, что и потенциалзависимые натриевые каналы , который составляет около -55 мВ. Из-за этого очень отрицательного значения, при котором эти каналы активны, существует большая движущая сила поступления кальция в клетку. Канал Т-типа регулируется как дофамином , так и другими нейромедиаторами, которые ингибируют токи Т-типа. Кроме того, в некоторых клетках ангиотензин II усиливает активацию каналов Т-типа. [1]
Сердце
[ редактировать ]Это важно для вышеупомянутых событий деполяризации в ритмообразующей активности синоатриального (СА) узла в сердце и в нейронных реле таламуса, так что может произойти быстрая передача потенциалов действия. Это очень важно для сердца, когда оно стимулируется симпатической нервной системой , что приводит к увеличению частоты сердечных сокращений, поскольку кальциевый канал Т-типа не только обеспечивает дополнительный деполяризационный удар в дополнение к потенциалзависимым натриевым каналам, вызывая более сильную деполяризацию. деполяризации, но также помогает обеспечить более быструю деполяризацию сердечных клеток. [1] [3]
Быстродействующий
[ редактировать ]Еще одним важным аспектом потенциалзависимых кальциевых каналов Т-типа является его быстрая потенциалзависимая инактивация по сравнению с другими кальциевыми каналами. Таким образом, хотя они помогают обеспечить более сильную и быструю деполяризацию клеток сердечной мышцы и нервных клеток таламуса, каналы Т-типа также обеспечивают более частые события деполяризации. Это очень важно для сердца по той простой причине, что сердце лучше склонно увеличивать частоту сокращений при стимуляции со стороны симпатической нервной системы, иннервирующей его ткани. Хотя все эти функции потенциалзависимого кальциевого канала Т-типа важны, вполне возможно, что наиболее важной из его функций является его способность генерировать потенциалы, которые обеспечивают ритмические всплески потенциалов действия в сердечных клетках синоатриального узла сердца и в таламусе головного мозга. [1] Поскольку каналы Т-типа зависят от напряжения, гиперполяризация клетки после напряжения инактивации закроет каналы во всем узле SA и позволит произойти еще одному событию деполяризации. Зависимость напряжения канала Т-типа способствует ритмическому биению сердца. [3]
Структура
[ редактировать ]Потенциал-управляемые кальциевые каналы состоят из нескольких субъединиц. Субъединица α1 является основной субъединицей , которая образует трансмембранную пору канала. [1] Субъединица α1 также определяет тип кальциевого канала. Субъединицы β, α 2 δ и γ, присутствующие только в некоторых типах кальциевых каналов, являются вспомогательными субъединицами, играющими второстепенные роли в канале. [2]
α 1 субъединица
[ редактировать ]Субъединица α1 каналов кальциевых каналов Т-типа по структуре аналогична субъединицам α1 K. + (калий-ионные) каналы, Na + (ионные) каналы и другие Ca 2+ (кальциевые) каналы. Субъединица α1 . состоит из четырех доменов (I-IV), каждый из которых содержит 6 трансмембранных сегментов (S1-S6) Гидрофобные петли между сегментами S5 и S6 каждого домена образуют пору канала. [1] [3] Сегмент S4 содержит большое количество положительно заряженных остатков и функционирует как датчик напряжения открытия или закрытия канала на основе мембранного потенциала. [3] Точный метод, с помощью которого сегмент S4 управляет открытием и закрытием канала, на данный момент неизвестен.
Вспомогательные подразделения
[ редактировать ]Субъединицы β, α 2 δ и γ являются вспомогательными субъединицами, которые влияют на свойства каналов в некоторых кальциевых каналах. Субъединица α 2 δ представляет собой димер, в котором внеклеточная часть α 2 связана с трансмембранной частью δ. Субъединица β представляет собой внутриклеточный мембранный белок. Субъединицы α 2 δ и β влияют на проводимость и кинетику канала. [8] Субъединица γ представляет собой мембранный белок, который влияет на потенциальную чувствительность канала. [8] Т-типа Имеющиеся данные показывают, что изолированные субъединицы α1 ведут себя аналогично естественным каналам Т-типа, что позволяет предположить, что субъединицы β, α2δ и γ отсутствуют в кальциевых каналах Т-типа и каналы состоят только из α 1 субъединица. [3]
Вариация
[ редактировать ]Существует три известных типа кальциевых каналов Т-типа, каждый из которых связан с определенной субъединицей α1 .
| Обозначение | α 1 субъединица | Ген |
|---|---|---|
| Ка v 3.1 | г 1 | ( CACNA1G ) |
| Ка v 3.2 | 1 час | ( КАКНА1H ) |
| Ка v 3.3 | 1 я | ( CACNA1I ) |
Патология
[ редактировать ]Когда эти каналы не функционируют должным образом или отсутствуют в своих обычных доменах, это может привести к ряду проблем.
Рак
[ редактировать ]Кальциевые каналы Т-типа экспрессируются при различных видах рака человека, таких как рак молочной железы, толстой кишки, простаты, инсулинома , ретинобластома , лейкемия , рак яичников и меланома , а также играют ключевую роль в пролиферации, выживании и регуляции прогрессирования клеточного цикла в этих видах рака. формы рака. Это было продемонстрировано в исследованиях, которые показали, что подавление изоформ каналов Т-типа или просто блокирование кальциевых каналов Т-типа вызывает цитостатические эффекты в раковых клетках, таких как глиомы , рак молочной железы, меланома, а также рак яичников, пищевода и колоректальный рак. Некоторые из наиболее известных форм раковых опухолей содержат раковые стволовые клетки (РСК), что делает их особенно устойчивыми к любой терапии рака. Кроме того, имеются данные, свидетельствующие о том, что наличие РСК в опухолях человека может быть связано с экспрессией кальциевых каналов Т-типа в опухолях. [6]
Эпилепсия
[ редактировать ]Основным заболеванием, поражающим кальциевые каналы Т-типа, является абсанс-эпилепсия . Это заболевание вызвано мутациями самого кальциевого канала Т-типа. У людей с абсансами наблюдаются короткие периоды поведенческого ареста и отсутствия реакции. [1] Эксперименты на крысах с генетической абсансной эпилепсией в Страсбурге ( GAERS ) показали, что абсансная эпилепсия у крыс связана с экспрессией белка канала Т-типа. [5] Фактически, нейроны, изолированные из ретикулярного ядра таламуса GAERS, показали на 55% большие токи Т-типа, и эти токи были объяснены увеличением мРНК Ca v 3.2, согласно Tally et al. [5] что позволяет предположить, что экспрессия белка Т-типа была повышена в GAERS. Дальнейшие эксперименты на GAERS показали, что действительно экспрессия кальциевых каналов Т-типа играет ключевую роль в припадках, вызванных абсанс-эпилепсией при GAERS. [5] Кроме того, другие данные свидетельствуют о том, что экспрессия кальциевых каналов Т-типа регулируется не только при абсанс-эпилепсии, но и при других формах эпилепсии. [5] Препараты первой линии для лечения абсансной эпилепсии у детей — вальпроат и этосуксимид — являются блокаторами кальциевых каналов Т-типа; Препарат второй линии, ламотриджин , хотя и не является блокатором кальциевых каналов Т-типа, ингибирует высоковольтные активированные кальциевые каналы. [9]
Боль
[ редактировать ]Было обнаружено, что изоформа Cav3.2 кальциевых каналов Т-типа вызывает боль на животных моделях с острой болью. [10] и хроническая боль: нейропатическая боль [4] [11] (PDN), воспалительная боль [12] и висцеральная боль . [13]
болезнь Паркинсона
[ редактировать ]Усиление разрыва нейронов происходит во всей центральной двигательной системе как у людей, так и у животных моделей болезни Паркинсона. [14] Кальциевые каналы Т-типа высоко выражены в структурах базальных ганглиев , а также в нейронах двигательных областей таламуса и, как полагают, способствуют нормальному и патологическому взрыву посредством низкопорогового выброса. [15] Нейроны-реципиенты базальных ганглиев в таламусе представляют особый интерес, поскольку они непосредственно ингибируются выходными сигналами базальных ганглиев. [16] В соответствии со стандартной моделью базальных ганглиев, усиление импульсов в выходных структурах базальных ганглиев, наблюдаемое при болезни Паркинсона, будет преувеличивать тормозной тон в таламокортикальных нейронах. Это может обеспечить необходимую гиперполяризацию для деинактивации кальциевых каналов Т-типа, что может привести к рикошетному рикошету . В нормальном поведении взрыв, вероятно, играет роль в повышении вероятности синаптической передачи , инициируя изменения состояний между покоем и движением и может сигнализировать о пластичности нейронов из-за внутриклеточных каскадов, вызванных быстрым притоком кальция. [17] Хотя эти роли не являются взаимоисключающими, наиболее привлекательной является гипотеза о том, что постоянный взрыв способствует двигательному состоянию, устойчивому к изменениям, что потенциально объясняет акинетические симптомы болезни Паркинсона. [18]
Как мишень для наркотиков
[ редактировать ]Блокаторы кальциевых каналов (БКК), такие как мибефрадил, также могут блокировать кальциевые каналы L-типа, другие ферменты, а также другие каналы. [4] Следовательно, все еще проводятся исследования по разработке высокоселективных препаратов, которые могут воздействовать только на кальциевые каналы Т-типа. [4]
Рак
[ редактировать ]Более того, поскольку кальциевые каналы Т-типа участвуют в пролиферации, выживании и развитии клеточного цикла этих клеток, они являются потенциальными мишенями для противораковой терапии. [4] Как упоминалось выше, блокировка или подавление кальциевых каналов Т-типа вызывает цитостаз в опухолях; но эта блокировка или подавление Т-каналов может также вызывать цитотоксические эффекты . Следовательно, пока неясно, каковы преимущества или недостатки воздействия на кальциевые каналы Т-типа в противораковой терапии. [4] С другой стороны, комбинированная терапия, включающая введение антагониста канала Т-типа с последующей цитотоксической терапией, в настоящее время находится на стадии клинических испытаний . [4]
Болевая диабетическая нейропатия (ПДН)
[ редактировать ]Кроме того, препараты, используемые для лечения ПДН, связаны с серьезными побочными эффектами и нацелены конкретно на изоформу CaV3.2 (ответственную за развитие нейропатической боли при ПДН), что может уменьшить побочные эффекты. [6] В результате в настоящее время продолжаются исследования по улучшению или разработке новых лекарств. [6]
болезнь Паркинсона
[ редактировать ]Кальциевые каналы Т-типа представляют собой альтернативный подход к лечению болезни Паркинсона, поскольку их основное влияние не затрагивает центральную дофаминергическую систему . Например, они обладают большим потенциалом в снижении побочных эффектов заместительной терапии дофамином, таких как дискинезия, вызванная леводопой . Совместное применение блокаторов кальциевых каналов Т-типа со стандартными лекарствами от болезни Паркинсона наиболее популярно в Японии, и несколько клинических исследований показали значительную эффективность. [7] Однако большинство этих препаратов являются экспериментальными и действуют неспецифически, потенциально влияя на кинетику натриевых каналов, а также на синтез дофамина. Недавно были обнаружены новые ингибиторы кальциевых каналов Т-типа, которые более избирательно воздействуют на подтип каналов CaV3.3, экспрессирующийся в центральных мотонейронах, демонстрируя надежную модуляцию на моделях болезни Паркинсона на грызунах и приматах. [15] [19]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и ж г час Каттералл, Вашингтон (август 2011 г.). «Потенциал-управляемые кальциевые каналы» . Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 3 (8): а003947. doi : 10.1101/cshperspect.a003947 . ПМК 3140680 . ПМИД 21746798 .
- ^ Jump up to: а б Iftinca MC (май 2011 г.). «Нейрональные кальциевые каналы Т-типа: что нового? Ифтинка: регуляция каналов Т-типа» . Журнал медицины и жизни . 4 (2): 126–138. ПМК 3124264 . ПМИД 21776294 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Перес-Рейес Э. (январь 2003 г.). «Молекулярная физиология низковольтно-активируемых кальциевых каналов Т-типа». Физиологические обзоры . 83 (1): 117–161. doi : 10.1152/physrev.00018.2002 . ПМИД 12506128 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г Дзегелевска Б., Грей Л.С., Дзегелевский Дж. (апрель 2014 г.). «Блокаторы кальциевых каналов Т-типа как новые инструменты в терапии рака». Архив Пфлюгерса . 466 (4): 801–810. дои : 10.1007/s00424-014-1444-z . ПМИД 24449277 . S2CID 18238236 .
- ^ Jump up to: а б с д и Нельсон М.Т., Тодорович С.М., Перес-Рейес Э. (2006). «Роль кальциевых каналов Т-типа при эпилепсии и боли». Текущий фармацевтический дизайн . 12 (18): 2189–2197. дои : 10.2174/138161206777585184 . ПМИД 16787249 .
- ^ Jump up to: а б с д Тодорович С.М., Евтович-Тодорович В (апрель 2014 г.). «Нацеливание на кальциевые каналы Т-типа CaV3.2 в периферических сенсорных нейронах для лечения болезненной диабетической нейропатии». Архив Пфлюгерса . 466 (4): 701–706. дои : 10.1007/s00424-014-1452-z . ПМИД 24482063 . S2CID 15152953 .
- ^ Jump up to: а б Бермехо П.Е., Анционес Б (сентябрь 2009 г.). «Обзор применения зонисамида при болезни Паркинсона» . Терапевтические достижения в области неврологических расстройств . 2 (5): 313–317. дои : 10.1177/1756285609338501 . ПМК 3002602 . ПМИД 21180621 .
- ^ Jump up to: а б Николлс Дж.Г., Мартин А.Р., Фукс П.А., Браун Д.А., Даймонд М.Э., Вайсблат Д.А. (2012). От нейрона к мозгу (5-е изд.). Сандерленд, Массачусетс: Sinauer Associates. стр. 87–88. ISBN 9780878936090 .
- ^ Кесслер С.К., Макгиннис Э. (февраль 2019 г.). «Практическое руководство по лечению детской абсансной эпилепсии» . Педиатрические препараты . 21 (1): 15–24. дои : 10.1007/s40272-019-00325-x . ПМК 6394437 . ПМИД 30734897 .
- ^ Чой С., На Х.С., Ким Дж., Ли Дж., Ли С., Ким Д. и др. (июль 2007 г.). «Ослабленные болевые реакции у мышей, у которых отсутствуют каналы Т-типа Ca(V)3.2» . Гены, мозг и поведение . 6 (5): 425–431. дои : 10.1111/j.1601-183X.2006.00268.x . ПМИД 16939637 . S2CID 21984943 .
- ^ Бурине Э., Франсуа А., Лаффрэ С. (февраль 2016 г.). «Кальцевые каналы Т-типа при нейропатической боли» (PDF) . Боль . 157 (Приложение 1): С15–С22. doi : 10.1097/j.pain.0000000000000469 . ПМИД 26785151 . S2CID 23847088 .
- ^ Керхове Н., Малле С., Франсуа А., Будес М., Шемин Дж., Воетс Т. и др. (апрель 2014 г.). «Кальцевые каналы Ca(v)3.2: ключевой участник супраспинального эффекта парацетамола» (PDF) . Боль . 155 (4): 764–772. дои : 10.1016/j.pain.2014.01.015 . ПМИД 24447516 . S2CID 5241999 .
- ^ Маргер Ф., Гелот А., Аллуи А., Матрикон Дж., Феррер Дж. Ф., Баррер С. и др. (июль 2011 г.). «Кальцевые каналы Т-типа способствуют гиперчувствительности толстой кишки на крысиной модели синдрома раздраженного кишечника» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (27): 11268–11273. Бибкод : 2011PNAS..10811268M . дои : 10.1073/pnas.1100869108 . ПМЦ 3131334 . ПМИД 21690417 .
- ^ Рубин Дж. Э., Макинтайр CC, Тернер Р. С., Вичманн Т. (июль 2012 г.). «Модели активности базальных ганглиев при паркинсонизме и компьютерное моделирование их последующих эффектов» . Европейский журнал неврологии . 36 (2): 2213–2228. дои : 10.1111/j.1460-9568.2012.08108.x . ПМК 3400124 . ПМИД 22805066 .
- ^ Jump up to: а б Девергнас А., Чен Э., Ма Ю., Хамада И., Питтард Д., Каммермайер С. и др. (январь 2016 г.). «Анатомическая локализация кальциевых каналов Cav3.1 и электрофизиологические эффекты блокады кальциевых каналов Т-типа в моторном таламусе обезьян, получавших MPTP» . Журнал нейрофизиологии . 115 (1): 470–485. дои : 10.1152/jn.00858.2015 . ПМК 4760490 . ПМИД 26538609 .
- ^ Альбин Р.Л., Янг А.Б., Пенни Дж.Б. (октябрь 1989 г.). «Функциональная анатомия заболеваний базальных ганглиев». Тенденции в нейронауках . 12 (10): 366–375. дои : 10.1016/0166-2236(89)90074-X . hdl : 2027.42/28186 . ПМИД 2479133 . S2CID 8112392 .
- ^ Бош-Божу С., Хайланд Б.И., Парр-Браунли LC (1 января 2013 г.). «Моторная интеграция таламуса информации коры, мозжечка и базальных ганглиев: значение для нормальных и паркинсонических состояний» . Границы вычислительной нейронауки . 7 : 163. дои : 10.3389/fncom.2013.00163 . ПМЦ 3822295 . ПМИД 24273509 .
- ^ Левенталь Д.К., Гейдж Г.Дж., Шмидт Р., Петтибоун Дж.Р., Кейс А.С., Берке Дж.Д. (февраль 2012 г.). «Бета-колебания базальных ганглиев сопровождают использование сигнала» . Нейрон . 73 (3): 523–536. дои : 10.1016/j.neuron.2011.11.032 . ПМЦ 3463873 . ПМИД 22325204 .
- ^ Сян З., Томпсон А.Д., Броган Дж.Т., Шульте М.Л., Меланкон Б.Дж., Ми Д. и др. (декабрь 2011 г.). «Открытие и характеристика ML218: новый центрально активный ингибитор кальциевых каналов Т-типа с сильным действием на нейроны STN и на модели болезни Паркинсона на грызунах» . ACS Химическая нейронаука . 2 (12): 730–742. дои : 10.1021/cn200090z . ПМК 3285241 . ПМИД 22368764 .