✖


Jump to content

Регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе

«CFTR» перенаправляется сюда. Информацию о канадской радиостанции в Торонто см. CFTR (AM) .

ЦФТР
Доступные структуры
ПДБ Поиск ортологов: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы CFTR , ABC35, ABCC7, CF, CFTR/MRP, MRP7, TNR-dJ760C5.1, регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе, регулятор трансмембранной проводимости CF
Внешние идентификаторы Опустить : 602421 ; МГИ : 88388 ; Гомологен : 55465 ; GeneCards : CFTR ; OMA : CFTR — ортологи
Номер ЕС 5.6.1.6
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Входить

1080

12638

Вместе

ENSG00000001626

ENSMUSG00000041301

ЮниПрот

P13569

P26361

RefSeq (мРНК)

НМ_000492

НМ_021050

RefSeq (белок)

НП_000483

НП_066388

Местоположение (UCSC) Chr 7: 117,29 – 117,72 Мб Чр 6: 18.17 – 18.32 Мб
в PubMed Поиск [3] [4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

Регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе ( CFTR ) представляет собой мембранный белок и анионный канал у позвоночных, который кодируется CFTR геном . [5] [6]

Генетик Лап-Чи Цуй и его команда идентифицировали ген CFTR в 1989 году как ген, связанный с МВ ( кистозным фиброзом ). [7]

Ген CFTR кодирует транспортеров ABC класса белок ионного канала , который проводит хлориды. [8] и бикарбоната ионы эпителиальных проникают через мембраны клеток . Мутации гена CFTR, влияющие на функцию анионных каналов, приводят к нарушению регуляции транспорта жидкости (слизи) эпителиальной оболочки в легких, поджелудочной железе и других органах, что приводит к муковисцидозу . Осложнения включают сгущение слизи в легких при частых респираторных инфекциях и недостаточность поджелудочной железы, приводящую к недостаточности питания и диабету . [9] Эти состояния приводят к хронической инвалидности и сокращению продолжительности жизни. У пациентов мужского пола прогрессирующая обструкция и разрушение развивающихся семявыносящих протоков (семенного канатика) и придатков яичка, по-видимому, являются результатом аномальной внутрипросветной секреции. [10] вызывает врожденное отсутствие семявыносящих протоков и мужское бесплодие и связано с дисбалансом жирных кислот . [11]

Ген

[ редактировать ]
Расположение гена CFTR на хромосоме 7

Ген, кодирующий белок CFTR человека, находится на хромосоме 7 , на длинном плече, в положении q31.2. [6] от пары оснований 116 907 253 до пары оснований 117 095 955. CFTR Ортологи [12] Встречаются у челюстных позвоночных . [13]

Каждый человек наследует две копии гена CFTR (регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе). Однако некоторые из унаследованных копий были изменены. На данный момент ген CFTR связан с более чем 700 различными мутациями. Человек с МВ наследует две дефектные копии гена CFTR. Эти мутации могут быть гетерозиготными, то есть включать две разные мутации, и гомозиготными, то есть включать одну и ту же мутацию. [14] Дельта F508 — наиболее распространенная мутация, на которую приходится более 70% всех мутаций. Гомозиготы по Delta F508 обычно страдают недостаточностью поджелудочной железы. [15]

Ген CFTR использовался у животных в качестве филогенетического маркера ядерной ДНК . [12] Большие геномные последовательности этого гена были использованы для изучения филогении основных групп млекопитающих . [16] и подтвердил группировку плацентарных отрядов в четыре основные клады: Xenarthra , Afrotheria , Laurasiatheria и Euarchonta plus Glires .

Мутации

[ редактировать ]

, вызывающих муковисцидоз . около 1000 мутаций Описано [17] Наиболее распространенная мутация, DeltaF508 (ΔF508), в первую очередь известная как мутация процессинга, которая возникает в результате делеции (Δ) трех нуклеотидов, что приводит к потере аминокислоты фенилаланина (F) в 508-м положении белка. [18] В результате белок не сворачивается нормально и быстрее разлагается. Подавляющее большинство мутаций встречаются нечасто. Распространение и частота мутаций различаются в разных популяциях, что имеет значение для генетического скрининга и консультирования.

Поиск лекарств для лечения МВ у всех пациентов затруднен из-за большого количества мутаций, вызывающих заболевание. В идеале для скрининга широко активных кандидатов на лекарственные средства необходима библиотека клеточных линий и клеточных анализов, соответствующая всем мутантам. Методы клеточной инженерии, включая флуорогенные олигонуклеотидные сигнальные зонды, можно использовать для обнаружения и выделения клональных клеточных линий для каждого мутанта. [19]

Мутации состоят из замен, дупликаций, делеций или укорочений гена CFTR. Это может привести к тому, что белки могут не функционировать, работать менее эффективно, быстрее разлагаться или присутствовать в недостаточном количестве. [20]

Была выдвинута гипотеза, что мутации в гене CFTR могут давать селективное преимущество гетерозиготным особям. Клетки, экспрессирующие мутантную форму белка CFTR, устойчивы к инвазии бактерией Salmonella typhi , возбудителем брюшного тифа , а мыши, несущие единственную копию мутантного белка CFTR, устойчивы к диарее, вызванной холерным токсином. [21]

Наиболее распространенными мутациями, вызывающими муковисцидоз и недостаточность поджелудочной железы у человека, являются: [22]

Вариант названия кДНК (упорядочен от 5' до 3') Вариант названия белка Вариант устаревшего названия rsID # аллели в CFTR2 Частота аллелей в CFTR2 % недостаточности поджелудочной железы Окончательное определение варианта (июль 2020 г.)
c.1521_1523delCTT п.Phe508del F508del rs113993960 99061 0.69744 98% вызывающий МВ
ок.1624G>T п.Gly542X G542X rs113993959 3610 0.02542 98% вызывающий МВ
ок.1652G>A p.Gly551Asp G551D rs75527207 2986 0.02102 96% вызывающий МВ
c.3909C>G п.Асн1303Лис Н1303К rs80034486 2246 0.01581 98% вызывающий МВ
c.350G>А p.Arg117His Р117Х rs78655421 1854 0.01305 23% Различные клинические последствия
ок.3846G>A п.Trp1282X W1282X rs77010898 1726 0.01215 99% вызывающий МВ
ок.489+1G>T Нет названия белка 621+1Г->Т rs78756941 1323 0.00931 99% вызывающий МВ
ок.1657C>T п.Arg553X Р553Х rs74597325 1323 0.00931 97% вызывающий МВ
ок.1585-1Г>А Нет названия белка 1717-1Г->А rs76713772 1216 0.00856 97% вызывающий МВ
ок.3718-2477C>T Нет названия белка 3849+10кбС->Т rs75039782 1158 0.00815 33% вызывающий МВ
ок.2657+5G>A Нет названия белка 2789+5G->А rs80224560 1027 0.00723 43% вызывающий МВ
c.1519_1521delATC п. Иль507дел I507del rs121908745 651 0.00458 98% вызывающий МВ
c.3484C>T п.Arg1162X Р1162Х rs74767530 651 0.00458 97% вызывающий МВ
c.254G>А p.Gly85Glu G85E rs75961395 616 0.00434 85% вызывающий МВ
c.3454G>C p.Asp1152Его D1152H rs75541969 571 0.00402 24% Различные клинические последствия
c.2051_2052delAAinsG п. Lys684SerfsX38 2183AA->Г rs121908799 542 0.00382 96% вызывающий МВ
c.3528delC п. Lys1177SerfsX15 3659delC rs121908747 539 0.00379 99% вызывающий МВ
ок.1040Г>С п.Arg347Pro Р347П rs77932196 533 0.00375 68% вызывающий МВ
ок. 1210−12T [5] Нет названия белка 5Т rs1805177 516 0.00363 28% Различные клинические последствия
ок.2988+1G>А Нет названия белка 3120+1Г->А rs75096551 501 0.00353 98% вызывающий МВ
ок.1364C>А п.Ала455Глу А455Е rs74551128 500 0.00352 34% вызывающий МВ
c.3140-26A>G Нет названия белка 3272-26А->Г rs76151804 470 0.00331 29% вызывающий МВ
около 1000С>Т p.Arg334Trp Р334В rs121909011 429 0.00302 40% вызывающий МВ
ок.1766+1G>A Нет названия белка 1898+1Г->А rs121908748 421 0.00296 99% вызывающий МВ
c.54-5940_273+10250del21кб p.Ser18ArgfsX16 CFTRудаление2,3 не найдено 417 0.00294 100% вызывающий МВ
ок.1679Г>С p.Arg560Thr Р560Т rs80055610 343 0.00241 98% вызывающий МВ
c.617T>G п. Леу206Трп L206W rs121908752 333 0.00234 20% вызывающий МВ
ок.2052dupA п.Gln685ThrfsX4 2184insA rs121908786 329 0.00232 85% вызывающий МВ
c.262_263delTT п. Leu88IlefsX22 394delTT rs121908769 307 0.00216 97% вызывающий МВ
c.178G>T п.Glu60X Е60Х rs77284892 296 0.00208 99% вызывающий МВ
ок.1477C>T п.Gln493X Q493X rs77101217 292 0.00206 98% вызывающий МВ
ок.579+1G>T Нет названия белка 711+1Г->Т rs77188391 274 0.00193 98% вызывающий МВ
ок.2052delA п. Lys684AsnfsX38 2184delA rs121908746 255 0.00180 98% вызывающий МВ
ок.200С>Т п.Про67Лей P67L рс368505753 239 0.00168 34% вызывающий МВ
c.3302T>A p.Met1101Lys М1101К rs36210737 238 0.00168 69% вызывающий МВ
ок.1408А>Г п.Мет470Вал М470В rs213950 235 0.00165 46% Не вызывающий МВ
c.3276C>A или c.3276C>G п.Тир1092Х Y1092X rs121908761 225 0.00158 98% вызывающий МВ
c.3196C>T p.Arg1066Cys Р1066С rs78194216 220 0.00155 98% вызывающий МВ
c.1021_1022dupTC стр.Phe342HisfsX28 1154insTC рс387906360 214 0.00151 99% вызывающий МВ
c.3773dupT п. Леу1258PhefsX7 3905insT rs121908789 210 0.00148 97% вызывающий МВ
ок.1646G>A п.Сер549Асн S549N rs121908755 203 0.00143 84% вызывающий МВ
ок.1040G>А p.Arg347His Р347Х rs77932196 199 0.00140 24% вызывающий МВ
ок.948delT стр.Phe316LeufsX12 1078delT rs121908744 184 0.00130 99% вызывающий МВ
c.1210-33_1210-6GT[12]T[4] Нет названия белка 5Т;ТГ12 не найдено 182 0.00128 14% Различные клинические последствия
c.3472C>T п.Arg1158X Р1158Х rs79850223 179 0.00126 99% вызывающий МВ
ок.2834C>T п.Сер945Лей S945L рс397508442 167 0.00118 40% вызывающий МВ
ок.1558G>T п. Вал520Phe В520Ф rs77646904 156 0.00110 98% вызывающий МВ
ок.443Т>С п. Иль148Thr И148Т rs35516286 148 0.00104 88% Не вызывающий МВ
c.349C>T p.Arg117Cys Р117С rs77834169 146 0.00103 24% вызывающий МВ

ДельтаF508

[ редактировать ]

DeltaF508 ( ΔF508 ), полное название CFTRΔF508 или F508del-CFTR ( rs113993960 ), представляет собой специфическую мутацию в гене CFTR, включающую удаление трех нуклеотидов, охватывающих кодоны аминокислотных позиций 507 и 508 гена CFTR на хромосоме 7, что в конечном итоге приводит к потеря единственного кодона аминокислоты фенилаланина ( F ). Человек с мутацией CFTRΔF508 будет производить аномальный белок CFTR, в котором отсутствует остаток фенилаланина и который не может правильно сворачиваться . Большая часть этого мутировавшего белка не покидает эндоплазматический ретикулум для дальнейшей обработки. Небольшие количества, достигающие плазматической мембраны, дестабилизируются, и анионные каналы открываются редко. Наличие двух копий этой мутации (по одной унаследованной от каждого родителя) на сегодняшний день является наиболее распространенной причиной муковисцидоза (МВ), ответственной за почти две трети мутаций во всем мире. [23]

Эффекты

[ редактировать ]

Белок CFTR в значительной степени экспрессируется в клетках поджелудочной железы, кишечного и респираторного эпителия, а также всех экзокринных желез. При правильном сворачивании он перемещается к клеточной мембране, где становится трансмембранным белком, образующим водные каналы, позволяющие выводить ионы хлорида и бикарбоната из клеток; он также одновременно ингибирует поглощение ионов натрия другим белком канала. Обе эти функции помогают поддерживать ионный градиент , который заставляет осмос вытягивать воду из клеток. [24] Мутация ΔF508 приводит к неправильному сворачиванию CFTR и его возможной деградации в ER . У организмов с двумя комплементами мутации белок почти полностью отсутствует в клеточной мембране, и эти важные функции транспорта ионов не выполняются. [25]

Наличие гомозиготной пары генов с мутацией ΔF508 не позволяет белку CFTR занять свое нормальное положение в клеточной мембране. Это вызывает повышенную задержку воды в клетках, соответствующее обезвоживание внеклеточного пространства и связанный с этим каскад эффектов на различные части тела. Эти эффекты включают: утолщение слизистых оболочек эпителия пораженных органов; обструкция узких дыхательных путей вследствие утолщения слизи и торможения свободного движения слизистой ресничек; врожденное отсутствие семявыносящих протоков вследствие увеличения густоты слизи во время развития плода; недостаточность поджелудочной железы вследствие закупорки протока поджелудочной железы слизью; и повышенный риск респираторных инфекций из-за накопления густой, богатой питательными веществами слизи, в которой размножаются бактерии. Это симптомы муковисцидоза , генетического заболевания; однако ΔF508 — не единственная мутация, вызывающая это заболевание. [26]

Гетерозиготный , поскольку носитель (имеющий одну копию ΔF508) приводит к уменьшению потери воды во время диареи неисправные или отсутствующие белки CFTR не могут поддерживать стабильные ионные градиенты через клеточные мембраны. Типичное связывание нуклеотидов обоих Cl − и На + ионы внутри пораженных клеток, создавая гипотонический раствор снаружи клеток и заставляя воду диффундировать в клетки путем осмоса. Некоторые исследования показывают, что гетерозиготные носители подвергаются повышенному риску развития различных симптомов. Например, было показано, что гетерозиготность по муковисцидозу связана с повышенной реактивностью дыхательных путей, а гетерозиготы могут подвергаться риску ухудшения легочной функции. Было показано, что гетерозиготы с хрипами подвергаются более высокому риску нарушения функции легких или развития и прогрессирования хронической обструктивной болезни легких . Одного гена муковисцидоза достаточно, чтобы вызвать легкие нарушения в легких даже при отсутствии инфекции. [27]

Механизм

[ редактировать ]

Ген CFTR расположен на длинном плече хромосомы 7, в положении q31.2, и в конечном итоге кодирует последовательность из 1480 аминокислот. В норме три ДНК пары оснований ATC (в паре с TAG на противоположной цепи) в 507-м положении гена образуют матрицу для кодона мРНК AUC для изолейцина , а три пары оснований ДНК TTT (в паре с AAA) в соседнем 508-м положении. образуют матрицу кодона UUU для фенилаланина . [28] Мутация ΔF508 представляет собой делецию пары CG из положения 507 вместе с первыми двумя парами ТА из положения 508, оставляя последовательность ДНК АТТ (в паре с ТАА) в положении 507, которая транскрибируется в кодон мРНК AUU. Поскольку AUU также кодирует изолейцин, аминокислота в положении 507 не меняется, и конечный эффект мутации эквивалентен делеции («Δ») последовательности, приводящей к образованию кодона фенилаланина в положении 508. [29]

Распространенность

[ редактировать ]

ΔF508 присутствует по крайней мере на одной копии хромосомы 7 примерно у одного из 30 европеоидов . Наличие мутации в обеих копиях вызывает аутосомно-рецессивное заболевание муковисцидоз. Ученые подсчитали, что первоначальная мутация произошла более 52 000 лет назад в Северной Европе, хотя известно , что пациенты с муковисцидозом других национальностей также являются носителями этой мутации. Молодой возраст аллеля может быть следствием прошлого отбора. Одна из гипотез относительно того, почему в результате естественного отбора сохранилась вредная мутация, заключается в том, что одна копия может оказывать положительный эффект, уменьшая потерю воды во время холеры , хотя занесение патогенного холерного вибриона в Европу произошло только в конце 18 века. [30] Другая теория утверждает, что носители CF (гетерозиготы по ΔF508) более устойчивы к брюшному тифу , поскольку было показано, что CFTR действует как рецептор для бактерий Salmonella typhi , проникающих в эпителиальные клетки кишечника. [31]

Гетерозиготы с муковисцидозом ΔF508 могут быть чрезмерно представлены среди людей, страдающих астмой , и могут иметь более низкую функцию легких, чем лица, не являющиеся носителями. [32] [33] Носители одной мутации CF имеют более высокую распространенность хронического риносинусита , чем население в целом. [34] Примерно 50% случаев муковисцидоза в Европе обусловлены гомозиготными мутациями ΔF508 (этот показатель сильно варьируется в зависимости от региона). [35] тогда как частота аллеля ΔF508 составляет около 70%. [36] Остальные случаи вызваны более чем 1500 другими мутациями, включая R117H, 1717-1G>A и 2789+56G>A. Эти мутации в сочетании друг с другом или даже с одной копией ΔF508 могут вызывать симптомы МВ. Генотип не сильно коррелирует с тяжестью МВ, хотя определенные симптомы связаны с определенными мутациями.

Структура

[ редактировать ]
Общая структура CFTR человека в дефосфорилированной, свободной от АТФ конформации. Домены промаркированы. Изготовлен из ПДБ 5УАК [1]

Ген CFTR имеет примерно 189 т.п.н. длину , содержит 27 экзонов и 26 интронов . [37] CFTR представляет собой гликопротеин и обнаруживается на поверхности многих эпителиальных клеток организма. [38] CFTR состоит из 5 доменов, которые включают 2 трансмембранных или трансмембранных домена, 2 нуклеотидсвязывающих домена и регуляторный домен. [39] Каждый из трансмембранных доменов связан с нуклеотидсвязывающим доменом (NBD) в цитоплазме. Первый NBD соединен со вторым трансмембранным доменом регуляторным доменом «R», который является уникальной особенностью CFTR, не присутствующей в других транспортерах ABC , которые несут 19 предсказанных сайтов для протеинкиназы A (PKA). Сообщается, что шесть из них фосфорилируются in vivo. [40] Ионный канал открывается только тогда, когда его R-домен фосфорилирован PKA и АТФ связывается с NBD. Фосфорилирование смещает неупорядоченный домен R из положений, предотвращающих димеризацию и открытие NBD. [41] [42] Аминоконец . является частью мотива лассо, который прикрепляется к клеточной мембране [40] Карбоксильный конец белка прикреплен к цитоскелету с помощью PDZ -взаимодействующего домена. [43] Структура shas(PDBitsI) демонстрирует гомопентамерную сборку мутированного NBD1, первого нуклеотидсвязывающего домена (NBD1) транспортера.

Расположение и функции

[ редактировать ]
Белок CFTR представляет собой белок канала, который контролирует поток H 2 O и Cl. − ионы входят и выходят из клеток внутри легких. Когда белок CFTR работает правильно, как показано на панели 1, ионы свободно входят в клетки и выходят из них. Однако, когда белок CFTR неисправен, как показано на панели 2, эти ионы не могут выйти из клетки из-за заблокированных каналов CFTR. Это происходит при муковисцидозе , характеризующемся накоплением густой слизи в легких.

Ген CFTR состоит из 27 экзонов, которые кодируют его генный состав, и находится на длинном (q) плече хромосомы 7 в локусе 31.2. Экзоны — это фрагменты ДНК, которые обеспечивают код структуры белка. [38] CFTR действует как фосфорилирующий и АТФ - управляемый анионный канал , увеличивая проводимость для определенных анионов (например, Cl − ) стекать по их электрохимическому градиенту . в CFTR , вызванные АТФ, Конформационные изменения открывают и закрывают ворота, позволяющие трансмембранному потоку анионов опускаться по их электрохимическому градиенту . [5] Это в отличие от других белков ABC , в которых конформационные изменения, вызванные АТФ, способствуют восходящему транспорту субстрата через клеточные мембраны. По сути, CFTR — это ионный канал, который развился как «сломанный» транспортер ABC , который протекает в открытой конформации .

CFTR состоят из пяти доменов, включая два трансмембранных домена, каждый из которых связан с нуклеотидсвязывающим доменом. CFTR также содержит еще один домен, называемый регуляторным доменом. Другие члены суперсемейства транспортеров ABC участвуют в поглощении питательных веществ у прокариот или в экспорте различных субстратов у эукариот. Транспортеры ABC эволюционировали, чтобы преобразовывать свободную энергию гидролиза АТФ в восходящее движение субстратов через клеточную мембрану. Они имеют две основные конформации: одна, в которой сайт связывания груза обращен к цитозолю или обращен внутрь (свободный от АТФ), и другая, в которой он обращен наружу (связанный АТФ). АТФ связывается с каждым нуклеотидсвязывающим доменом, что приводит к последующей димеризации NBD, приводящей к перестройке трансмембранных спиралей. Это изменяет доступность места крепления груза с положения, обращенного внутрь, на положение, обращенное наружу. Связывание АТФ и последующий гидролиз приводят к альтернативному обнажению места связывания груза, обеспечивая однонаправленный транспорт груза против электрохимический градиент . В CFTR чередование обращенной внутрь конформации с обращенной наружу приводит к закрытию канала. В частности, димеризация NBD (которую благоприятствует связывание АТФ) сопровождается переходом к обращенной наружу конформации, в которой формируется открытый трансмембранный путь для анионов. [44] Последующий гидролиз (в каноническом активном сайте, сайте 2, включая мотивы Уокера NBD2) дестабилизирует димер NBD и способствует возвращению к обращенной внутрь конформации, в которой путь проникновения анионов закрыт. [5]

CFTR обнаружен в эпителиальных клетках многих органов, включая легкие , печень , поджелудочную железу , пищеварительный тракт и женские органы. [45] и мужские репродуктивные пути. [46] [47]

В дыхательных путях легких CFTR наиболее высоко экспрессируется редкими специализированными клетками, называемыми легочными ионоцитами . [48] [49] [50] В коже CFTR сильно экспрессируется в сальных и эккриновых потовых железах. [51] В эккриновых железах CFTR расположен на апикальной мембране эпителиальных клеток, составляющих проток этих потовых желез. [51]

В норме белок допускает перемещение хлоридов , бикарбонатов и тиоцианатов. [52] ионы (с отрицательным зарядом) выходят из эпителиальной клетки в поверхностную жидкость дыхательных путей и слизь . Положительно заряженные ионы натрия пассивно следуют за ними, увеличивая общую концентрацию электролитов в слизи, что приводит к выведению воды из клетки посредством осмоса .

В эпителиальных клетках с подвижными ресничками, выстилающими бронхи и яйцевод, CFTR локализован на апикальной клеточной мембране, а не на ресничках. [45] Напротив, ENaC (эпителиальный натриевый канал) расположен по всей длине ресничек. [45]

В потовых железах дефект CFTR приводит к снижению транспорта хлорида натрия и тиоцианата натрия. [53] в резорбтивном протоке и, следовательно, более соленый пот. Это основа клинически важного теста пота на муковисцидоз, который часто используется в диагностических целях при генетическом скрининге. [54]

Клинические последствия

[ редактировать ]

Различные мутации CFTR могут приводить к различной степени тяжести муковисцидоза. Общие симптомы включают хронические инфекции легких, недостаточность поджелудочной железы и высокий уровень хлоридов в поте. Для устранения этих специфических генетических дефектов были разработаны мутационно-специфические методы лечения, такие как модуляторы CFTR. [55]

Взаимодействия

[ редактировать ]

Было показано, что регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе взаимодействует с:

Его ингибирует противодиарейный препарат крофелемер .

[ редактировать ]
  • Врожденное двустороннее отсутствие семявыносящих протоков . Мужчины с врожденным двусторонним отсутствием семявыносящих протоков чаще всего имеют легкую мутацию (изменение, которое обеспечивает частичную функцию гена) в одной копии гена CFTR и мутацию, вызывающую муковисцидоз, в другой. копия CFTR.
  • Муковисцидоз : обнаружено более 1800 мутаций в гене CFTR. [69] но большинство из них не были связаны с муковисцидозом. [70] Большинство этих мутаций либо заменяют одну аминокислоту (строительный блок белков) на другую аминокислоту в белке CFTR, либо удаляют небольшое количество ДНК в гене CFTR. Наиболее распространенная мутация, называемая ΔF508, представляет собой делецию (Δ) одной аминокислоты (фенилаланина) в положении 508 белка CFTR. Этот измененный белок никогда не достигает клеточной мембраны, поскольку он разрушается вскоре после образования. Все вызывающие заболевания мутации в гене CFTR препятствуют правильному функционированию канала, что приводит к блокировке движения соли и воды в клетки и из них. В результате этой закупорки клетки, выстилающие проходы легких, поджелудочной железы и других органов, производят аномально густую липкую слизь. Эта слизь закупоривает дыхательные пути и железы, вызывая характерные признаки и симптомы муковисцидоза. можно удалить только жидкую слизь Кроме того, ресничками ; густая слизь не может этого сделать, поэтому она задерживает бактерии, вызывающие хронические инфекции.
  • Холера : АДФ-рибозилирование, вызванное холерным токсином, приводит к увеличению выработки циклического АМФ , что, в свою очередь, открывает канал CFTR, что приводит к избыточной секреции Cl. − . Уже + и H 2 O следуют за Cl − в тонкую кишку, что приводит к обезвоживанию и потере электролитов. [71]

Цель по наркотикам

[ редактировать ]

CFTR стал мишенью для лекарств в попытках найти методы лечения сопутствующих заболеваний. Ивакафтор (торговое название Kalydeco, разработанное как VX-770) — препарат , одобренный FDA в 2012 году для людей с муковисцидозом , имеющими специфические мутации CFTR. [72] [73] Ивакафтор был разработан компанией Vertex Pharmaceuticals совместно с Фондом муковисцидоза и является первым препаратом, который лечит основную причину, а не симптомы заболевания. [74] Назван «самым важным новым препаратом 2012 года». [75] и «чудодейственное лекарство» [76] это один из самых дорогих препаратов, стоимость которого превышает 300 000 долларов США в год, что вызвало критику Vertex за высокую стоимость.

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000001626 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000041301 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Перейти обратно: а б с Чанади Л., Вергани П., Гадсби, округ Колумбия (январь 2019 г.). «Структура, ворота и регулирование анионного канала CFTR» . Физиологические обзоры . 99 (1): 707–738. doi : 10.1152/physrev.00007.2018 . ПМИД   30516439 .
  6. ^ Перейти обратно: а б Ромменс Дж.М. , Яннуцци М.К., Керем Б., Драмм М.Л., Мелмер Г., Дин М. и др. (сентябрь 1989 г.). «Идентификация гена муковисцидоза: ходьба и прыжки хромосом». Наука . 245 (4922): 1059–1065. Бибкод : 1989Sci...245.1059R . дои : 10.1126/science.2772657 . ПМИД   2772657 .
  7. ^ «Ген регулятора трансмембранной проводимости (CFTR) муковисцидоза | Энциклопедия проекта Embryo» . «эмбрион.asu.edu ». Проверено 26 сентября 2022 г.
  8. ^ Риордан Дж.Р., Ромменс Дж.М., Керем Б., Алон Н., Розмахель Р., Грзельчак З. и др. (сентябрь 1989 г.). «Идентификация гена муковисцидоза: клонирование и характеристика комплементарной ДНК». Наука . 245 (4922): 1066–1073. Бибкод : 1989Sci...245.1066R . дои : 10.1126/science.2475911 . ПМИД   2475911 . S2CID   84566748 .
  9. ^ Риордан Дж.Р., Ромменс Дж.М., Керем Б., Алон Н., Розмахель Р., Грзельчак З. и др. (сентябрь 1989 г.). «Идентификация гена муковисцидоза: клонирование и характеристика комплементарной ДНК». Наука . 245 (4922): 1066–1073. дои : 10.1016/0168-9525(89)90155-8 . ПМИД   2475911 .
  10. ^ Маркорель П., Жилле Д., Фриокур Дж., Леде Ф., Самайсон Л., Уген Г. и др. (март 2012 г.). «Экспрессия белка-регулятора трансмембранной проводимости муковисцидоза в системе выводных протоков мужчин во время развития». Патология человека . 43 (3): 390–397. дои : 10.1016/j.humpath.2011.04.031 . ПМИД   21840567 .
  11. ^ Брегман Т., Фрид Э. (июнь 2011 г.). «Лечение тетрагидроканнабинолом (ТГК) предотвращает бесплодие у самцов мышей с муковисцидозом». Журнал фундаментальной и клинической физиологии и фармакологии . 22 (1–2): 29–32. дои : 10.1515/jbcpp.2011.004 . ПМИД   22865360 . S2CID   19335113 .
  12. ^ Перейти обратно: а б «Филогенетический маркер OrthoMaM: кодирующая последовательность CFTR» . Архивировано из оригинала 02 марта 2016 г. Проверено 12 марта 2010 г.
  13. ^ Дэвис Р., Конрой С.Дж., Дэвис В.Л., Поттер И.С., Трезис А.Е. (19–23 июня 2005 г.). «Эволюция и регуляция гена муковисцидоза» (доклад конференции) . Конференция по молекулярной биологии и эволюции (MBE05) . Проверено 28 июля 2014 г.
  14. ^ Уэльсский MJ, Смит А.Е. (июль 1993 г.). «Молекулярные механизмы дисфункции хлоридных каналов CFTR при муковисцидозе». Клетка . 73 (7): 1251–1254. дои : 10.1016/0092-8674(93)90353-р . ПМИД   7686820 .
  15. ^ «Генетика и МВ» . Центр муковисцидоза в Стэнфорде (Самоа) . Проверено 23 октября 2022 г.
  16. ^ Прасад А.Б., Аллард М.В., Грин Э.Д. (сентябрь 2008 г.). «Подтверждение филогении млекопитающих с помощью больших наборов данных для сравнения последовательностей» . Молекулярная биология и эволюция . 25 (9): 1795–1808. дои : 10.1093/molbev/msn104 . ПМК   2515873 . ПМИД   18453548 .
  17. ^ «Клинический и функциональный перевод CFTR (CFTR2): история списка вариантов CFTR2» . Фонд США по борьбе с муковисцидозом, Университет Джонса Хопкинса, Центр муковисцидоза при Детской больнице Торонто . Проверено 2 августа 2017 г. [ постоянная мертвая ссылка ]
  18. ^ Гимбелло Дж., Шарма Дж., Роу С.М. (ноябрь 2017 г.). «На пути к инклюзивной терапии с модуляторами CFTR: прогресс и проблемы» . Детская пульмонология . 52 (С48): С4–С14. дои : 10.1002/ppul.23773 . ПМК   6208153 . ПМИД   28881097 .
  19. ^ Шекдар К., Лангер Дж., Венкатачалан С., Шмид Л., Анобайл Дж., Шах П. и др. (май 2021 г.). «Метод клеточной инженерии с использованием флюорогенных олигонуклеотидных сигнальных зондов и проточной цитометрии» . Биотехнологические письма . 43 (5): 949–958. дои : 10.1007/s10529-021-03101-5 . ПМЦ   7937778 . ПМИД   33683511 .
  20. ^ Роу С.М., Миллер С., Соршер Э.Дж. (май 2005 г.). "Муковисцидоз". Медицинский журнал Новой Англии . 352 (19): 1992–2001. дои : 10.1056/NEJMra043184 . ПМИД   15888700 .
  21. ^ Кавич С.М., Фрем Э.Дж., Сигал А.С. (1999). «Тематические исследования по холере: уроки истории медицины и науки» . Йельский журнал биологии и медицины . 72 (6): 393–408. ПМК   2579035 . ПМИД   11138935 .
  22. ^ «ЦФТР2» . Проверено 8 июля 2021 г.
  23. ^ Бобадилья Дж.Л., Мачек М., Файн Дж.П., Фаррелл П.М. (июнь 2002 г.). «Муковисцидоз: мировой анализ мутаций CFTR - корреляция с данными о заболеваемости и применение к скринингу» . Человеческая мутация . 19 (6): 575–606. дои : 10.1002/humu.10041 . ПМИД   12007216 .
  24. ^ Веркман А.С., Сонг Ю, Тиагараджа-младший (январь 2003 г.). «Роль поверхностной жидкости дыхательных путей и подслизистых желез при муковисцидозе легких». Американский журнал физиологии. Клеточная физиология . 284 (1): C2-15. doi : 10.1152/ajpcell.00417.2002 . ПМИД   12475759 .
  25. ^ «Направления исследований муковисцидоза» . Национальный институт диабета, заболеваний органов пищеварения и почек (NIDDK).
  26. ^ Бойл, член парламента, Де Бек К. (апрель 2013 г.). «Новая эра в лечении муковисцидоза: коррекция основного дефекта CFTR». «Ланцет». Респираторная медицина . 1 (2): 158–163. дои : 10.1016/s2213-2600(12)70057-7 . ПМИД   24429096 .
  27. ^ Маурья Н., Авасти С., Диксит П. (апрель 2012 г.). «Связь мутации гена CFTR с бронхиальной астмой» (PDF) . Индийский журнал медицинских исследований . 135 (4): 469–478. ПМЦ   3385229 . ПМИД   22664493 . Архивировано из оригинала (PDF) 12 марта 2020 г. Проверено 16 марта 2019 г.
  28. ^ Отчет CCDS для согласованного CDS: Отчет для CCDS5773.1 (текущая версия) NCBI
  29. ^ Бартошевский Р.А., Яблонский М., Бартошевска С., Стивенсон Л., Дай К., Каппес Дж. и др. (сентябрь 2010 г.). «Синонимичный однонуклеотидный полиморфизм в DeltaF508 CFTR изменяет вторичную структуру мРНК и экспрессию мутантного белка» . Журнал биологической химии . 285 (37): 28741–28748. дои : 10.1074/jbc.M110.154575 . ПМЦ   2937902 . ПМИД   20628052 .
  30. ^ «Re: Есть ли связь между муковисцидозом и холерой?» .
  31. ^ Пьер ГБ, Граут М., Заиди Т., Мелулени Г., Мюшенборн С.С., Бантинг Г. и др. (май 1998 г.). «Salmonella typhi использует CFTR для проникновения в эпителиальные клетки кишечника». Природа . 393 (6680): 79–82. Бибкод : 1998Natur.393...79P . дои : 10.1038/30006 . ПМИД   9590693 . S2CID   5894247 .
  32. ^ Даль М., Нордестгаард Б.Г., Ланге П., Тыбьерг-Хансен А. (май 2001 г.). «Пятнадцатилетнее наблюдение за функцией легких у лиц, гетерозиготных по делеции фенилаланина-508 при муковисцидозе» . Журнал аллергии и клинической иммунологии . 107 (5): 818–823. дои : 10.1067/май.2001.114117 . ПМИД   11344348 .
  33. ^ Даль М., Тибьерг-Хансен А., Ланге П., Нордестгаард Б.Г. (июнь 1998 г.). «Гетерозиготность DeltaF508 при муковисцидозе и предрасположенности к астме». Ланцет . 351 (9120): 1911–1913. дои : 10.1016/s0140-6736(97)11419-2 . ПМИД   9654257 . S2CID   22970136 .
  34. ^ Ван X, Ким Дж., Маквильямс Р., Каттинг GR (март 2005 г.). «Повышение распространенности хронического риносинусита у носителей мутации муковисцидоза» . Архив отоларингологии – хирургии головы и шеи . 131 (3): 237–240. дои : 10.1001/archotol.131.3.237 . ПМИД   15781764 .
  35. ^ Годовой отчет ECFS: Что это значит для Великобритании. Архивировано 1 мая 2018 г. в Wayback Machine. Фонде борьбы с муковисцидозом
  36. ^ Моррал Н., Бертранпетит Дж., Эстивилл Х., Нуньес В., Казальс Т., Хименес Дж. и др. (июнь 1994 г.). «Происхождение основной мутации муковисцидоза (дельта F508) в европейском населении». Природная генетика . 7 (2): 169–175. дои : 10.1038/ng0694-169 . ПМИД   7920636 . S2CID   38005421 .
  37. ^ База данных мутаций муковисцидоза. «Последовательность геномной ДНК» . Архивировано из оригинала 22 августа 2016 г. Проверено 6 апреля 2013 г.
  38. ^ Перейти обратно: а б «ЦФТР» . Центр муковисцидоза Джонса Хопкинса . Проверено 9 октября 2022 г.
  39. ^ Шеппард Д.Н., MJ из Уэльса (январь 1999 г.). «Строение и функция хлоридного канала CFTR» . Физиологические обзоры . 79 (1 дополнение): S23–S45. дои : 10.1152/physrev.1999.79.1.S23 . ПМИД   9922375 .
  40. ^ Перейти обратно: а б Чжан Цзы, Лю Ф, Чэнь Дж (декабрь 2018 г.). «Молекулярная структура АТФ-связанного фосфорилированного CFTR человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 115 (50): 12757–12762. Бибкод : 2018PNAS..11512757Z . дои : 10.1073/pnas.1815287115 . ПМК   6294961 . ПМИД   30459277 .
  41. ^ Чжан Цзы, Лю Ф, Чэнь Дж (июль 2017 г.). «Конформационные изменения CFTR при фосфорилировании и связывании АТФ» . Клетка . 170 (3): 483–491.e8. дои : 10.1016/j.cell.2017.06.041 . ПМИД   28735752 . S2CID   5361509 .
  42. ^ Шеппард Д.Н., MJ из Уэльса (январь 1999 г.). «Строение и функция хлоридного канала CFTR» . Физиологические обзоры . 79 (1 дополнение): S23–S45. дои : 10.1152/physrev.1999.79.1.S23 . ПМИД   9922375 .
  43. ^ Перейти обратно: а б Шорт Д.Б., Троттер К.В., Речек Д., Креда С.М., Бретчер А., Бушер Р.К. и др. (июль 1998 г.). «Апикальный белок PDZ прикрепляет регулятор трансмембранной проводимости муковисцидоза к цитоскелету» . Журнал биологической химии . 273 (31): 19797–19801. дои : 10.1074/jbc.273.31.19797 . ПМИД   9677412 .
  44. ^ Вергани П., Lockless SW, Nairn AC, Gadsby DC (2005). «Открытие канала CFTR за счет жесткой димеризации его нуклеотидсвязывающих доменов, вызванной АТФ» . Природа . 433 (7028): 876–80. Бибкод : 2005Natur.433..876V . дои : 10.1038/nature03313 . ПМК   2756053 . ПМИД   15729345 . S2CID   4383918 .
  45. ^ Перейти обратно: а б с Энука Й., Ханукоглу И., Эдельхейт О., Вакнин Х., Ханукоглу А. (март 2012 г.). «Эпителиальные натриевые каналы (ENaC) равномерно распределены на подвижных ресничках яйцевода и дыхательных путей». Гистохимия и клеточная биология . 137 (3): 339–353. дои : 10.1007/s00418-011-0904-1 . ПМИД   22207244 . S2CID   15178940 .
  46. ^ Шарма С., Ханукоглу А., Ханукоглу I (апрель 2018 г.). «Локализация эпителиального натриевого канала (ENaC) и CFTR в зародышевом эпителии семенников, клетках Сертоли и сперматозоидах». Журнал молекулярной гистологии . 49 (2): 195–208. дои : 10.1007/s10735-018-9759-2 . ПМИД   29453757 . S2CID   3761720 .
  47. ^ Шарма С., Ханукоглу I (апрель 2019 г.). «Картирование мест локализации эпителиальных натриевых каналов (ENaC) и CFTR в сегментах придатка яичка млекопитающих». Журнал молекулярной гистологии . 50 (2): 141–154. дои : 10.1007/s10735-019-09813-3 . ПМИД   30659401 . S2CID   58026884 .
  48. ^ «Исследование CF обнаружило новые клетки, называемые ионоцитами, несущими высокие уровни гена CFTR» . Новости о муковисцидозе сегодня . 3 августа 2018 г.
  49. ^ Монторо Д.Т., Хабер А.Л., Битон М., Винарский В., Лин Б., Биркет С.Е. и др. (август 2018 г.). «Пересмотренная иерархия эпителия дыхательных путей включает ионоциты, экспрессирующие CFTR» . Природа . 560 (7718): 319–324. Бибкод : 2018Natur.560..319M . дои : 10.1038/s41586-018-0393-7 . ПМК   6295155 . ПМИД   30069044 .
  50. ^ Пласчарт Л.В., Жилионис Р., Чу-Винг Р., Савова В., Кнер Дж., Рома Г. и др. (август 2018 г.). «Одноклеточный атлас эпителия дыхательных путей обнаруживает богатые CFTR легочные ионоциты» . Природа . 560 (7718): 377–381. Бибкод : 2018Natur.560..377P . дои : 10.1038/s41586-018-0394-6 . ПМК   6108322 . ПМИД   30069046 .
  51. ^ Перейти обратно: а б Ханукоглу И., Боггула В.Р., Вакнин Х., Шарма С., Клейман Т., Ханукоглу А. (июнь 2017 г.). «Экспрессия эпителиального натриевого канала (ENaC) и CFTR в эпидермисе человека и эпидермальных придатках» . Гистохимия и клеточная биология . 147 (6): 733–748. дои : 10.1007/s00418-016-1535-3 . ПМИД   28130590 . S2CID   8504408 .
  52. ^ Москва П., Лоренцен Д., Экскоффон К.Дж., Забнер Дж., МакКрей П.Б., Наусиф В.М. и др. (январь 2007 г.). «Новая защитная система дыхательных путей при муковисцидозе дефектна» . Американский журнал респираторной медицины и интенсивной терапии . 175 (2): 174–183. дои : 10.1164/rccm.200607-1029OC . ПМК   2720149 . ПМИД   17082494 .
  53. ^ Сюй Ю, Сеп С, Лу З (декабрь 2009 г.). «Антиоксидантная роль тиоцианата в патогенезе муковисцидоза и других заболеваний, связанных с воспалением» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (48): 20515–20519. Бибкод : 2009PNAS..10620515X . дои : 10.1073/pnas.0911412106 . ПМЦ   2777967 . ПМИД   19918082 .
  54. ^ Ёней Ю., Танака М., Одзава Ю., Миядзаки К., Цукада Н., Инада С. и др. (апрель 1992 г.). «Первичная гепатоцеллюлярная карцинома с тяжелой гипогликемией: участие инсулиноподобных факторов роста». Печень . 12 (2): 90–93. дои : 10.1111/j.1600-0676.1992.tb00563.x . ПМИД   1320177 .
  55. ^ Бойл, член парламента, Де Бек К. (апрель 2013 г.). «Новая эра в лечении муковисцидоза: коррекция основного дефекта CFTR». «Ланцет». Респираторная медицина . 1 (2): 158–163. дои : 10.1016/s2213-2600(12)70057-7 . ПМИД   24429096 .
  56. ^ Чжан Х., Питерс К.В., Сунь Ф., Марино Ч.Р., Ланг Дж., Бургойн Р.Д. и др. (август 2002 г.). «Белок цистеиновой струны взаимодействует с регулятором трансмембранной проводимости муковисцидоза и модулирует его созревание» . Журнал биологической химии . 277 (32): 28948–28958. дои : 10.1074/jbc.M111706200 . ПМИД   12039948 .
  57. ^ Ченг Дж., Мойер Б.Д., Милевски М., Лоффинг Дж., Икеда М., Микл Дж.Э. и др. (февраль 2002 г.). «Белок домена PDZ, ассоциированный с аппаратом Гольджи, модулирует экспрессию трансмембранного регулятора муковисцидоза в плазматической мембране» . Журнал биологической химии . 277 (5): 3520–3529. дои : 10.1074/jbc.M110177200 . ПМИД   11707463 .
  58. ^ Перейти обратно: а б Генч М., Цуй Л., Менгос А., Чанг К.Б., Чен Дж.Х., Риордан Дж.Р. (февраль 2003 г.). «PDZ-связывающий хлоридный канал ClC-3B локализуется в аппарате Гольджи и связывается с белками PDZ, взаимодействующими с регулятором трансмембранной проводимости муковисцидоза» . Журнал биологической химии . 278 (8): 6440–6449. дои : 10.1074/jbc.M211050200 . ПМИД   12471024 .
  59. ^ Ван С., Юэ Х., Дерин Р.Б., Гуджино В.Б., Ли М. (сентябрь 2000 г.). «Аксессуарный белок способствует взаимодействию CFTR-CFTR, молекулярному механизму усиления активности хлоридных каналов» . Клетка . 103 (1): 169–179. дои : 10.1016/S0092-8674(00)00096-9 . ПМИД   11051556 . S2CID   16697781 .
  60. ^ Лидтке СМ, Юн Ч., Кайл Н., Ван Д. (июнь 2002 г.). «Эпсилон-зависимая регуляция протеинкиназы C трансмембранного регулятора муковисцидоза включает связывание с рецептором активированной C-киназы (RACK1) и связывание RACK1 с регуляторным фактором обмена Na+/H+» . Журнал биологической химии . 277 (25): 22925–22933. дои : 10.1074/jbc.M201917200 . ПМИД   11956211 .
  61. ^ Перейти обратно: а б Пак М., Ко С.Б., Чой Дж.Ю., Муаллем Г., Томас П.Дж., Пушкин А. и др. (декабрь 2002 г.). «Регулятор трансмембранной проводимости муковисцидоза взаимодействует и регулирует активность транспортера спасения HCO3 человека, изоформы 3 котранспорта Na+-HCO3-» . Журнал биологической химии . 277 (52): 50503–50509. дои : 10.1074/jbc.M201862200 . ПМИД   12403779 .
  62. ^ Перейти обратно: а б Кормет-Бояка Э., Ди А., Чанг С.Ю., Нарен А.П., Туссон А., Нельсон Дж.Д. и др. (сентябрь 2002 г.). «Хлоридные каналы CFTR регулируются комплексом SNAP-23/синтаксин 1А» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (19): 12477–12482. Бибкод : 2002PNAS...9912477C . дои : 10.1073/pnas.192203899 . ПМК   129470 . ПМИД   12209004 .
  63. ^ Хегедюс Т., Сесслер Т., Скотт Р., Телин В., Бакос Э., Варади А. и др. (март 2003 г.). «С-концевое фосфорилирование MRP2 модулирует его взаимодействие с белками PDZ». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 302 (3): 454–461. дои : 10.1016/S0006-291X(03)00196-7 . ПМИД   12615054 .
  64. ^ Ван С., Рааб Р.В., Шац П.Дж., Гуджино В.Б., Ли М. (май 1998 г.). «Консенсус по связыванию пептидов домена NHE-RF-PDZ1 соответствует С-концевой последовательности регулятора трансмембранной проводимости муковисцидоза (CFTR)» . Письма ФЭБС . 427 (1): 103–108. дои : 10.1016/S0014-5793(98)00402-5 . ПМИД   9613608 . S2CID   20803242 .
  65. ^ Мойер Б.Д., Дюэм М., Шоу С., Дентон Дж., Рейнольдс Д., Карлсон К.Х. и др. (сентябрь 2000 г.). «PDZ-взаимодействующий домен регулятора трансмембранной проводимости муковисцидоза необходим для функциональной экспрессии в апикальной плазматической мембране» . Журнал биологической химии . 275 (35): 27069–27074. дои : 10.1074/jbc.M004951200 . ПМИД   10852925 .
  66. ^ Холл Р.А., Остедгаард Л.С., Премонт Р.Т., Блитцер Дж.Т., Рахман Н., Уэлш М.Дж. и др. (июль 1998 г.). «С-концевой мотив, обнаруженный в бета2-адренергическом рецепторе, рецепторе P2Y1 и регуляторе трансмембранной проводимости муковисцидоза, определяет связывание с семейством регуляторных факторов обменника Na+/H+ белков PDZ» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (15): 8496–8501. Бибкод : 1998PNAS...95.8496H . дои : 10.1073/pnas.95.15.8496 . ПМК   21104 . ПМИД   9671706 .
  67. ^ Сан Ф., Хуг М.Дж., Леварчик К.М., Юн Ч., Брэдбери Н.А., Фриззелл Р.А. (сентябрь 2000 г.). «E3KARP опосредует связь эзрина и протеинкиназы А с регулятором трансмембранной проводимости муковисцидоза в клетках дыхательных путей» . Журнал биологической химии . 275 (38): 29539–29546. дои : 10.1074/jbc.M004961200 . ПМИД   10893422 .
  68. ^ Нарен А.П., Нельсон Д.Д., Се В., Йовов Б., Певснер Дж., Беннетт М.К. и др. (ноябрь 1997 г.). «Регуляция хлоридных каналов CFTR с помощью синтаксина и изоформ Munc18». Природа . 390 (6657): 302–305. Бибкод : 1997Natur.390..302N . дои : 10.1038/36882 . ПМИД   9384384 . S2CID   4395005 .
  69. ^ Иган М.Э. (март 2016 г.). «Генетика муковисцидоза: клинические последствия». Клиники грудной медицины . 37 (1): 9–16. дои : 10.1016/j.ccm.2015.11.002 . ПМИД   26857764 .
  70. ^ Де Бек К., Амарал, доктор медицинских наук (август 2016 г.). «Прогресс в терапии муковисцидоза». «Ланцет». Респираторная медицина . 4 (8): 662–674. дои : 10.1016/S2213-2600(16)00023-0 . ПМИД   27053340 .
  71. ^ Тиагараджа-младший, Веркман А.С. (сентябрь 2012 г.). «Ингибиторы CFTR для лечения диарейных заболеваний» . Клиническая фармакология и терапия . 92 (3): 287–290. дои : 10.1038/clpt.2012.114 . ПМЦ   3643514 . ПМИД   22850599 .
  72. ^ Джонс А.М., Хелм Дж.М. (октябрь 2009 г.). «Новые методы лечения муковисцидоза». Наркотики . 69 (14): 1903–1910. дои : 10.2165/11318500-000000000-00000 . ПМИД   19747007 . S2CID   23344660 .
  73. ^ Макфэйл Г.Л., Клэнси Дж.П. (апрель 2013 г.). «Ивакафтор: первая терапия, воздействующая на основную причину муковисцидоза». Наркотики сегодня . 49 (4): 253–260. дои : 10.1358/точка.2013.49.4.1940984 . ПМИД   23616952 .
  74. ^ «Исследование VX-770 фазы 3 показывает заметное улучшение функции легких среди людей с муковисцидозом с мутацией G551D» . Пресс-релиз . Фонд муковисцидоза. 2011-02-23.
  75. ^ Герпер М. (27 декабря 2012 г.). «Самый важный новый препарат 2012 года» . Форбс .
  76. ^ Носера Дж. (18 июля 2014 г.). «Наркотик за 300 000 долларов» . Нью-Йорк Таймс .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Cystic_fibrosis_transmembrane_conductance_regulator&oldid=1238289584"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 88adf68ae7db6d5799b59885de3166ee__1722645780
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/88/ee/88adf68ae7db6d5799b59885de3166ee.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)