БРЛ-32872
 | |
| Имена | |
|---|---|
| Предпочтительное название ИЮПАК N- (3,4-Диметоксифенил)- N- (3-{[2-(3,4-диметоксифенил)этил]метиламино}пропил)-4-нитробензамид | |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol ) | |
| ЧЕМБЛ | |
| ХимическийПаук | |
ПабХим CID | |
| НЕКОТОРЫЙ |
|
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Характеристики | |
| С 29 Н 35 Н 3 О 7 | |
| Молярная масса | 537.613 g·mol −1 |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). | |
BRL-32872 — экспериментальный кандидат на лекарство, обеспечивающий новый подход к лечению сердечной аритмии. Будучи производным верапамила , он обладает способностью ингибировать Са. +2 мембранные каналы. Конкретные модификации активности водородных связей , доступности неподеленных пар азота и молекулярной гибкости позволяют BRL-32872 ингибировать K. + каналы тоже. Таким образом, BRL-32872 классифицируется как класс III (K + блокировка) и класса IV (Ca +2 блокирующее) антиаритмическое средство . [1]
Аритмия
[ редактировать ]Сердечная аритмия возникает из-за нарушений формирования и распространения потенциала действия через сердце. Изменения электролитного баланса или развитие эктопической активности пейсмекера нарушают нормальный ритм сердца и проводимость. [2] Антиаритмические средства используются для управления потоком ионов через мембранные каналы для восстановления нормальной активности водителя ритма. Клеточная проводимость и рефрактерные периоды также модифицируются для устранения повторной деполяризации, вызывающей аритмию. Факторы, способствующие возникновению аритмии, включают: ишемию , гипоксию , ацидоз и токсичность лекарств. При отсутствии лечения аритмии могут проявляться брадикардией , тахикардией или прогрессировать до фибрилляции предсердий/желудочков . [3]
Класс активности III
[ редактировать ]Активность BRL-32872 класса III направлена на человеческий ген, связанный с эфиром (hERG) K. + канал. [4] каналы hERG являются источником замедленного выпрямительного калиевого тока (I K ); ток, ответственный за реполяризацию сердечного потенциала действия. BRL-32872 с высоким сродством связывается с открытыми каналами hERG и ингибирует быстро активирующий компонент IK . [4] Связывание BRL-32872 эффективно увеличивает рефрактерный период клетки и продлевает потенциал действия. Эта блокировка также снижает вероятность повторной деполяризации, поскольку сигналы с большей вероятностью попадут в ткань, находящуюся в рефрактерном состоянии. Этот эффект особенно хорошо подходит для лечения фибрилляции предсердий и желудочков, поскольку он восстанавливает пейсмекерный контроль над тканью СА и АВ-узлов. [3] Сайт специфического связывания BRL-32872 на канале hERG неизвестен; Однако данные свидетельствуют о том, что он находится внутри пор каналов, как и другие препараты класса III. [4]
Класс активности IV
[ редактировать ]Активность класса IV BRL-32872 аналогична активности его исходного препарата верапамила. Препарат нацелен на Ca L-типа. +2 каналы и уменьшает проводимость в клетках, где Ca +2 необходим для подъема потенциала действия (узлы SA/AV). [5] В результате увеличивается время узловой проводимости и рефрактерность, восстанавливается нормальная частота сердечных сокращений у пациентов с тахикардией. Связывание происходит с порообразующей субъединицей α1 в открытом или неактивном состоянии. [6] Этот низкий уровень ингибирования I Ca объясняется устранением некоторых проаритмических эффектов препаратов класса III. Комбинированное ингибирование K + /Что +2 Было доказано, что каналы устраняют возникновение ранних постдеполяризаций (EAD) по сравнению с применением только селективных агентов класса III. [7]
Преимущества BRL-32872
[ редактировать ]В отличие от большинства антиаритмических средств, эффекты BRL-32872 однородны в различных типах сердечной ткани (клетки узла, кардиомиоциты, волокна Пуркинье). [7] Это свойство помогает устранить дисперсию реполяризации - проаритмический эффект, отмеченный у препаратов класса III. BRL-32872 не проявляет зависимости от обратного использования; это означает, что эффективность сохраняется независимо от частоты сердечных сокращений. [7] Препарат также легко вводится перорально или внутривенно и не влияет на мембранный потенциал покоя. [5] Эффекты BRL-32872 были хорошо документированы на животных моделях. Однако его эффект еще не был продемонстрирован на людях. Эти полезные экспериментальные результаты дают веские основания для использования таких препаратов, как BRL-32872, с комбинированным содержанием K + /Что +2 ингибирование, в качестве антиаритмического лечения первой линии.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Надлер, Г., Фавр, Ж. Ф., Форест, MC, Шеваль, Б., Мартин, М., Суше, М. и др. (1998). Синтез, электрофизиологические свойства и анализ структурных требований нового класса антиаритмических средств со свойствами блокирования калиевых и кальциевых каналов. Биоорганическая и медицинская химия, 6(11), 1993–2011 гг.
- ^ Гайтон, Артур К., Холл, Джон Э. (2006). Учебник медицинской физиологии (11-е изд.). Филадельфия: Эльзевир Сондерс. ISBN 0-7216-0240-1
- ^ Перейти обратно: а б Кацунг, Бертрам Г.; Мастерс, Сьюзен Б.; Тревор, Энтони Дж. (2009). Базовая и клиническая фармакология . 11-е изд. Нью-Йорк: МакГроу Хилл. ISBN 978-0-07-160405-5
- ^ Перейти обратно: а б с Томас Д., Вендт-Нордал Г., Рокл К., Фикер Э., Браун А.М. и Кин Дж. (2001). Высокоаффинная блокада гена человеческого эфира-а-гоу-гоу, связанного с калиевыми каналами сердца человека, новым антиаритмическим препаратом BRL-32872. Журнал фармакологии и экспериментальной терапии, 297 (2), 753-761.
- ^ Перейти обратно: а б Бриль А., Фавр Ж.Ф., Форест М.К., Шеваль Б., Гаут Б., Лини П. и др. (1995). Электрофизиологический эффект BRL-32872, нового антиаритмического средства со свойствами блокирования калиевых и кальциевых каналов, в изолированных сердечных препаратах морских свинок. Журнал фармакологии и экспериментальной терапии, 273 (3), 1264–1272.
- ^ Ченг, Р.К., Тихонов, Д.Б., и Жоров, Б.С. (2009). Структурная модель связывания фенилалкиламина с кальциевыми каналами L-типа. Журнал биологической химии, 284 (41), 28332-28342.
- ^ Перейти обратно: а б с Фэвр Дж. Ф., Форест М. К., Гаут Б. и Бриль А. (1999). Электрофизиологическая характеристика BRL-32872 в волокнах Пуркинье собак и мышцах желудочков: влияние на ранние постдеполяризации и дисперсию реполяризации. Европейский журнал фармакологии, 383(2), 215-222.