АН-1058
 | |
| Юридический статус | |
|---|---|
| Юридический статус |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS |
|
| ПабХим CID | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 30 Н 28 Н 2 О 3 |
| Молярная масса | 464.565 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
АН-1058 представляет собой липофильный антиаритмический блокатор кальциевых каналов, синтезированный фармацевтическими исследовательскими лабораториями компании Ajinomoto Co., Inc. в Кавасаки , Япония . [1] Он получен из ципрогептадина , соединения с известными антисеротоническими, антигистаминными и блокирующими кальциевые каналы свойствами. [1] [2] Название AH-1058 по IUPAC : 4-(5H-дибензо[a,d]циклогептен-5-илиден)-1-[E-3-(3-метокси-2-нитро)фенил-2-пропенил]пиперидин. гидрохлорид. [3]
Медицинское использование
[ редактировать ]AH-1058 обладает характеристиками антиаритмических средств IV класса (блокаторов кальциевых каналов L-типа). Также наблюдались антиаритмические свойства класса I (блокатор натриевых каналов), но эффект, оказываемый AH-1058 на натриевые каналы, варьируется и неизвестен. [1] Некоторые предлагаемые варианты использования AH-1058 включают лечение стенокардии , стеноза выносящего тракта вследствие обструктивной гипертрофической кардиомиопатии и желудочковых аритмий . [1] [4] Лечение этих состояний (долгосрочное и краткосрочное) возможно благодаря кардиоселективной природе АН-1058 и способности АН-1058 ингибировать кальциевые каналы и тем самым снижать сократимость сердца и потребление энергии . [3] [5]
В исследованиях AH-1058 сравнивали с широко используемыми и клинически доступными препаратами, такими как верапамил (антиаритмический препарат IV класса). [1] и атенолол ( бета-блокатор ) [6] для оценки эффективности АН-1058. Эффекты AH-1058 наступают медленнее, но сохраняются дольше, чем эффекты верапамила и атенолола. [7] [5] Кроме того, минимальное влияние AH-1058 на общее периферическое сосудистое сопротивление является важным преимуществом перед атенололом и верапамилом , поскольку эти препараты можно принимать в течение длительного времени для лечения заболевания. [8] Наконец, AH-1058 демонстрирует большую селективность в отношении сердечной ткани по сравнению с верапамилом и атенололом с тем же уровнем активности, что и верапамил in vitro. [8] [9] Исследования AH-1058 были ограничены моделями in vitro и in vivo на собаках и морских свинках. [3] с большей эффективностью, проявляемой in vitro, чем in vivo. [7] Наряду со снижением активности in vivo, уровни в крови не коррелируют с активностью AH-1058. [8]
Фармакология
[ редактировать ]Механизм действия
[ редактировать ]АН-1058 — кардиоселективный блокатор кальциевых каналов L-типа. [1] [3] [10] АН-1058 связывается с теми же участками субъединицы альфа-1 кальциевых каналов L-типа , что и фенилалкиламины (например, верапамил) и бензотиазепины ; оба из них являются хорошо известными блокаторами кальциевых каналов. [5] Эти сайты субъединицы альфа-1 отличаются от активного сайта кальциевого канала, что означает, что AH-1058 аллостерически связывает кальциевые каналы L-типа , изменяя активность. [5] Кроме того, AH-1058, по-видимому, взаимодействует с несколькими состояниями кальциевых каналов L-типа (т.е. в состоянии покоя и неактивности), подавляя токи кальция. [1] Также наблюдалось незначительное влияние на натриевые каналы при более высоких концентрациях, но эти эффекты, по-видимому, различаются у разных видов. [1]
Способ действия
[ редактировать ]Блокирующая кальций активность AH-1058 может снижать сократимость желудочков , частоту сердечных сокращений и проводимость через атриовентрикулярный узел . [1] [3] [7] Кроме того, было показано, что AH-1058 снижает систолическое артериальное давление , минимально влияя на общее периферическое сосудистое сопротивление и не затрагивая диастолическое артериальное давление . [8] Порядок силы воздействия AH-1058 на сердечно-сосудистую систему следующий: сокращение желудочков > коронарный кровоток >> атриовентрикулярная проводимость > синоатриальный автоматизм (уровень синоатриальной самоактивации). [7]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я Такахара А., Унеяма Х., Сасаки Н., Уэда Х., Дохмото Х., Сёдзи М., Хара Ю., Накая Х., Ёсимото Р. (апрель 1999 г.). «Влияние нового антиаритмического препарата АН-1058 на экспериментальные аритмии и мембранные токи сердца» . Журнал сердечно-сосудистой фармакологии . 33 (4): 625–32. дои : 10.1097/00005344-199904000-00016 . ПМИД 10218734 .
- ^ Котаке Х., Сайто М., Огино К., Хираи С., Мацуока С., Хасегава Дж., Масиба Х. (июль 1987 г.). «Об ионном механизме ципрогептадин-индуцированной брадикардии в препарате синоатриального узла кролика». Европейский журнал фармакологии . 139 (3): 307–13. дои : 10.1016/0014-2999(87)90588-7 . ПМИД 3666007 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и Такахара А., Сугияма А., Дохмото Х., Ёсимото Р., Хасимото К. (июнь 2000 г.). «Электрофизиологические и кардиогемодинамические эффекты AH-1058, блокатора кальциевых каналов нового типа, оцененные на модели собак in vivo» . Японский журнал фармакологии . 83 (2): 107–12. дои : 10.1254/jjp.83.107 . ПМИД 10928322 .
- ^ Такахара А., Домото Х., Ёсимото Р., Сугияма А., Хашимото К. (февраль 2001 г.). «Сердечно-сосудистое действие кардиоселективного блокатора Ca(2+)-каналов AH-1058 у собак, находящихся в сознании, оцененное с помощью телеметрии». Европейский журнал фармакологии . 413 (1): 101–8. дои : 10.1016/s0014-2999(01)00740-3 . ПМИД 11173068 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Такахара А., Сугияма А., Ёсимото Р., Хашимото К. (2001). «AH-1058: новый кардиоселективный блокатор каналов Ca2+». Обзоры сердечно-сосудистых препаратов . 19 (4): 279–96. дои : 10.1111/j.1527-3466.2001.tb00071.x . ПМИД 11830748 .
- ^ Ram CV (декабрь 2010 г.). «Бета-блокаторы при гипертонии». Американский журнал кардиологии . 106 (12): 1819–25. дои : 10.1016/j.amjcard.2010.08.023 . ПМИД 21126627 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Такахара А., Сугияма А., Домото Х., Ёсимото Р., Хасимото К. (май 2000 г.). «Сравнение сердечно-сосудистых эффектов нового блокатора кальциевых каналов AH-1058 с эффектами верапамила, оцененных в препаратах сердца собак, перфузируемых кровью» . Журнал сердечно-сосудистой фармакологии . 35 (5): 741–8. дои : 10.1097/00005344-200005000-00010 . ПМИД 10813376 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Такахара А., Домото Х., Ёсимото Р., Сугияма А., Хасимото К. (март 2001 г.). «Использование системы телеметрии для оценки сердечно-сосудистого профиля AH-1058, нового кардиоселективного блокатора каналов Ca2+, у собак в сознании» . Японский журнал фармакологии . 85 (3): 331–4. дои : 10.1254/jjp.85.331 . ПМИД 11325028 .
- ^ Домото Х., Такахара А., Унеяма Х., Ёсимото Р. (февраль 2003 г.). «Эффекты блокирования сердечных Ca(2+)-каналов производного ципрогептадина AH-1058 в изолированных кардиомиоцитах морской свинки» . Журнал фармакологических наук . 91 (2): 163–6. дои : 10.1254/jphs.91.163 . ПМИД 12686762 .
- ^ Танака Х, Итикава Т, Мацуи С, Окадзаки К, Масумия Х, Каваниси Т, Сигенобу К (1999). «Антагонистическое действие нового антиаритмического препарата AH-1058 на кальциевые каналы на миокард морских свинок». Научные коммуникации в области молекулярной патологии и фармакологии . 104 (1): 13–21. ПМИД 10604274 .