SCN1A
| SCN1A | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | SCN1A , EIEE6, FEB3, FEB3A, FHM3, GEFSP2, HBSCI, NAC1, Nav1.1, SCN1, SMEI, альфа-субъединица 1 натриевого потенциалзависимого канала, DRVT, DEE6, DEE6A, DEE6B | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 182389 ; МГИ : 98246 ; Гомологен : 21375 ; Генные карты : SCN1A ; OMA : SCN1A – ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Субъединица альфа-белка натриевого канала типа 1 ( SCN1A ) представляет собой белок , который у человека кодируется SCN1A геном . [5] [6] [7] [8]
Расположение гена
[ редактировать ]Ген SCN1A расположен на хромосоме 2 человека и состоит из 26 экзонов общей длиной 6030 пар нуклеотидных оснований . [9] [10] Альтернативный сплайсинг экзона 5 приводит к образованию двух альтернативных экзонов. [11] Промотор был идентифицирован на расстоянии 2,5 тыс. пар оснований выше сайта начала транскрипции, а 5'-нетранслируемые экзоны могут усиливать экспрессию гена SCN1A в клетках SH-SY5Y, линии клеток человека, полученной из нейробластомы . [12]
Функция
[ редактировать ]позвоночных Натриевый канал представляет собой потенциалзависимый ионный канал, необходимый для генерации и распространения потенциалов действия , главным образом в нервах и мышцах. Потенциал-чувствительные натриевые каналы представляют собой гетеромерные комплексы, состоящие из большой центральной порообразующей гликозилированной альфа-субъединицы и двух меньших вспомогательных бета-субъединиц. Функциональные исследования показали, что трансмембранной альфа-субъединицы натриевых каналов мозга достаточно для экспрессии функциональных натриевых каналов. [13] Альфа-субъединицы натриевых каналов мозга образуют подсемейство генов с несколькими структурно различными изоформами, кластеризующимися на хромосоме 2q24, типов I, II ( Na v 1.2 ) и III ( Na v 1.3 ). Существует также несколько различных изоформ альфа-субъединицы натриевых каналов в скелетных и сердечных мышцах ( Na v 1,4). [14] и Na v 1,5 , [15] соответственно).
Ген SCN1A кодирует альфа-субъединицу потенциал-управляемого натриевого ионного канала, что делает его членом десяти паралогичных семейств генов, которые кодируют потенциал-управляемые натриевые трансмембранные белки Na V 1.1. В семействе генов, кодирующих другие части потенциалзависимых натриевых каналов, мутации SCN1A были идентифицированы первыми, поскольку мутации этого гена вызывают эпилепсию и фебрильные судороги. [16] Действительно, ген SCN1A является одним из наиболее часто мутирующих генов в геноме человека, связанных с эпилепсией, что дало ему титул «гена-супервиновника». [17] Сообщается о 900 различных мутациях гена SCN1A, примерно половина зарегистрированных мутаций представляют собой усечения, которые не приводят к образованию белка. [18] [19] Оставшаяся половина мутаций — это миссенс-мутации , которые, по прогнозам, вызывают либо потерю функции , либо ее усиление , хотя очень немногие из них были проверены на функциональность в лаборатории. [9]
Незначительные различия в потенциалзависимых натриевых ионных каналах могут иметь разрушительные физиологические последствия и лежать в основе аномального неврологического функционирования. [20] [21] Мутации гена SCN1A чаще всего приводят к различным формам судорожных расстройств, наиболее распространенными формами судорожных расстройств являются синдром Драве (СД), трудноизлечимая детская эпилепсия с генерализованными тонико-клоническими припадками (ICEGTC) и тяжелая пограничная миоклоническая эпилепсия (SMEB). . [18] Клинически у 70-80% больных СД выявляются мутации, специфичные для гена SCN1A, обусловленные de novo гетерозиготными мутациями гена SCN1A. [22] В настоящее время существуют две базы данных по мутациям SCN1A: информационная база и база данных вариантов SCN1A . Архивировано 22 июля 2019 года на Wayback Machine .
У мышей с нокаутной мутацией SCN1A, которые являются модельными организмами для СД, быстро развиваются судороги, что свидетельствует о значительном снижении функции Na V 1.1. [10] Было высказано предположение, что снижение натриевых токов из-за мутаций Na V 1.1 может вызвать гиповозбудимость ГАМКергических тормозных интернейронов, приводящую к эпилепсии. [12] У мышей как в гомозиготном, так и в гетерозиготном состоянии развиваются судорожный фенотип и атаксия. Хотя гомозиготные мыши умирают в среднем в течение второй-третьей недели жизни, и примерно 50% гетерозиготных нулевых мышей доживают до взрослого возраста. [10] [12] [23]
Клиническое значение
[ редактировать ]Мутации в гене SCN1A вызывают наследственные фебрильные судороги , GEFS+, тип 2 и синдром Драве . [24] [25] [26] [27]
Патентные споры
[ редактировать ]29 ноября 2008 года газета Sydney Morning Herald сообщила о первых доказательствах наличия частных прав интеллектуальной собственности на ДНК человека. [28] негативно отразившиеся на медицинском обслуживании. Мельбурнская компания Genetic Technologies (GTG) контролирует права на ген и требует гонорары за тесты гена, которые могут помочь выявить синдром Драве . Врачи детской больницы в Уэстмиде (Австралия) заявили журналистам, что они бы проверили на 50% больше младенцев на наличие этого гена, если бы могли провести тест на месте.
Взаимодействия
[ редактировать ]Na v Было показано, что 1.1 взаимодействует с синтрофином альфа 1 . [29]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000144285 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000064329 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ген Энтрез: натриевый канал SCN1A, потенциалзависимый, тип I, альфа-субъединица» .
- ^ Мало М.С., Бланшар Б.Дж., Андресен Дж.М., Шривастава К., Чен С.Н., Ли Х. и др. (1994). «Локализация предполагаемого гена натриевых каналов головного мозга человека (SCN1A) в полосе хромосомы 2q24». Цитогенетика и клеточная генетика . 67 (3): 178–86. дои : 10.1159/000133818 . ПМИД 8062593 .
- ^ Ито М., Нагафудзи Х., Окадзава Х., Ямакава К., Сугавара Т., Мазаки-Миядзаки Е. и др. (январь 2002 г.). «Аутосомно-доминантная эпилепсия с фебрильными судорогами плюс миссенс-мутации гена субъединицы альфа 1 (Na +)-канала, SCN1A». Исследования эпилепсии . 48 (1–2): 15–23. дои : 10.1016/S0920-1211(01)00313-8 . ПМИД 11823106 . S2CID 25555020 .
- ^ Каттералл В.А., Голдин А.Л., Ваксман С.Г. (декабрь 2005 г.). «Международный союз фармакологии. XLVII. Номенклатура и структурно-функциональные связи потенциалзависимых натриевых каналов». Фармакологические обзоры . 57 (4): 397–409. дои : 10.1124/пр.57.4.4 . ПМИД 16382098 . S2CID 7332624 .
- ^ Перейти обратно: а б Мейслер М.Х., О'Брайен Дж.Э., Шарки Л.М. (июнь 2010 г.). «Семейство генов натриевых каналов: мутации эпилепсии, взаимодействие генов и эффекты модификаторов» . Журнал физиологии . 588 (Часть 11): 1841–8. дои : 10.1113/jphysicalol.2010.188482 . ПМК 2901972 . ПМИД 20351042 .
- ^ Перейти обратно: а б с Огивара И., Миямото Х., Морита Н., Атапур Н., Мазаки Э., Иноуэ И. и др. (май 2007 г.). «Nav1.1 локализуется в аксонах парвальбумин-положительных тормозных интернейронов: схема, лежащая в основе эпилептических припадков у мышей, несущих мутацию гена Scn1a» . Журнал неврологии . 27 (22): 5903–14. doi : 10.1523/JNEUROSCI.5270-06.2007 . ПМК 6672241 . ПМИД 17537961 .
- ^ Тейт С.К., Депондт С., Сисодия С.М., Каваллери Г.Л., Шорге С., Соранзо Н. и др. (апрель 2005 г.). «Генетические предикторы максимальных доз, получаемых пациентами при клиническом применении противоэпилептических препаратов карбамазепина и фенитоина» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (15): 5507–12. Бибкод : 2005PNAS..102.5507T . дои : 10.1073/pnas.0407346102 . ПМК 556232 . ПМИД 15805193 .
- ^ Перейти обратно: а б с Лонг Ю.С., Чжао К.Х., Су Т, Цай Ю.Л., Цзэн Ю., Ши Ю.В. и др. (ноябрь 2008 г.). «Идентификация промоторной области и 5'-нетранслируемых экзонов гена потенциалзависимого натриевого канала Nav1.1 человека (SCN1A) и усиление экспрессии гена с помощью 5'-нетранслируемых экзонов». Журнал нейробиологических исследований . 86 (15): 3375–81. дои : 10.1002/jnr.21790 . ПМИД 18655196 . S2CID 33673297 .
- ^ Голдин А.Л., Снутч Т., Любберт Х., Доусетт А., Маршалл Дж., Олд В. и др. (октябрь 1986 г.). «Информационная РНК, кодирующая только альфа-субъединицу Na-канала мозга крысы, достаточна для экспрессии функциональных каналов в ооцитах Xenopus» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 83 (19): 7503–7. Бибкод : 1986PNAS...83.7503G . дои : 10.1073/pnas.83.19.7503 . ПМЦ 386747 . ПМИД 2429308 .
- ^ Джордж А.Л., Комисароф Дж., Каллен Р.Г., Барчи Р.Л. (февраль 1992 г.). «Первичная структура потенциалзависимого натриевого канала скелетных мышц взрослого человека». Анналы неврологии . 31 (2): 131–7. дои : 10.1002/ana.410310203 . ПМИД 1315496 . S2CID 37892568 .
- ^ Гелленс М.Э., Джордж А.Л., Чен Л.К., Шахин М., Хорн Р., Барчи Р.Л., Каллен Р.Г. (январь 1992 г.). «Первичная структура и функциональное выражение напряжения-зависимого натриевого канала сердца человека, нечувствительного к тетродотоксину» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 89 (2): 554–8. Бибкод : 1992PNAS...89..554G . дои : 10.1073/pnas.89.2.554 . ПМК 48277 . ПМИД 1309946 .
- ^ Эскейг, А., Макдональд, Б.Т., Мейслер, М.Х., Баулак, С., Хуберфельд, Г., Ан-Гурфинкель, И.,… Малафосс, А. (2000). Мутации SCN1A, кодирующего натриевый канал нейронов, в двух семьях с GEFS+2. Природная генетика , 24 (4), 343–345. дои : 10.1038/74159
- ^ Лоссин, К. (2009). Каталог вариантов SCN1A. Мозг и развитие , 31 (2), 114–130. дои : 10.1016/j.braindev.2008.07.011
- ^ Перейти обратно: а б Фудзивара Т., Сугавара Т., Мазаки-Миядзаки Э., Такахаши Ю., Фукусима К., Ватанабэ М.,… Иноуэ Ю. (2003). Мутации альфа-субъединицы типа 1 натриевого канала (SCN1A) при трудноизлечимых детских эпилепсиях с частыми генерализованными тонико-клоническими припадками. Мозг , 126 (3), 531–546. doi : 10.1093/brain/awg053
- ^ Омори, И., Калиг, К.М., Роудс, Т.Д., Ван, Д.В., и Джордж, А.Л. (2006). Нефункциональный SCN1A часто встречается при тяжелой миоклонической эпилепсии в младенчестве. Эпилепсия, 47 (10), 1636–1642. дои : 10.1111/j.1528-1167.2006.00643.x
- ^ Корман, округ Колумбия, Смит, М.Р., Голдин, А.Л., Харрис, Дж., и Мейслер, М.Х. (1996). Миссенс-мутация в натриевом канале Scn8a ответственна за мозжечковую атаксию у мышей-мутантов. Журнал неврологии , 16 (19), 5993–5999.
- ^ Булман, Делавэр (1997). Вариации фенотипа и новички в нарушениях ионных каналов. Молекулярная генетика человека , 6 (10), 1679–1685. дои : 10.1093/hmg/6.10.1679
- ^ Клаас Л., Дель-Фаверо Дж., Сеулеманс Б., Лага Л., Ван Броекховен К. и Де Йонге П. (2001). Мутации De Novo в гене натриевых каналов SCN1A вызывают тяжелую миоклоническую эпилепсию младенчества. Американский журнал генетики человека , 68 (6), 1327–1332.
- ^ Ю, Ф.Х., Мантегацца, М., Вестенбрук, Р.Э., Роббинс, Калифорния, Калуме, Ф., Бертон, К.А.,… Каттералл, Вашингтон (2006). Снижение тока натрия в ГАМКергических интернейронах на мышиной модели тяжелой миоклонической эпилепсии в младенчестве. Природная неврология, 9 (9), 1142–1149. два : 10.1038/nn1754
- ^ Эскейг А., Макдональд Б.Т., Мейслер М.Х., Баулак С., Хуберфельд Г., Ан-Гурфинкель И. и др. (апрель 2000 г.). «Мутации SCN1A, кодирующего натриевый канал нейронов, в двух семьях с GEFS + 2». Природная генетика . 24 (4): 343–5. дои : 10.1038/74159 . ПМИД 10742094 . S2CID 29543172 .
- ^ Спампанато Дж., Эскайг А., Мейслер М.Х., Голдин А.Л. (октябрь 2001 г.). «Функциональные эффекты двух мутаций потенциалзависимых натриевых каналов, которые вызывают генерализованную эпилепсию с фебрильными судорогами плюс тип 2» . Журнал неврологии . 21 (19): 7481–90. doi : 10.1523/jneurosci.21-19-07481.2001 . ПМК 6762922 . ПМИД 11567038 .
- ^ Наббут Р., Дженнаро Э., Далла Бернардина Б., Дюлак О., Мадиа Ф., Бертини Э. и др. (июнь 2003 г.). «Спектр мутаций SCN1A при тяжелой миоклонической эпилепсии младенчества». Неврология . 60 (12): 1961–7. дои : 10.1212/01.wnl.0000069463.41870.2f . ПМИД 12821740 . S2CID 604240 .
- ^ Лоссин С. «Информационная база SCN1A» . Проверено 30 октября 2009 г.
компиляция генетических вариаций гена SCN1A, которые изменяют экспрессию или функцию Nav1.1
- ^ Роботэм Дж. (29 ноября 2008 г.). «Больным младенцам отказывают в лечении по ДНК –» . Национальные новости . Сидни Морнинг Геральд – smh.com.au. Проверено 3 декабря 2008 г.
- ^ Джи Ш., Мадхаван Р., Левинсон С.Р., Колдуэлл Дж.Х., Силок Р., Фрёнер С.С. (январь 1998 г.). «Взаимодействие натриевых каналов мышц и мозга с несколькими членами семейства синтрофинов, связанных с дистрофин-ассоциированными белками» . Журнал неврологии . 18 (1): 128–37. doi : 10.1523/jneurosci.18-01-00128.1998 . ПМК 6793384 . ПМИД 9412493 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Лерш Х., Юркат-Ротт К., Леманн-Хорн Ф. (2001). «Ионные каналы и эпилепсия». Американский журнал медицинской генетики . 106 (2): 146–59. дои : 10.1002/ajmg.1582 . ПМИД 11579435 .
- Исом Л.Л. (январь 2002 г.). «Роль натриевых каналов в клеточной адгезии» . Границы бионауки . 7 (1–3): 12–23. дои : 10.2741/изом . ПМИД 11779698 .
- Канаи К., Хиросе С., Огуни Х., Фукума Г., Ширасака Ю., Миядзима Т. и др. (июль 2004 г.). «Влияние локализации миссенс-мутаций в SCN1A на тяжесть фенотипа эпилепсии». Неврология . 63 (2): 329–34. дои : 10.1212/01.wnl.0000129829.31179.5b . ПМИД 15277629 . S2CID 36070893 .
- Огуни Х., Хаяси К., Осава М., Авайя Ю., Фукуяма Ю., Фукума Г. и др. (2004). «Тяжелая миоклоническая эпилепсия в младенчестве: клинический анализ и связь с мутациями SCN1A в японской когорте». Достижения в неврологии . 95 : 103–17. ПМИД 15508916 .
- Малли Дж.К., Шеффер И.Е., Петру С., Диббенс Л.М., Беркович С.Ф., Харкин Л.А. (июнь 2005 г.). «Мутации SCN1A и эпилепсия» . Человеческая мутация . 25 (6): 535–42. дои : 10.1002/humu.20178 . ПМИД 15880351 . S2CID 19148287 .
- Каттералл В.А., Голдин А.Л., Ваксман С.Г. (декабрь 2005 г.). «Международный союз фармакологии. XLVII. Номенклатура и структурно-функциональные связи потенциалзависимых натриевых каналов». Фармакологические обзоры . 57 (4): 397–409. дои : 10.1124/пр.57.4.4 . ПМИД 16382098 . S2CID 7332624 .
- Лу СМ, Хан Дж., Радо Т.А., Браун ГБ (май 1992 г.). «Дифференциальная экспрессия двух подтипов натриевых каналов в мозге человека». Письма ФЭБС . 303 (1): 53–8. дои : 10.1016/0014-5793(92)80476-W . ПМИД 1317301 . S2CID 29330026 .
- Голдин А.Л., Снутч Т., Любберт Х., Доусетт А., Маршалл Дж., Олд В. и др. (октябрь 1986 г.). «Информационная РНК, кодирующая только альфа-субъединицу Na-канала мозга крысы, достаточна для экспрессии функциональных каналов в ооцитах Xenopus» (PDF) . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 83 (19): 7503–7. Бибкод : 1986PNAS...83.7503G . дои : 10.1073/pnas.83.19.7503 . ПМЦ 386747 . ПМИД 2429308 .
- Мало М.С., Бланшар Б.Дж., Андресен Дж.М., Шривастава К., Чен С.Н., Ли Х. и др. (1994). «Локализация предполагаемого гена натриевых каналов головного мозга человека (SCN1A) в полосе хромосомы 2q24». Цитогенетика и клеточная генетика . 67 (3): 178–86. дои : 10.1159/000133818 . ПМИД 8062593 .
- Пайффер А., Томпсон Дж., Шарлье С., Оттеруд Б., Варвиль Т., Паппас С. и др. (октябрь 1999 г.). «Локус фебрильных судорог (FEB3) соответствует хромосоме 2q23-24». Анналы неврологии . 46 (4): 671–8. doi : 10.1002/1531-8249(199910)46:4<671::AID-ANA20>3.0.CO;2-5 . ПМИД 10514109 . S2CID 33638988 .
- Уоллес Р.Х., Шеффер И.Е., Барнетт С., Ричардс М., Диббенс Л., Десаи Р.Р. и др. (апрель 2001 г.). «Мутации альфа1-субъединицы нейрональных натриевых каналов при генерализованной эпилепсии с фебрильными судорогами плюс» . Американский журнал генетики человека . 68 (4): 859–65. дои : 10.1086/319516 . ПМЦ 1275639 . ПМИД 11254444 .
- Эскейг А., Хейлс А., Макдональд Б.Т., Хауг К., Сандер Т., Мейслер М.Х. (апрель 2001 г.). «Новая мутация SCN1A, связанная с генерализованной эпилепсией с фебрильными судорогами и распространенностью ее вариантов у пациентов с эпилепсией» . Американский журнал генетики человека . 68 (4): 866–73. дои : 10.1086/319524 . ПМЦ 1275640 . ПМИД 11254445 .
- Уитакер В.Р., Фаулл Р.Л., Вальдфогель Х.Дж., Пламптон С.Дж., Эмсон ПК, Клэр Дж.Дж. (март 2001 г.). «Сравнительное распределение белков потенциалзависимых натриевых каналов в мозге человека». Исследования мозга. Молекулярные исследования мозга . 88 (1–2): 37–53. дои : 10.1016/S0169-328X(00)00289-8 . ПМИД 11295230 .
- Клаас Л., Дель-Фаверо Дж., Сеулеманс Б., Лаге Л., Ван Броекховен С., Де Йонге П. (июнь 2001 г.). «Мутации de novo в гене натриевых каналов SCN1A вызывают тяжелую миоклоническую эпилепсию младенчества» . Американский журнал генетики человека . 68 (6): 1327–32. дои : 10.1086/320609 . ПМЦ 1226119 . ПМИД 11359211 .
- Сугавара Т., Мазаки-Миядзаки Э., Ито М., Нагафудзи Х., Фукума Г., Мицудоме А. и др. (август 2001 г.). «Мутации Nav1.1 вызывают фебрильные судороги, связанные с афебрильными парциальными судорогами». Неврология . 57 (4): 703–5. дои : 10.1212/wnl.57.4.703 . ПМИД 11524484 . S2CID 45138036 .
- Абу-Халил Б., Дже К., Десаи Р., Райтер Р., Базык А., Бэйли Р. и др. (декабрь 2001 г.). «Частичная и генерализованная эпилепсия с фебрильными судорогами плюс новая мутация SCN1A». Неврология . 57 (12): 2265–72. дои : 10.1212/wnl.57.12.2265 . ПМИД 11756608 . S2CID 26448714 .
- Ито М., Нагафудзи Х., Окадзава Х., Ямакава К., Сугавара Т., Мазаки-Миядзаки Е. и др. (январь 2002 г.). «Аутосомно-доминантная эпилепсия с фебрильными судорогами плюс миссенс-мутации гена субъединицы альфа 1 (Na +)-канала, SCN1A». Исследования эпилепсии . 48 (1–2): 15–23. дои : 10.1016/S0920-1211(01)00313-8 . ПМИД 11823106 . S2CID 25555020 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Запись GeneReviews/NCBI/NIH/UW о семейной гемиплегической мигрени
- Запись GeneReviews/NCBI/NIH/UW о судорожных расстройствах, связанных с SCN1A
- SCN1A+белок,+человек Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
галерея PDB |
|---|
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .