канал HCN

Активируемые гиперполяризацией циклические нуклеотид-управляемые (HCN) каналы представляют собой интегральные мембранные белки , которые служат неселективными потенциал-управляемыми катионными каналами в плазматических мембранах клеток сердца и мозга . ^[1] Каналы HCN иногда называют каналами кардиостимулятора , поскольку они помогают генерировать ритмическую активность в группах клеток сердца и мозга. Каналы HCN активируются за счет гиперполяризации мембраны, проницаемы для Na. ⁺ и К ⁺и конститутивно открыты при напряжениях, близких к мембранному потенциалу покоя. ^[2] Каналы HCN кодируются четырьмя генами ( HCN1 , 2 , 3 , 4 ) и широко экспрессируются в сердце и центральной нервной системе . ^[3]^[4]

Ток и по каналам HCN, обозначаемый I _к или I _h , играет ключевую роль в контроле сердечной и нейрональной ритмичности называется пейсмекерным током или «веселым» током. Экспрессия отдельных изоформ в гетерологичных системах , таких как клетки эмбриональной почки человека ( HEK ), клетки яичника китайского хомячка ( CHO ) и Xenopus ооциты , дает гомотетрамерные каналы, способные генерировать ионные токи со свойствами, аналогичными свойствам нативного тока I _f / I _h . но с количественными различиями в потенциал-зависимости, кинетике активации/дезактивации и чувствительности к нуклеотидному циклическому АМФ (цАМФ): каналы HCN1 имеют более положительный порог активации, более быструю кинетику активации и меньшую чувствительность к цАМФ, в то время как HCN4 каналы медленно закрывающийся и очень чувствительный к цАМФ. HCN2 и HCN3 обладают промежуточными свойствами. ^[5]^[6]^[7]

Структура

Активируемые гиперполяризацией и циклические нуклеотид-управляемые (HCN) каналы относятся к суперсемейству потенциалзависимых K-каналов. ⁺ (Kv) и циклические нуклеотид-управляемые (CNG) каналы. Считается, что каналы HCN состоят из четырех идентичных или неидентичных субъединиц, которые целиком встроены в клеточную мембрану, образуя поры, проводящие ионы. ^[8] Каждая субъединица состоит из шести трансмембранных (S1–6) доменов, которые включают предполагаемый датчик напряжения (S4) и область пор между S5 и S6, несущую триплетную сигнатуру GYG K. ⁺-проницаемые каналы и циклический нуклеотидсвязывающий домен (CNBD) на С-конце. Изоформы HCN высококонсервативны в своих основных трансмембранных областях и домене, связывающем циклические нуклеотиды (идентичны на 80–90%), но расходятся в своих амино- и карбокси-концевых цитоплазматических областях. ^[6]

Каналы HCN регулируются как внутриклеточными, так и внеклеточными молекулами. ^{[ нужны разъяснения ]}, но самое главное – циклическими нуклеотидами (цАМФ, цГМФ, цКМФ). ^[9]^[10]^[11] Связывание циклических нуклеотидов снижает пороговый потенциал каналов HCN, тем самым активируя их. цАМФ является первичным агонистом HCN2, тогда как цГМФ и цЦМФ также могут с ним связываться. Однако все три являются мощными агонистами. ^[12]

Сердечная функция

HCN4 является основной изоформой, экспрессируемой в синоатриальном узле , но также сообщалось о низких уровнях HCN1 и HCN2.Ток через каналы HCN, называемый пейсмекерным током ( I _f ), играет ключевую роль в генерации и модуляции сердечного ритма . ^[13] поскольку они ответственны за спонтанную деполяризацию потенциалов действия пейсмекера в сердце. Изоформы HCN4 регулируются цЦМФ и цАМФ, и эти молекулы являются If _{агонистами} . ^[14]^[15]

Функция в нервной системе

Все четыре субъединицы HCN экспрессируются в мозге. ^[4] В дополнение к предполагаемой роли в ритмической или колебательной активности каналов HCN могут контролировать способ реагирования нейронов на синаптический вход. Первоначальные исследования предполагают роль каналов HCN в кислом вкусе, координации двигательного поведения и аспектах обучения и памяти. Клинически есть доказательства того, что каналы HCN играют роль в эпилепсии и нейропатической боли . Было показано, что каналы HCN важны для зависящих от активности механизмов роста обонятельных сенсорных нейронов. ^[16]

Каналы HCN1 и 2 были обнаружены в ганглиях дорсальных корешков , базальных ганглиях и дендритах нейронов гиппокампа . Было обнаружено, что кортикальные нейроны человека имеют особенно высокую экспрессию каналов HCN1 во всех слоях. ^[17] Перемещение каналов HCN по дендритам в гиппокампе крыс показало, что каналы HCN быстро перемещаются на поверхность в ответ на нервную активность. ^[18] Каналы HCN также наблюдались в ретротрапециевидном ядре (RTN), центре респираторного контроля, который реагирует на химические сигналы, такие как CO ₂ . ^{[ нужна ссылка ]} Когда HCN ингибируется, серотонин не может стимулировать хеморецепторы в RTN. Это иллюстрирует связь между каналами HCN и регуляцией дыхания . ^[19] Из-за сложной природы регуляции каналов HCN, а также сложных взаимодействий между несколькими ионными каналами, каналы HCN точно настроены, чтобы реагировать на определенные пороговые значения и агонисты. Считается, что эта сложность влияет на нейронную пластичность . ^[18]

История

Канал HCN был впервые идентифицирован в 1976 году в сердце Номой и Ирисавой и охарактеризован Брауном, Дифранческо и Вайсом. ^[20]

См. также

Циклический нуклеотид-управляемый ионный канал

Ссылки

^ Люти А., Маккормик Д.А.. 1998. Нейрон. H-ток: свойства нейронального и сетевого водителя ритма. Том. 21. стр. 9–12.
^ Бенаррох Э.Э. Каналы HCN: функции и клиническое значение. Неврология. 15 января 2013 г.;80(3):304-10. doi: 10.1212/WNL.0b013e31827dec42. ПМИД 23319474.
^ Каупп У.Б., Зейферт Р. Молекулярное разнообразие ионных каналов кардиостимулятора (2001) Annu Rev Physiol. 63:235-57. Обзор.
^ Jump up to: ^а ^б Нотоми, Т; Сигэмото, Р. (2004). «Иммуногистохимическая локализация субъединиц канала Ih, HCN1-4, в мозге крысы» . Джей Комп Нейрол . 471 (3): 241–276. дои : 10.1002/cne.11039 . ПМИД 14991560 . S2CID 12236560 .
^ Валь-Шотт, К; Биль, М. (февраль 2009 г.). «Каналы HCN: структура, клеточная регуляция и физиологическая функция» . Cell Mol Life Sci . 66 (3): 470–94. дои : 10.1007/s00018-008-8525-0 . ПМЦ 11131499 . ПМИД 18953682 . S2CID 12774911 .
^ Jump up to: ^а ^б Барускотти, М.; Букки, А.; ДиФранческо, Д. (2005). «Физиология и фармакология кардиостимулятора («весёлого») течения». Фармакология и терапия . 107 (1): 59–79. doi : 10.1016/j.pharmthera.2005.01.005 . ПМИД 15963351 .
^ Санторо, Б; Тиббс, Г. Р. (1999). «Семейство генов HCN: молекулярная основа пейсмекерных каналов, активируемых гиперполяризацией». Энн, Нью-Йоркская академия наук . 868 (1): 741–64. Бибкод : 1999NYASA.868..741S . дои : 10.1111/j.1749-6632.1999.tb11353.x . ПМИД 10414361 . S2CID 38066720 .
^ «Вход Swiss-Prot» . Архивировано из оригинала 27 июля 2011 г. Проверено 15 апреля 2008 г.
^ Он, Чао; Чен, Фанг; Ли, Бо; Ху, Чжан (2014). «Нейрофизиология каналов HCN: от клеточных функций к множественным регуляциям». Прогресс нейробиологии . 112 : 1–23. дои : 10.1016/j.pneurobio.2013.10.001 . ПМИД 24184323 . S2CID 37519503 .
^ Мишра, Пунам; Нараянан, Ришикеш (1 января 2015 г.). «Состояния с высокой проводимостью и каналы K + A-типа являются потенциальными регуляторами баланса проводимости и тока, запускаемого каналами HCN». Журнал нейрофизиологии . 113 (1): 23–43. дои : 10.1152/jn.00601.2013 . ISSN 0022-3077 . ПМИД 25231614 .
^ Неймотин, С.А.; Макдугал, РА; Буланова А.С.; Зеки, М.; Лакатос, П.; Терман, Д.; Хайнс, ML; Литтон, WW (2016). «Кальциевая регуляция каналов HCN поддерживает постоянную активность в многомасштабной модели неокортекса» . Нейронаука . 316 : 344–366. doi : 10.1016/j.neuroscience.2015.12.043 . ПМЦ 4724569 . ПМИД 26746357 .
^ ДеБерг, Ханна А.; Бржович, Питер С.; Флинн, Гален Э.; Заготта, Уильям Н.; Столл, Стефан (01 января 2016 г.). «Структура и энергетика аллостерической регуляции ионных каналов HCN2 циклическими нуклеотидами» . Журнал биологической химии . 291 (1): 371–381. дои : 10.1074/jbc.m115.696450 . ISSN 0021-9258 . ПМЦ 4697172 . ПМИД 26559974 .
^ Ларссон, HP (2010). «Как регулируется частота сердечных сокращений в синоатриальном узле? Еще одна часть головоломки» . Журнал общей физиологии . 136 (3): 237–241. дои : 10.1085/jgp.201010506 . ПМЦ 2931147 . ПМИД 20713549 .
^ Цзун, Сянган; Краузе, Стефани; Чен, Ченг-Чанг; Крюгер, Йенс; Грюнер, Кристиан; Цао-Элькер, Сяочунь; Фенске, Стефани; Валь-Шотт, Кристиан; Биль, Мартин (3 августа 2012 г.). «Регуляция активности активируемых гиперполяризацией циклических нуклеотид-зависимых (HCN) каналов с помощью цКМФ» . Журнал биологической химии . 287 (32): 26506–26512. дои : 10.1074/jbc.m112.357129 . ISSN 0021-9258 . ПМК 3410992 . ПМИД 22715094 .
^ Грин, Дерек; Кан, Сыну; Косенко Анастасия; Хоши, Наото (6 июля 2012 г.). «Адренергическая регуляция канала HCN4 требует ассоциации белка с β2-адренергическим рецептором» . Журнал биологической химии . 287 (28): 23690–23697. дои : 10.1074/jbc.m112.366955 . ISSN 0021-9258 . ПМК 3390643 . ПМИД 22613709 .
^ Мобли, А.С.; Миллер, AM; Аранеда, Колорадо; Маурер, ЛР; Мюллер, Ф; Грир, Калифорния (8 декабря 2010 г.). «Активируемые гиперполяризацией циклические нуклеотидные каналы в обонятельных сенсорных нейронах регулируют расширение аксонов и формирование клубочков» . Журнал неврологии . 30 (49): 16498–508. doi : 10.1523/JNEUROSCI.4225-10.2010 . ПМЦ 3393111 . ПМИД 21147989 .
^ Калмбах, Брайан Э.; Бучин, Анатолий; Лонг, Брайан; Близко, Дженни; Нанди, Анирбан; Миллер, Джереми А.; Баккен, Трюгве Э.; Ходж, Ребекка Д.; Чонг, Питер (05 декабря 2018 г.). «h-каналы способствуют разным внутренним свойствам мембран супрагранулярных пирамидальных нейронов в коре головного мозга человека и мыши» . Нейрон . 100 (5): 1194–1208.e5. дои : 10.1016/j.neuron.2018.10.012 . ISSN 1097-4199 . ПМК 6447369 . ПМИД 30392798 .
^ Jump up to: ^а ^б Ноам, Йоав; Чжа, Циньцинь; Фан, Лиза; Ву, Жуй-Лин; Четкович, Дэйн М.; Вадман, Витсе Дж.; Барам, Талли З. (7 мая 2010 г.). «Торговля и поверхностная экспрессия активируемых гиперполяризацией циклических нуклеотид-зависимых каналов в нейронах гиппокампа» . Журнал биологической химии . 285 (19): 14724–14736. дои : 10.1074/jbc.m109.070391 . ISSN 0021-9258 . ПМЦ 2863223 . ПМИД 20215108 .
^ Хокинс, Вирджиния Э.; Гаврилюк, Джоанна М.; Такакура, Ана С.; Цингунис, Анастасиос В.; Морейра, Тьяго С.; Малки, Дэниел К. (15 февраля 2015 г.). «Каналы HCN способствуют серотонинергической модуляции хемочувствительных нейронов вентральной поверхности и дыхательной активности» . Журнал нейрофизиологии . 113 (4): 1195–1205. дои : 10.1152/jn.00487.2014 . ISSN 0022-3077 . ПМЦ 4329434 . ПМИД 25429115 .
^ Касе, Дайсуке; Имото, Кейджи (13 августа 2012 г.). «Роль каналов HCN в возбудимости мембран нервной системы» . Журнал передачи сигналов . 2012 : 619747. doi : 10.1155/2012/619747 . ПМЦ 3425855 . ПМИД 22934165 .

Внешние ссылки

«Каналы, регулируемые циклическими нуклеотидами» . База данных IUPHAR по рецепторам и ионным каналам . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. Архивировано из оригинала 2 сентября 2012 г. Проверено 16 декабря 2008 г.

[1] Люти А., Маккормик Д.А.. 1998. Нейрон. H-ток: свойства нейронального и сетевого водителя ритма. Том. 21. стр. 9–12.

[2] Бенаррох Э.Э. Каналы HCN: функции и клиническое значение. Неврология. 15 января 2013 г.;80(3):304-10. doi: 10.1212/WNL.0b013e31827dec42. ПМИД 23319474.

[3] Каупп У.Б., Зейферт Р. Молекулярное разнообразие ионных каналов кардиостимулятора (2001) Annu Rev Physiol. 63:235-57. Обзор.

[Notomi2004-4] Jump up to: ^а ^б Нотоми, Т; Сигэмото, Р. (2004). «Иммуногистохимическая локализация субъединиц канала Ih, HCN1-4, в мозге крысы» . Джей Комп Нейрол . 471 (3): 241–276. дои : 10.1002/cne.11039 . ПМИД 14991560 . S2CID 12236560 .

[5] Валь-Шотт, К; Биль, М. (февраль 2009 г.). «Каналы HCN: структура, клеточная регуляция и физиологическая функция» . Cell Mol Life Sci . 66 (3): 470–94. дои : 10.1007/s00018-008-8525-0 . ПМЦ 11131499 . ПМИД 18953682 . S2CID 12774911 .

[Baruscotti,_M._2005-6] Jump up to: ^а ^б Барускотти, М.; Букки, А.; ДиФранческо, Д. (2005). «Физиология и фармакология кардиостимулятора («весёлого») течения». Фармакология и терапия . 107 (1): 59–79. doi : 10.1016/j.pharmthera.2005.01.005 . ПМИД 15963351 .

[7] Санторо, Б; Тиббс, Г. Р. (1999). «Семейство генов HCN: молекулярная основа пейсмекерных каналов, активируемых гиперполяризацией». Энн, Нью-Йоркская академия наук . 868 (1): 741–64. Бибкод : 1999NYASA.868..741S . дои : 10.1111/j.1749-6632.1999.tb11353.x . ПМИД 10414361 . S2CID 38066720 .

[8] «Вход Swiss-Prot» . Архивировано из оригинала 27 июля 2011 г. Проверено 15 апреля 2008 г.

[9] Он, Чао; Чен, Фанг; Ли, Бо; Ху, Чжан (2014). «Нейрофизиология каналов HCN: от клеточных функций к множественным регуляциям». Прогресс нейробиологии . 112 : 1–23. дои : 10.1016/j.pneurobio.2013.10.001 . ПМИД 24184323 . S2CID 37519503 .

[10] Мишра, Пунам; Нараянан, Ришикеш (1 января 2015 г.). «Состояния с высокой проводимостью и каналы K + A-типа являются потенциальными регуляторами баланса проводимости и тока, запускаемого каналами HCN». Журнал нейрофизиологии . 113 (1): 23–43. дои : 10.1152/jn.00601.2013 . ISSN 0022-3077 . ПМИД 25231614 .

[11] Неймотин, С.А.; Макдугал, РА; Буланова А.С.; Зеки, М.; Лакатос, П.; Терман, Д.; Хайнс, ML; Литтон, WW (2016). «Кальциевая регуляция каналов HCN поддерживает постоянную активность в многомасштабной модели неокортекса» . Нейронаука . 316 : 344–366. doi : 10.1016/j.neuroscience.2015.12.043 . ПМЦ 4724569 . ПМИД 26746357 .

[:1-12] ДеБерг, Ханна А.; Бржович, Питер С.; Флинн, Гален Э.; Заготта, Уильям Н.; Столл, Стефан (01 января 2016 г.). «Структура и энергетика аллостерической регуляции ионных каналов HCN2 циклическими нуклеотидами» . Журнал биологической химии . 291 (1): 371–381. дои : 10.1074/jbc.m115.696450 . ISSN 0021-9258 . ПМЦ 4697172 . ПМИД 26559974 .

[13] Ларссон, HP (2010). «Как регулируется частота сердечных сокращений в синоатриальном узле? Еще одна часть головоломки» . Журнал общей физиологии . 136 (3): 237–241. дои : 10.1085/jgp.201010506 . ПМЦ 2931147 . ПМИД 20713549 .

[14] Цзун, Сянган; Краузе, Стефани; Чен, Ченг-Чанг; Крюгер, Йенс; Грюнер, Кристиан; Цао-Элькер, Сяочунь; Фенске, Стефани; Валь-Шотт, Кристиан; Биль, Мартин (3 августа 2012 г.). «Регуляция активности активируемых гиперполяризацией циклических нуклеотид-зависимых (HCN) каналов с помощью цКМФ» . Журнал биологической химии . 287 (32): 26506–26512. дои : 10.1074/jbc.m112.357129 . ISSN 0021-9258 . ПМК 3410992 . ПМИД 22715094 .

[15] Грин, Дерек; Кан, Сыну; Косенко Анастасия; Хоши, Наото (6 июля 2012 г.). «Адренергическая регуляция канала HCN4 требует ассоциации белка с β2-адренергическим рецептором» . Журнал биологической химии . 287 (28): 23690–23697. дои : 10.1074/jbc.m112.366955 . ISSN 0021-9258 . ПМК 3390643 . ПМИД 22613709 .

[16] Мобли, А.С.; Миллер, AM; Аранеда, Колорадо; Маурер, ЛР; Мюллер, Ф; Грир, Калифорния (8 декабря 2010 г.). «Активируемые гиперполяризацией циклические нуклеотидные каналы в обонятельных сенсорных нейронах регулируют расширение аксонов и формирование клубочков» . Журнал неврологии . 30 (49): 16498–508. doi : 10.1523/JNEUROSCI.4225-10.2010 . ПМЦ 3393111 . ПМИД 21147989 .

[17] Калмбах, Брайан Э.; Бучин, Анатолий; Лонг, Брайан; Близко, Дженни; Нанди, Анирбан; Миллер, Джереми А.; Баккен, Трюгве Э.; Ходж, Ребекка Д.; Чонг, Питер (05 декабря 2018 г.). «h-каналы способствуют разным внутренним свойствам мембран супрагранулярных пирамидальных нейронов в коре головного мозга человека и мыши» . Нейрон . 100 (5): 1194–1208.e5. дои : 10.1016/j.neuron.2018.10.012 . ISSN 1097-4199 . ПМК 6447369 . ПМИД 30392798 .

[:0-18] Jump up to: ^а ^б Ноам, Йоав; Чжа, Циньцинь; Фан, Лиза; Ву, Жуй-Лин; Четкович, Дэйн М.; Вадман, Витсе Дж.; Барам, Талли З. (7 мая 2010 г.). «Торговля и поверхностная экспрессия активируемых гиперполяризацией циклических нуклеотид-зависимых каналов в нейронах гиппокампа» . Журнал биологической химии . 285 (19): 14724–14736. дои : 10.1074/jbc.m109.070391 . ISSN 0021-9258 . ПМЦ 2863223 . ПМИД 20215108 .

[:2-19] Хокинс, Вирджиния Э.; Гаврилюк, Джоанна М.; Такакура, Ана С.; Цингунис, Анастасиос В.; Морейра, Тьяго С.; Малки, Дэниел К. (15 февраля 2015 г.). «Каналы HCN способствуют серотонинергической модуляции хемочувствительных нейронов вентральной поверхности и дыхательной активности» . Журнал нейрофизиологии . 113 (4): 1195–1205. дои : 10.1152/jn.00487.2014 . ISSN 0022-3077 . ПМЦ 4329434 . ПМИД 25429115 .

[20] Касе, Дайсуке; Имото, Кейджи (13 августа 2012 г.). «Роль каналов HCN в возбудимости мембран нервной системы» . Журнал передачи сигналов . 2012 : 619747. doi : 10.1155/2012/619747 . ПМЦ 3425855 . ПМИД 22934165 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]

[20]