Функциональная селективность
Функциональная селективность (или «агонист -трансмиссия», «предвзятый агонизм», «предвзятая передача сигналов», «смещение лиганд» и «дифференциальное взаимодействие») -это лиганд -зависимая селективность для определенных путей трансдукции сигнала относительно эталонного лиганда (часто эндогенный гормон. или пептид) в том же рецепторе . [ 1 ] Функциональная селективность может присутствовать, когда рецептор имеет несколько возможных путей трансдукции сигнала. В какой степени каждый путь активируется, таким образом зависит от того, какой лиганд связывается с рецептором. [ 2 ] Функциональная селективность, или смещенная передача сигналов, наиболее широко характеризуется при рецепторах, связанных с G -белком (GPCR). [ 3 ] Ряд предвзятых агонистов, таких как рецепторы Muscarinic M2, протестированные как анальгетики [ 4 ] или антипролиферативные препараты, [ 5 ] или те, кто находится в опиоидных рецепторах, которые опосредуют боль, демонстрируют потенциал в различных семействах рецепторов, чтобы увеличить полезные свойства при одновременном снижении побочных эффектов. Например, преклинические исследования с смещенными агонистами G-белка в рецепторе μ-опиоидов показывают эквивалентную эффективность для лечения боли с уменьшенным риском привыкания и дыхательной депрессии . [ 1 ] [ 6 ] Исследования в системе рецепторов хемокинов также свидетельствуют о том, что смещенный агонизм GPCR физиологически актуален. Например, бета-аррестин, смещенный агонист хемокинового рецептора CXCR3, индуцировал большую хемотаксис Т-клеток по сравнению с агонистом G-белка. [ 7 ]
Функциональная и традиционная селективность
[ редактировать ]Функциональная селективность была предложена для расширения традиционных определений фармакологии .
Традиционная фармакология утверждает , что лиганд может быть либо классифицирован как агонист (полный или частичный), антагонист или совсем недавно, обратный агонист через специфический рецепторный подтип, и что эта характеристика будет соответствовать всем эффекторным ( вторым местным ) системам, связанным с этим рецептор. В то время как эта догма уже десятилетиями была основой взаимодействий лиганд-рецепторов, более поздние данные указывают на то, что это классическое определение ассоциаций лиганд-белков не верно для ряда соединений; Такие соединения могут быть названы смешанными агонистами-антагонистами .
Функциональная селективность утверждает, что лиганд может по своей сути производить смесь классических характеристик с помощью изоформы одного рецептора в зависимости от эффекторного пути, связанного с этим рецептором. Например, лиганд не может быть легко классифицирован как агонист или антагонист, потому что он может быть немного иным, в зависимости от его предпочтительных путей трансдукции сигнала. Таким образом, такие лиганды вместо этого должны быть классифицированы на основе их индивидуальных эффектов в клетке, вместо того, чтобы быть агонистом или антагонистом рецептора.
Эти наблюдения были сделаны в ряде различных систем экспрессии , и, следовательно, функциональная селективность - это не просто эпифеномен одной конкретной системы экспрессии.
Примеры
[ редактировать ]Один заметный пример функциональной селективности происходит с 5-HT 2A рецептором , а также 5-HT 2C рецептором . Серотонин , основной эндогенный лиганд 5-HT-рецепторов , представляет собой функционально селективный агонист в этом рецепторе, активируя фосфолипазу C (что приводит к накоплению иннозитол трихосфат ), но не активирует фосфолипазу A2 , что приводит к сигнализации арахидоновой кислоты . Однако другой эндогенный диметилтриптамина активирует передачу сигналов арахидоновой кислоты на рецепторе 5-HT 2A , как и многие экзогенные галлюциногены, такие как DOB и лизергиновая кислота диэтиламид (LSD). Примечательно, что LSD не активирует передачу сигналов IP 3 через этот рецептор в значительной степени. (И наоборот, LSD, в отличие от серотонина, имеет незначительную сродство к изоформе 5-HT 2C-VGV , не может способствовать высвобождению кальция и, таким образом, функционально селективен при 5-HT 2C . [ 8 ] ) Олигомеры, в частности, 5-HT 2A - MGLUR2 MGLUR2 Гетеромеры рецептора глутамата 2 , опосредуют этот эффект. Это может объяснить, почему некоторые прямые 5-HT 2 агонисты рецепторов обладают психоделическими эффектами, тогда как соединения, которые косвенно увеличивают передачу сигналов серотонина на рецепторах 5-HT 2 , как правило, не делают: селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI), ингибиторы моноамина оксидазы (MAOI ) и лекарства с использованием агонистов рецепторов 5HT 2A , которые не имеют конститутивной активности на димере MGLUR2 , таких как лисурид . [ 9 ]
Считается, что тианептин , атипичный антидепрессант , демонстрирует функциональную селективность в рецепторе μ-опиоида, чтобы опосредовать его антидепрессантные эффекты. [ 10 ] [ 11 ]
Олицеридин является агонистом μ-опиоидного рецептора, который, как было описано, является функционально селективным в направлении G-белка и от путей β-аррестина2. [ 12 ] Тем не менее, недавние сообщения подчеркивают, что, а не функциональная селективность или «G -белок», этот агонист обладает низкой внутренней эффективностью. [ 13 ] In vivo , как сообщается, опосредует облегчение боли без устойчивости и желудочно -кишечных побочных эффектов.
Дельта -опиоидные рецепторные агонисты SNC80 и ARM390 демонстрируют функциональную селективность, которая, как считается, обусловлена их различной способностью вызывать интернализацию рецептора . [ 14 ] В то время как SNC80 приводит к тому, что Delta Opioid -рецепторы усвоили, ARM390 вызывает очень небольшую интернализацию рецептора. [ 14 ] Функционально это означает, что эффекты SNC80 (например, анальгезия ) не возникают, когда последующая доза следует первой, тогда как эффекты ARM390 сохраняются. [ 14 ] Однако толерантность к анальгезии ARM390 по -прежнему происходит в конечном итоге после нескольких доз, хотя благодаря механизму, который не включает интернализацию рецептора. [ 14 ] Интересно, что другие эффекты ARM390 (например, снижение тревоги) сохраняются после того, как произошло толерантность к его анальгетическим эффектам. [ 14 ]
Пример функциональной селективности к метаболизму смещения был продемонстрирован для электронного белка цитохрома р450 -редуктазы (POR) с связыванием малых молекул лигандов, показанных, которые изменяют конформацию белка и взаимодействие с различными окислительно -восстановительными партнерами POR. [ 15 ]
Смотрите также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а беременный Смит, Джеффри С.; Lefkowitz, Robert J.; Раджагопал, Сударшан (2018-01-05). «Предвзятая сигнализация: от простых переключателей к аллостерическим микропроцессорам» . Природные обзоры. Открытие наркотиков . 17 (4): 243–260. doi : 10.1038/nrd.2017.229 . ISSN 1474-1784 . PMC 5936084 . PMID 29302067 .
- ^ Симмонс Ма (июнь 2005 г.). «Функциональная селективность, лиганд, направленный на торговлю, агонизм, специфичный для конформации: что в имени?». Мол Вмешательство 5 (3): 154–7. doi : 10.1124/mi.5.3.4 . PMID 15994454 .
- ^ Bock, Andreas; Merten, Nicole; Schrage, Ramona; Dallanoce, Clelia; Bätz, Julia; Klöckner, Jessica; Schmitz, Jens; Matera, Carlo; Simon, Katharina; Kebig, Anna; Peters, Lucas; Müller, Anke; Schrobang-Ley, Jasmin; Tränkle, Christian; Hoffmann, Carsten; De Amici, Marco; Holzgrabe, Ulrike; Kostenis, Evi; Mohr, Klaus (2012). "The allosteric vestibule of a seven transmembrane helical receptor controls G-protein coupling". Nature Communications. 3 (1): 1044. Bibcode:2012NatCo...3.1044B. doi:10.1038/ncomms2028. ISSN 2041-1723. PMC 3658004. PMID 22948826.
- ^ Matera, Carlo; Flammini, Lisa; Quadri, Marta; Vivo, Valentina; Ballabeni, Vigilio; Holzgrabe, Ulrike; Mohr, Klaus; De Amici, Marco; Barocelli, Elisabetta; Bertoni, Simona; Dallanoce, Clelia (2014). "Bis(ammonio)alkane-type agonists of muscarinic acetylcholine receptors: Synthesis, in vitro functional characterization, and in vivo evaluation of their analgesic activity". European Journal of Medicinal Chemistry. 75: 222–232. doi:10.1016/j.ejmech.2014.01.032. ISSN 0223-5234. PMID 24534538.
- ^ Cristofaro, Ilaria; Spinello, Zaira; Matera, Carlo; Fiore, Mario; Conti, Luciano; De Amici, Marco; Dallanoce, Clelia; Tata, Ada Maria (2018). "Activation of M2 muscarinic acetylcholine receptors by a hybrid agonist enhances cytotoxic effects in GB7 glioblastoma cancer stem cells". Neurochemistry International. 118: 52–60. doi:10.1016/j.neuint.2018.04.010. ISSN 0197-0186. PMID 29702145. S2CID 207125517.
- ^ Manglik, Aashish; Lin, Henry; Aryal, Dipendra K.; McCorvy, John D.; Dengler, Daniela; Corder, Gregory; Levit, Anat; Kling, Ralf C.; Bernat, Viachaslau (8 September 2016). "Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced side effects". Nature. 537 (7619): 185–190. Bibcode:2016Natur.537..185M. doi:10.1038/nature19112. ISSN 1476-4687. PMC 5161585. PMID 27533032.
- ^ Smith, Jeffrey S.; Nicholson, Lowell T.; Suwanpradid, Jutamas; Glenn, Rachel A.; Knape, Nicole M.; Alagesan, Priya; Gundry, Jaimee N.; Wehrman, Thomas S.; Atwater, Amber Reck (2018-11-06). "Biased agonists of the chemokine receptor CXCR3 differentially control chemotaxis and inflammation". Science Signaling. 11 (555): eaaq1075. doi:10.1126/scisignal.aaq1075. ISSN 1937-9145. PMC 6329291. PMID 30401786.
- ^ Backstrom, Jon R; Chang, Mike S; Chu, Hsin; Niswender, Colleen M; Sanders-Bush, Elaine (Aug 1, 1999). "Agonist-Directed Signaling of Serotonin 5-HT2C Receptors: Differences Between Serotonin and Lysergic Acid Diethylamide (LSD)". Neuropsychopharmacology. 21 (2): 77–81. doi:10.1016/S0893-133X(99)00005-6. PMID 10432492. S2CID 25007217.
- ^ Urban JD, Clarke WP, Von Zastrow M, Nichols DE, Kobilka B, Weinstein H, Javitch JA, Roth BL , Christopoulos A, Sexton PM, Miller KJ, Spedding M, Mailman RB (январь 2007 г.). «Функциональная селективность и классические понятия количественной фармакологии» . J. Pharmacol. Эксплуат Существующий 320 (1): 1–13. doi : 10.1124/jpet.106.104463 . PMID 16803859 . S2CID 447937 .
- ^ Самуэль, Nutilal KM, Cruegel AC, Levinstein MR, Magalong VM. «Поведенческие эффекты антидепрессантного тианептина требуют рецептора опиоида MU» . Нейропсихология 42 (10) (10): 2052–2 doi : 10.1038/npp . PMC 5561344 . PMID 28333899 .
- ^ Кавалла, D; Chianelli, F (август 2015 г.). «Тианептин предотвращает респираторную депрессию, не влияя на анальгетический эффект опиатов у сознательных крыс». Европейский журнал фармакологии . 761 : 268–272. doi : 10.1016/j.ejphar.2015.05.067 . PMID 26068549 .
- ^ Dewire SM, Yamashita DS, Rominger DH, Liu G, Cowan CL, Graczyk TM, Chen XT, Pitis PM, Gotchev D, Yuan C, Koblish M, Lark MW, Vioping JD (март 2013 г.). «Аг-белок-смещенный лиганд в μ-опиоидном рецепторе является мощным анальгетическим при пониженной желудочно-кишечной и дыхательной дисфункции по сравнению с морфином». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 344 (3): 708–17. doi : 10.1124/jpet.112.201616 . PMID 23300227 . S2CID 8785003 .
- ^ Гиллис, а; Гондин, А.Б.; Kliewer, a; Санчес, J; Lim, HD; Alamein, c; Manandhar, P; Сантьяго, м; Fritzwanker, S; Schmiedel, F; Катте, Та; Рики, т; Гримси, NL; Кассиу, м; Келлам, б; Красель, C; Залы, ML; Коннор, м; Лейн, младший; Schulz, S; Кристи, MJ; Каналы, м (31 марта 2020 года). «Низкая внутренняя эффективность для активации G -белка может объяснить улучшенные профили побочных эффектов новых опиоидных агонистов» . Наука сигнализация . 13 (625): EAAZ3140. doi : 10.1126/scisignal.aaz3140 . PMID 32234959 . S2CID 214771721 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и Прадхан, Амина А.; Befort, Катия; Носаки, Чихиро; Gavériaux-Ruff, Claire; Kieffer, Brigitte L. (октябрь 2011 г.). «Дельта -опиоидный рецептор: развивающаяся мишень для лечения заболеваний мозга» . Тенденции в фармакологических науках . 32 (10): 581–590. doi : 10.1016/j.tips.2011.06.008 . PMC 3197801 . PMID 21925742 .
- ^ Дженсен, Саймон Бо; Тодберг, Сара; Parween, Shahena; Моисей, Матиас Э.; Хансен, Сесили С.; Томсен, Йоханнес; Sletfjerding, Magnus B.; Кнудсен, Камилла; Дель Джудис, Рита; Лунд, Филипп М.; Кастаньо, Патриция Р. (декабрь 2021 г.). «Предвзятый цитохром P450-опосредованный метаболизм посредством малых молекулярных лигандов, связывающих P450 оксидоредуктаза» . Природная связь . 12 (1): 2260. Bibcode : 2021natco..12.2260j . doi : 10.1038/s41467-021-22562-w . ISSN 2041-1723 . PMC 8050233 . PMID 33859207 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ] | Эта статья включает в себя список общих ссылок , но в ней не хватает достаточно соответствующих встроенных цитат . ( Ноябрь 2013 ) |
- Тан Л., Ян В., Маккорви Дж.Д., Ченг Дж (июль 2018). «Предвзятые лиганды G-белковых рецепторов: структурно-функциональные селективные отношения (SFSR) и терапевтический потенциал». J. Med. Химический 61 (22): 9841–9878. doi : 10.1021/acs.jmedchem.8b00435 . PMID 29939744 . S2CID 49414225 .
- Costa-Neto CM, Parreiras-E-Silva LT, Bouvier M (2016). «Множество визита на предвзятое агонизм » . Мол Фармакол . 90 (5): 587–595. Doi : 10.1124/mol.116.105940 . PMID 27638872 .
- Gesty-Palmer D, Luttrell LM (2011). «Эффективность уточнения: использование функциональной селективности для обнаружения лекарств». Фармакология G -белка, связанных с рецепторами . Достижения в области фармакологии. Тол. 62. С. 79–107. doi : 10.1016/b978-0-12-385952-5.00009-9 . ISBN 9780123859525 Полем PMID 21907907 .
- Dewire SM, скрипка JD (июль 2011 г.). «Предвзятые лиганды для лучших сердечно-сосудистых лекарств: рассечение фармакологии рецепторов, связанных с G-белком» . Цирк Резерв 109 (2): 205–16. doi : 10.1161/circresaha.110.231308 . PMID 21737816 .
- Кенакин Т. (1995). «Эффективность агониста-рецептора. II. Агонистская торговля сигналами рецепторов» . Тенденции Pharmacol Sci . 16 (7): 232–8. doi : 10.1016/s0165-6147 (00) 89032-x . PMID 7667897 .