CXCR3
| CXCR3 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | CXCR3 , CD183, CKR-L2, CMKAR3, GPR9, IP10-R, Mig-R, MigR, хемокиновый рецептор 3 мотива CXC, CD182 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 300574 ; МГИ : 1277207 ; Гомологен : 1153 ; Генные карты : CXCR3 ; OMA : CXCR3 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Хемокиновый рецептор CXCR3 Gα i, представляет собой рецептор, связанный с белком из семейства хемокиновых рецепторов CXC . Другие названия CXCR3 — рецептор 9, связанный с G-белком (GPR9) и CD183. У человека существуют три изоформы CXCR3: CXCR3-A, CXCR3-B и 3-альтернативный рецептор хемокинов (CXCR3-alt). [ 5 ] CXCR3-A связывается с хемокинами CXC CXCL9 (MIG), CXCL10 (IP-10) и CXCL11 (I-TAC). [ 6 ] тогда как CXCR3-B может также связываться с CXCL4 в дополнение к CXCL9, CXCL10 и CXCL11. [ 7 ]
Выражение
[ редактировать ]CXCR3 экспрессируется преимущественно на активированных Т-лимфоцитах и NK-клетках . [ 8 ] и некоторые эпителиальные клетки. CXCR3 и CCR5 преимущественно экспрессируются на клетках Th1 , тогда как клетки Th2 благоприятствуют экспрессии CCR3 и CCR4 . Лиганды CXCR3, которые привлекают клетки Th1, могут одновременно блокировать миграцию клеток Th2 в ответ на лиганды CCR3, тем самым усиливая поляризацию рекрутирования эффекторных Т-клеток.
Преобразование сигнала
[ редактировать ]Связывание CXCL9, CXCL10 и CXCL11 с CXCR3 способно вызвать увеличение внутриклеточного кальция. 2++ уровни и активируют фосфоинозитид-3-киназу и митоген-активируемую протеинкиназу (МАРК). [ 9 ] Детальный сигнальный путь еще не установлен, но может включать те же ферменты, которые были идентифицированы в сигнальном каскаде, индуцируемом другими хемокиновыми рецепторами.
Функция
[ редактировать ]CXCR3 способен регулировать трафик лейкоцитов. Связывание хемокинов с CXCR3 индуцирует различные клеточные реакции, в первую очередь активацию интегрина , изменения цитоскелета и хемотаксическую миграцию . Взаимодействие CXCR3-лиганда привлекает клетки Th1 и способствует созреванию клеток Th1.
Вследствие индуцированной хемокинами клеточной десенсибилизации (интернализации рецептора, зависимой от фосфорилирования), клеточные реакции обычно бывают быстрыми и кратковременными. Клеточная реактивность восстанавливается после дефосфорилирования внутриклеточных рецепторов и последующей рециркуляции на клеточную поверхность. Отличительной чертой CXCR3 является его выраженная экспрессия в in vitro культивируемых эффекторных Т-клетках/ Т-клетках памяти , а также в Т-клетках, присутствующих во многих типах воспаленных тканей. Кроме того, CXCL9, CXCL10 и CXCL11 обычно продуцируются локальными клетками воспалительного поражения, что позволяет предположить, что CXCR3 и его хемокины участвуют в привлечении воспалительных клеток. [ 10 ] Кроме того, CXCR3 участвует в заживлении ран. [ 11 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]CXCR3 участвует в следующих заболеваниях: атеросклерозе , [ 12 ] рассеянный склероз , [ 13 ] фиброз легких , [ 14 ] диабет 1 типа , [ 15 ] аутоиммунная миастения, нефротоксический нефрит , [ 16 ] острое отторжение сердечного аллотрансплантата, [ 17 ] аллергический контактный дерматит , [ 18 ] и, возможно, целиакия. [ 19 ] Это также может иметь значение для восстановления легочной ткани после курения. [ 20 ] Разработка агентов, блокирующих взаимодействие CXCR3-лиганда, может открыть новые способы лечения этих заболеваний. Кроме того, CXCR3 участвует в воспалительном повреждении головного мозга при инфекциях центральной нервной системы (ЦНС). [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]
Сердечно-сосудистые последствия
[ редактировать ]Данные доклинических и клинических исследований выявили участие CXCR3 и его лигандов в ряде сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) различной этиологии, включая атеросклероз, гипертонию, болезнь Кавасаки, миокардит, дилатационную кардиомиопатию Шагаса, гипертрофию сердца и сердечную недостаточность, а также как при отторжении трансплантата сердца и ишемической болезни сердца (ИБС). [ 5 ] [ 27 ] В двух пилотных исследованиях CXCL9-10-11 был признан действительным биомаркером развития сердечной недостаточности и дисфункции левого желудочка, что позволяет предположить наличие корреляции между уровнями хемокинов, индуцируемых интерфероном (IFN)-γ, и развитием неблагоприятных сердечных заболеваний. ремоделирование. [ 28 ] [ 29 ]
Фармакология
[ редактировать ]Недавние сообщения показывают, что существует значительный интерес к идентификации низкомолекулярных антагонистов CXCR3. [ 30 ] Несколько небольших молекул [ 31 ] Было обнаружено, что они представляют собой многообещающую серию функциональных антагонистов CXCR3, которые могут быть превращены в новые терапевтические средства для лечения воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, рассеянный склероз и диабет. Совсем недавно в литературе было опубликовано первое исследование QSAR, касающееся антагонистов CXCR3. Модель in silico обеспечивает эффективный по времени и затратам инструмент для скрининга существующих и виртуальных библиотек малых молекул, а также для разработки новых молекул с желаемой активностью. [ 32 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000186810 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000050232 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Перейти обратно: а б Алтара Р., Манка М., Брандао Р.Д., Зейдан А., Буз Г.В., Зуэн Ф.А. (апрель 2016 г.). «Новая важность хемокинового рецептора CXCR3 и его лигандов при сердечно-сосудистых заболеваниях» . Клиническая наука . 130 (7): 463–78. дои : 10.1042/CS20150666 . ПМИД 26888559 .
- ^ Кларк-Льюис I, Маттиоли I, Гонг Дж. Х., Лётчер П. (январь 2003 г.). «Структурно-функциональная взаимосвязь между хемокиновым рецептором человека CXCR3 и его лигандами» . Журнал биологической химии . 278 (1): 289–95. дои : 10.1074/jbc.M209470200 . ПМИД 12417585 .
- ^ Лазаньи Л, Франкаланчи М, Аннунциато Ф, Лаццери Э, Джаннини С, Косми Л, Сагринати С, Мацзинги Б, Орландо С, Магги Э, Марра Ф, Романьяни С, Серио М, Романьяни П (июнь 2003 г.). «Альтернативно сплайсированный вариант CXCR3 опосредует ингибирование роста эндотелиальных клеток, индуцированного IP-10, Mig и I-TAC, и действует как функциональный рецептор для фактора тромбоцитов 4» . Журнал экспериментальной медицины . 197 (11): 1537–49. дои : 10.1084/jem.20021897 . ПМК 2193908 . ПМИД 12782716 .
- ^ Цинь С., Роттман Дж.Б., Майерс П., Кассам Н., Вайнблатт М., Лётчер М., Кох А.Е., Мозер Б., Маккей Ч.Р. (февраль 1998 г.). «Хемокиновые рецепторы CXCR3 и CCR5 отмечают подмножества Т-клеток, связанных с определенными воспалительными реакциями» . Журнал клинических исследований . 101 (4): 746–54. дои : 10.1172/JCI1422 . ПМК 508621 . ПМИД 9466968 .
- ^ Смит М.Дж., Вердейк П., ван дер Раай-Хельмер Э.М., Навис М., Хенсберген П.Дж., Леурс Р., Тенсен К.П. (сентябрь 2003 г.). «CXCR3-опосредованный хемотаксис Т-клеток человека регулируется Gi- и фосфолипазой C-зависимым путем, а не посредством активации MEK/p44/p42 MAPK или киназы Akt/PI-3» . Кровь . 102 (6): 1959–65. дои : 10.1182/кровь-2002-12-3945 . ПМИД 12750173 .
- ^ «Ген Энтрез: рецептор 3 хемокина CXCR3 (мотив CXC)» .
- ^ Йейтс CC, Уэйли Д., Куласекеран П., Хэнкок В.В., Лу Б., Боднар Р., Ньюсом Дж., Хебда П.А., Уэллс А. (август 2007 г.). «Замедленное и недостаточное созревание кожи у мышей, лишенных CXCR3 ELR-негативного хемокинового рецептора CXC» . Американский журнал патологии . 171 (2): 484–95. дои : 10.2353/ajpath.2007.061092 . ЧВК 1934531 . ПМИД 17600132 .
- ^ Мах Ф., Соти А., Яросси А.С., Сухова Г.К., Неоте К., Либби П., Ластер А.Д. (октябрь 1999 г.). «Дифференциальная экспрессия трех хемокинов CXC, активирующих Т-лимфоциты, клетками, ассоциированными с атеромой человека» (PDF) . Журнал клинических исследований . 104 (8): 1041–50. дои : 10.1172/JCI6993 . ПМК 408576 . ПМИД 10525042 .
- ^ Соренсен Т.Л., Тани М., Йенсен Дж., Пирс В., Луккинетти С., Фольчик В.А., Цинь С., Роттман Дж., Селлебьерг Ф., Стритер Р.М., Фредериксен Дж.Л., Рансохофф Р.М. (март 1999 г.). «Экспрессия специфических хемокинов и хемокиновых рецепторов в центральной нервной системе больных рассеянным склерозом» . Журнал клинических исследований . 103 (6): 807–15. дои : 10.1172/JCI5150 . ПМК 408141 . ПМИД 10079101 .
- ^ Цзян Д., Лян Дж., Ходж Дж., Лу Б., Чжу З., Ю С., Фань Дж., Гао Ю., Инь З., Гомер Р., Джерард С., Нобл П.В. (июль 2004 г.). «Регуляция фиброза легких с помощью хемокинового рецептора CXCR3» . Журнал клинических исследований . 114 (2): 291–9. дои : 10.1172/JCI16861 . ПМК 449741 . ПМИД 15254596 .
- ^ Фриджерио С., Юнт Т., Лу Б., Жерар С., Цумстег У., Холлендер Г.А., Пиали Л. (декабрь 2002 г.). «Бета-клетки ответственны за CXCR3-опосредованную инфильтрацию Т-клеток при инсулите». Природная медицина . 8 (12): 1414–20. дои : 10.1038/nm792 . ПМИД 12415259 .
- ^ Panzer U, Штайнмец О.М., Пауст Х.Дж., Мейер-Швезингер С., Петерс А., Тернер Дж.Е., Занер Г., Хейманн Ф., Куртс С., Хопфер Х., Хельмхен У., Хааг Ф., Шнайдер А., Шталь Р.А. (июль 2007 г.). «Хемокиновый рецептор CXCR3 опосредует рекрутирование Т-клеток и повреждение тканей при нефротоксическом нефрите у мышей» . Журнал Американского общества нефрологов . 18 (7): 2071–84. дои : 10.1681/ASN.2006111237 . ПМИД 17538187 .
- ^ Хэнкок В.В., Лу Б., Гао В., Чизмадия В., Файя К., Кинг Дж.А., Смайли С.Т., Линг М., Джерард Н.П., Джерард С. (ноябрь 2000 г.). «Потребность хемокинового рецептора CXCR3 при остром отторжении аллотрансплантата» . Журнал экспериментальной медицины . 192 (10): 1515–20. дои : 10.1084/jem.192.10.1515 . ПМК 2193193 . ПМИД 11085753 .
- ^ Смит, Джеффри С.; Николсон, Лоуэлл Т.; Суванпрадид, Джутамас; Гленн, Рэйчел А.; Кнапе, Николь М.; Алагесан, Прия; Гандри, Джейми Н.; Верман, Томас С.; Этуотер, Эмбер Рек (06 ноября 2018 г.). «Смещенные агонисты хемокинового рецептора CXCR3 дифференциально контролируют хемотаксис и воспаление» . Научная сигнализация . 11 (555): eaaq1075. дои : 10.1126/scisignal.aaq1075 . ISSN 1937-9145 . ПМК 6329291 . ПМИД 30401786 .
- ^ Ламмерс К.М., Лу Р., Браунли Дж., Лу Б., Джерард С., Томас К., Раллабханди П., Ши-Донохью Т., Тамиз А., Алкан С., Нетцель-Арнетт С., Анталис Т., Фогель С.Н., Фазано А. (июль 2008 г.). «Глиадин вызывает увеличение проницаемости кишечника и высвобождение зонулина путем связывания с хемокиновым рецептором CXCR3» . Гастроэнтерология . 135 (1): 194–204.е3. дои : 10.1053/j.gastro.2008.03.023 . ПМЦ 2653457 . ПМИД 18485912 .
- ^ Не, Ли; Лю, Чжэнь-цзя; Чжоу, Вэй-сюнь; Сян, Жо-лань; Сяо, Ю; Лу, Бао; Панг, Бао-сен; Гао, Цзинь-мин (апрель 2010 г.). «Хемокиновый рецептор CXCR3 важен для повреждения легочной ткани и ремоделирования дыхательных путей, вызванного кратковременным курением сигарет у мышей» . Акта Фармакологика Синика . 31 (4): 436–442. дои : 10.1038/aps.2009.192 . ISSN 1745-7254 . ПМК 4007663 . ПМИД 20208554 .
- ^ Сюй, Цзиньтао; Нил, Лори М.; Гангулы, Анутош; Кольбе, Джессика Л.; Харгартен, Джессика С.; Эльсегейни, Валид; Холлингсворт, Кристофер; Он, Сюмяо; Айви, Майк; Лопес, Рафаэль; Чжао, Джессика (июнь 2020 г.). «Хемокиновый рецептор CXCR3 необходим для летальной патологии головного мозга, но не для устранения патогена во время криптококкового менингоэнцефалита» . Достижения науки . 6 (25): eaba2502. Бибкод : 2020SciA....6.2502X . дои : 10.1126/sciadv.aba2502 . ISSN 2375-2548 . ПМЦ 7299622 . ПМИД 32596454 .
- ^ Кампанелла, БСВ; Тагер, AM; Эль Хури, Дж. К.; Томас, Ю.Ю.; Абразинский, Т.А.; Мэнис, Луизиана; Колвин, РА; Блеск, AD (17 марта 2008 г.). «Хемокиновый рецептор CXCR3 и его лиганды CXCL9 и CXCL10 необходимы для развития мышиной церебральной малярии» . Труды Национальной академии наук . 105 (12): 4814–4819. Бибкод : 2008PNAS..105.4814C . дои : 10.1073/pnas.0801544105 . ISSN 0027-8424 . ПМК 2290783 . ПМИД 18347328 .
- ^ Соренсен, Элизабет В.; Лиан, Джеффри; Озга, Александра Дж.; Миябе, Ёсишиге; Джи, Софина В.; Бромли, Шеннон К.; Мемпель, Торстен Р.; Ластер, Эндрю Д. (19 апреля 2018 г.). «CXCL10 стабилизирует адгезию Т-клеток и эндотелиальных клеток головного мозга, что приводит к индукции церебральной малярии» . JCI-инсайт . 3 (8). doi : 10.1172/jci.insight.98911 . ISSN 2379-3708 . ПМЦ 5931132 . ПМИД 29669942 .
- ^ Хирако, Изабелла С.; Атаиде, Марко А.; Фаустино, Лукас; Ассис, Патрисия А.; Соренсен, Элизабет В.; Уэта, Хисаши; Араужо, Наталья М.; Менезес, Густаво Б.; Ластер, Эндрю Д.; Газзинелли, Рикардо Т. (3 ноября 2016 г.). «Дифференцировка селезенки и появление дендритных клеток, происходящих из моноцитов CCR5 + CXCL9 + CXCL10 +, в головном мозге во время церебральной малярии» . Природные коммуникации . 7 (1): 13277. Бибкод : 2016NatCo...713277H . дои : 10.1038/ncomms13277 . ISSN 2041-1723 . ПМК 5097164 . ПМИД 27808089 .
- ^ Все, Дэниел Н.; Роттенберг, Мартин Э.; Томсен, Аллан Р.; Мумба, Дьедонне; Фенгер, Кристина; Кристенссон, Кристер; Бюшер, Филипп; Финсен, Бент; Масоча, Уиллис (15 ноября 2009 г.). «Экспрессия и роль CXCL10 во время энцефалитической стадии экспериментального и клинического африканского трипаносомоза» . Журнал инфекционных болезней . 200 (10): 1556–1565. дои : 10.1086/644597 . ISSN 0022-1899 . ПМИД 19827943 .
- ^ Мехла, Раджив; Бивалкар-Мехла, Шалмали; Нагаркатти, Митци; Чаухан, Ашок (декабрь 2012 г.). «Программирование нейротоксического кофактора CXCL-10 при деменции, связанной с ВИЧ-1: устранение CXCL-10-индуцированной нейроглиальной токсичности in vitro с помощью активатора PKC» . Журнал нейровоспаления . 9 (1): 745. дои : 10.1186/1742-2094-9-239 . ISSN 1742-2094 . ПМЦ 3533742 . ПМИД 23078780 .
- ^ Алтара Р., Маллат З., Буз Г.В., Зуейн Ф.А. (2016). «Ось CXCL10/CXCR3 и воспаление сердца: значение иммунотерапии для лечения инфекционных и неинфекционных заболеваний сердца» . Журнал иммунологических исследований . 2016 : 4396368. doi : 10.1155/2016/4396368 . ПМК 5066021 . ПМИД 27795961 .
- ^ Альтара Р., Гу Ю.М., Стрейкер-Будье Х.А., Тийс Л., Стаессен Дж.А., Бланкестейн В.М. (2015). «Дисфункция левого желудочка и лиганды CXCR3 при гипертонии: от экспериментов на животных к пилотному популяционному исследованию» . ПЛОС ОДИН . 10 (10): e0141394. Бибкод : 2015PLoSO..1041394A . дои : 10.1371/journal.pone.0141394 . ПМЦ 4624781 . ПМИД 26506526 .
- ^ Альтара Р., Манка М., Хессель М.Х., Гу Й., ван Варк Л.К., Аккерхейс К.М., Стаессен Дж.А., Стрейкер-Будье Х.А., Буз Г.В., Бланкестейн В.М. (август 2016 г.). «CXCL10 является циркулирующим воспалительным маркером у пациентов с прогрессирующей сердечной недостаточностью: пилотное исследование» . Журнал сердечно-сосудистых трансляционных исследований . 9 (4): 302–14. дои : 10.1007/s12265-016-9703-3 . ПМИД 27271043 . S2CID 41188765 .
- ^ Уотсон Р.Дж., Аллен Д.Р., Берч Х.Л., Чепмен Г.А., Гэлвин Ф.К., Джоплинг Л.А., Найт Р.Л., Мейер Д., Оливер К., Мейснер Дж.В., Оуэн Д.А., Томас Э.Дж., Тремейн Н., Уильямс СК (январь 2008 г.). «Разработка антагонистов CXCR3. Часть 3: Производные тропенила и гомотропенилпиперидина мочевины». Письма по биоорганической и медицинской химии . 18 (1): 147–51. дои : 10.1016/j.bmcl.2007.10.109 . ПМИД 18032038 .
- ^ Уотсон Р.Дж., Аллен Д.Р., Берч Х.Л., Чепмен Г.А., Ханна Д.Р., Найт Р.Л., Мейснер Дж.В., Оуэн Д.А., Томас Э.Дж. (декабрь 2007 г.). «Разработка антагонистов CXCR3. Часть 2: Идентификация 2-амино(4-пиперидинил)азолов как мощных антагонистов CXCR3». Письма по биоорганической и медицинской химии . 17 (24): 6806–10. дои : 10.1016/j.bmcl.2007.10.029 . ПМИД 17964154 .
- ^ Афантитис А, Мелаграки Г, Саримвейс Х, Игглесси-Маркопулу О, Коллиас Г (февраль 2009 г.). «Новая модель QSAR для прогнозирования ингибирования рецептора CXCR3 4-N-арил-[1,4] диазепанмочевиной». Европейский журнал медицинской химии . 44 (2): 877–84. дои : 10.1016/j.ejmech.2008.05.028 . ПМИД 18619714 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- «Хемокиновые рецепторы: CXCR3» . База данных IUPHAR по рецепторам и ионным каналам . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии.
- Антиген CD183 + в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- человека Расположение генома CXCR3 и CXCR3 страница сведений о гене в браузере генома UCSC .