НКГ2
| подсемейство C лектиноподобных рецепторов киллеров, член 1 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | КЛРК1 | ||
| Альт. символы | НКГ2, НКГ2-А, НКГ2-Б, CD159а | ||
| ген NCBI | 3821 | ||
| HGNC | 6374 | ||
| МОЙ БОГ | 161555 | ||
| RefSeq | НМ_007328 | ||
| ЮниПрот | P26715 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 12 стр13 | ||
| |||
NKG2, также известный как CD159 ( кластер 159 D- дифференциации ) , является рецептором естественных клеток-киллеров (NK-клеток). Существует 7 типов NKG2: A, B, C, D, E, F и H. NKG2D является активирующим рецептором на поверхности NK-клеток. NKG2A димеризуется с CD94, образуя ингибирующий рецептор ( CD94/NKG2 ).
IPH2201 представляет собой моноклональное антитело, нацеленное на NKG2A. [ 1 ]
Экспрессия генов
[ редактировать ]И у человека, и у мышей гены , кодирующие семейство NKG2 , кластеризованы – в геноме человека на хромосоме 12, у мыши на хромосоме 6. [ 2 ] Обычно они экспрессируются на NK-клетках и подмножестве CD8. + Т-клетки , хотя экспрессия NKG2D также была подтверждена на γδ Т-клетках , NKT-клетках и даже на некоторых подмножествах CD4. + Т-клетки или миелоидные клетки. Экспрессия NKG2D также может присутствовать на раковых клетках и, как доказано, стимулирует онкогенный биоэнергетический метаболизм , пролиферацию и образование метастазов . [ 3 ]
На NK-клетках NKG2 гены экспрессируются как в онтогенезе , так и во взрослом возрасте . Поскольку около 90% NK-клеток плода экспрессируют гены NKG2 , одной из предполагаемых функций этого семейства генов является вклад в аутотолерантность . [ 4 ] Уровень экспрессии генов NKG2 не является постоянным, а зависит от цитокинового окружения (в основном интерлейкина-2 (IL-2), IL-7 и IL-15 ). [ 5 ]
Для CD8 + что экспрессия Т-лимфоцитов Считается , семейства NKG2 является маркером активированных Т-клеток или Т-клеток памяти . Экспрессия запускается именно IL-15 , IL-12 , IL-10 и TGF-β . Показано, что экспрессия CD94/NKG2 значительно увеличивает выживаемость Т-клеток . [ 4 ]
Структура
[ редактировать ]NKG2 являются членами суперсемейства лектиноподобных рецепторов C-типа . NKG2A, -B, -C, -E и -H образуют гетеродимеры с CD94 , связанные дисульфидными связями , тогда как NKG2D образует гомодимеры . [ 6 ]
Ингибирующие молекулы NKG2A и его сплайсинговый вариант NKG2B содержат мотивы ингибирования на основе тирозина иммунорецепторов ( ITIM ) во внутриклеточной части молекулы . Активирующие молекулы NKG2C , NKG2E и его сплайсинговый вариант NKG2H не имеют в своей молекуле мотивов активации на основе тирозина ( ITAM ). Скорее, они содержат положительно заряженный остаток в своих трансмембранных областях, с помощью которого они взаимодействуют с адаптерными молекулами, содержащими ITAM , в основном ДНК-активирующим белком массой 12 кДа ( DAP-12 ). [ 4 ]
NKG2D сочетается либо с DAP-12 , либо с DAP-10 , в зависимости от изоформы . У мышей есть две изоформы: длинная изоформа (NKG2D-L) спаривается только с DAP-10, тогда как короткая изоформа (NKG2-S) также может спариваться с DAP-12. У человека присутствует только длинная изоформа. [ 6 ]
NKG2F также не димеризуется с CD94 , а скорее связывается с DAP-12 . Он экспрессируется только на внутриклеточных компартментов мембранах . [ 2 ]
Сигнализация
[ редактировать ]Ингибирующие молекулы NKG2, содержащие ITIM, рекрутируют домен гомологии Src 2, содержащий фосфатазы SHP-1 и SHP-2 , что приводит к ингибированию цитотоксичности . ITAM , включенные в DAP-12 , с другой стороны, рекрутируют домен гомологии Src, содержащий киназы Syk (тирозинкиназа селезенки) или Zap70 (протеинкиназа 70, связанная с дзета-цепью). За активацией киназы следует дегрануляция NK-клеток и транскрипция генов цитокинов и хемокинов . [ 6 ]
DAP-10 соединяется с GRB2 или p85 , что приводит к передаче сигналов через фосфоинозитид-3-киназу ( PI3K ) и другие молекулы, что приводит к цитотоксичности . [ 6 ]
Лиганды
[ редактировать ]Лигандами гетеродимерных молекул CD94/NKG2 являются неклассические MHC класса I молекулы – Qa1. б молекулы у мышей и HLA-E у людей. Обе эти молекулы представляют последовательности расщепленных ведущих пептидов классических MHC класса I. молекул Это позволяет отслеживать экспрессию классического MHC класса I на клетках-мишенях. [ 6 ]
NKG2D распознает в основном белки, индуцированные стрессом, а именно белок, родственный цепи MHC класса I ( MIC-A ) и MIC-B , а также другие белки, индуцированные стрессом, общие для людей и мышей - ранний транскрипт 1 ретиноевой кислоты ( Rae1 ) и RAET1 у людей, H60 и UL16-связывающий белок-подобный транскрипт 1 ( Mult1 ) у мышей и UL16-связывающие белки ( ULBP ) у людей. [ 3 ]
Функция
[ редактировать ]Было документально подтверждено, что NKG2A способствует выживанию Т-клеток . Вместе со своим сплайсинговым вариантом NKG2B эти молекулы обладают ингибирующим действием и приводят к снижению цитотоксичности . NKG2C и NKG2E (и его сплайсинговый вариант NKG2H ) распознают один и тот же лиганд с разной (обычно более низкой в физиологических условиях) аффинностью. Однако сродство к HLA-E (или Qa1 б ) может резко измениться после небольшого изменения представленного пептида, что может привести к активации NK-клеток. [ 4 ]
CD94/NKG2 и их лиганды также могут играть роль при некоторых заболеваниях, при этом их экспрессия может быть изменена на разных типах клеток. К ним относятся вирусные и бактериальные инфекции, вызванные HCMV , ВИЧ-1 и вирусом гепатита C ( HCV ) у людей, или инфекции LCMV , HSV-1 , гриппа и Listeria monocytogenes у мышей. При раке роль CD94/NKG2 была продемонстрирована при меланоме , раке шейки матки , лимфоме / лейкемии и т. д. Соответствие NKG2 также может предотвратить эффект «трансплантат против лейкемии» ( GvL ), а также реакцию «трансплантат против хозяина» ( GvHD ). [ 2 ]
НКГ2Д
[ редактировать ]NKG2D — это активирующий рецептор, играющий роль в клеточном контроле некоторых видов рака. Многие опухоли избегают цитотоксичности за счет экскреции растворимых лигандов NKG2D или секреции TGF-β , что приводит к снижению экспрессии NKG2D . NKG2D Лиганды также активируются клетками, инфицированными вирусными патогенами. Некоторые вирусы могут продуцировать белки , которые блокируют экспрессию лигандов NKG2D на поверхности клеток, снижая распознавание NK-клетками и повышая вируса патогенность . [ 3 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ AstraZeneca подписала сделки по иммуноонкологии на 1,8 миллиарда долларов из-за падения прибыли в первом квартале
- ^ Jump up to: а б с Боррего Ф., Масиламани М., Марусина А.И., Тан Х., Колиган Дж.Э. (2006). «Семейство рецепторов CD94/NKG2: от молекул и клеток к клиническому значению» . Иммунологические исследования . 35 (3): 263–78. дои : 10.1385/IR:35:3:263 . ПМИД 17172651 . S2CID 8949036 .
- ^ Jump up to: а б с Раулет Д.Х. (октябрь 2003 г.). «Роль иммунорецептора NKG2D и его лигандов» . Обзоры природы. Иммунология . 3 (10): 781–90. дои : 10.1038/nri1199 . ПМИД 14523385 . S2CID 18234848 .
- ^ Jump up to: а б с д Гунтури А., Берг Р.Э., Форман Дж. (2004). «Роль CD94/NKG2 во врожденном и адаптивном иммунитете» . Иммунологические исследования . 30 (1): 29–34. дои : 10.1385/IR:30:1:029 . ПМИД 15258309 . S2CID 8693028 .
- ^ Лопес-Сото А, Уэрго-Сапико Л, Асебес-Гарден А, Вилла-Альварес М, Гонсалес С (апрель 2015 г.). «Передача сигналов NKG2D в иммунонадзоре за раком» . Международный журнал рака . 136 (8): 1741–50. дои : 10.1002/ijc.28775 . ПМИД 24615398 . S2CID 30489883 .
- ^ Jump up to: а б с д и Пеграм Х.Дж., Эндрюс Д.М., Смит М.Дж., Дарси П.К., Кершоу М.Х. (февраль 2011 г.). «Активирующие и ингибирующие рецепторы естественных клеток-киллеров» . Иммунология и клеточная биология . 89 (2): 216–24. дои : 10.1038/icb.2010.78 . ПМИД 20567250 . S2CID 205150594 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Белок NKG2 + Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)