Селектин
| Селектин | |
|---|---|
 Кристаллографическая структура лектина P-селектина, связанного с сахаром, показана в виде палочек. [1] | |
| Идентификаторы | |
| Символ | Селектин |
| ИнтерПро | ИПР002396 |
| Мембраном | 12 |
Селектины 62 ( кластер дифференцировки или CD62 ) представляют собой семейство молекул клеточной адгезии (или CAM ). Все селектины представляют собой одноцепочечные трансмембранные гликопротеины , которые имеют сходные свойства с лектинами C-типа из-за родственного аминоконца и кальций-зависимого связывания. [2] Селектины связываются с фрагментами сахара и поэтому считаются разновидностью лектина , белков клеточной адгезии, которые связывают полимеры сахара . [3]
Структура
[ редактировать ]Все три известных члена семейства селектина (L-, E- и P-селектин) имеют сходную структуру кассеты: N-концевой кальций-зависимый лектиновый домен, домен, подобный эпидермальному фактору роста (EGF), вариабельную количество единиц консенсусного повтора (2, 6 и 9 для L-, E- и P-селектина соответственно), трансмембранный домен (TM) и внутриклеточный цитоплазматический хвост (цито). Трансмембранная и цитоплазматическая части не консервативны у селектинов, что отвечает за их нацеливание на разные компартменты. [4] Хотя они имеют общие элементы, их распределение в тканях и кинетика связывания совершенно различны, что отражает их разную роль в различных патофизиологических процессах. [5]
Типы
[ редактировать ]Существует три подмножества селектинов:
- Е-селектин (в эндотелиальных клетках)
- L-селектин (в лейкоцитах )
- P-селектин (в тромбоцитах и эндотелиальных клетках)
L-селектин — самый маленький из сосудистых селектинов, экспрессируется на всех гранулоцитах и моноцитах и на большинстве лимфоцитов, его можно обнаружить в большинстве лейкоцитов. P-селектин, самый крупный селектин, хранится в α-гранулах тромбоцитов и в тельцах Вейбеля-Паладе эндотелиальных клеток и транслоцируется на клеточную поверхность активированных эндотелиальных клеток и тромбоцитов.Е-селектин не экспрессируется в исходных условиях, за исключением микрососудов кожи, но быстро индуцируется воспалительными цитокинами.
Эти три типа имеют значительную степень гомологии последовательностей между собой (за исключением трансмембранных и цитоплазматических доменов) и между видами. Анализ этой гомологии показал, что домен лектина, который связывает сахара, наиболее консервативен, что позволяет предположить, что три селектина связывают сходные структуры сахара. Цитоплазматические и трансмембранные домены высококонсервативны между видами, но не консервативны среди селектинов. Эти части молекул селектина отвечают за их доставку в различные компартменты: P-селектин - к секреторным гранулам, E-селектин - к плазматической мембране и L-селектин - к кончикам микроскладок лейкоцитов. [4]
Этимология
[ редактировать ]Название «селектин» происходит от слов «выбранный» и « лектины », которые представляют собой тип белка, распознающего углеводы. [6]
Функция
[ редактировать ]Селектины участвуют в конститутивном хоминге лимфоцитов, а также в хронических и острых воспалительных процессах, включая постишемическое воспаление в мышцах, почках и сердце, воспаление кожи, атеросклероз, гломерулонефрит и красную волчанку. [4] и метастазы рака.
Во время воспалительной реакции сначала на эндотелиальных клетках экспрессируется Р-селектин, а затем Е-селектин. Стимулы, такие как гистамин и тромбин, заставляют эндотелиальные клетки мобилизовать немедленное высвобождение предварительно сформированного P-селектина из телец Вейбла-Палада внутри клетки. Цитокины, такие как TNF-альфа, стимулируют транскрипцию и трансляцию E-селектина и дополнительного P-селектина, что приводит к задержке на несколько часов. [7]
Когда лейкоцит катится по стенке кровеносного сосуда , дистальный лектиноподобный домен селектина связывается с определенными углеводными группами, представленными в белках (таких как PSGL-1 ) на лейкоците, что замедляет движение клетки и позволяет ей покинуть кровеносный сосуд. и попасть в очаг заражения. Низкая аффинность селектинов обеспечивает характерное «перекатывающее» действие, приписываемое лейкоцитам во время каскада адгезии лейкоцитов . [2]
Каждый селектин имеет домен узнавания углеводов, который опосредует связывание со специфическими гликанами на аппонирующих клетках. Они имеют удивительно схожие белковые складки и остатки, связывающие углеводы. [1] что приводит к перекрытию гликанов, с которыми они связываются.
Селектины связываются с сиалилом Льюиса X (SLe х ) детерминант «NeuAcα2-3Galβ1-4(Fucα1-3)GlcNAc». Однако СЛе х , сам по себе не представляет собой эффективный рецептор селектина. Вместо этого СЛе х и родственные сиалилированные, фукозилированные гликаны являются компонентами более обширных детерминант связывания. [8]
Наиболее изученным лигандом для трех селектинов является гликопротеин-лиганд-1 P-селектина ( PSGL-1 ), который представляет собой гликопротеин муцинового типа, экспрессируемый на всех лейкоцитах.
Нейтрофилы и эозинофилы связываются с Е-селектином. Одним из известных лигандов E-селектина является сиалированный антиген Льюиса X (SLe х ). Эозинофилы, как и нейтрофилы, используют сиалилированные, устойчивые к протеазам структуры для связывания с Е-селектином, хотя эозинофил экспрессирует гораздо более низкие уровни этих структур на своей поверхности. [9]
Лиганды P-селектина на эозинофилах и нейтрофилах представляют собой сходные сиалилированные, чувствительные к протеазе, устойчивые к эндо-бета-галактозидазе структуры, явно отличающиеся от тех, о которых сообщалось для E-селектина, и предполагают несопоставимую роль P-селектина и E-селектина во время рекрутирования. во время воспалительных реакций. [10]
Механизмы склеивания
[ редактировать ]Селектины имеют шарнирные домены, что позволяет им претерпевать быстрые конформационные изменения в наносекундном диапазоне между «открытой» и «закрытой» конформациями. Сдвиговое напряжение на молекуле селектина приводит к тому, что она переходит в «открытую» конформацию. [11]
При скручивании лейкоцитов «открытая» конформация селектина позволяет ему связываться с внутренними молекулами сиалила Льюиса дальше вверх по цепи PSGL-1, увеличивая общую аффинность связывания - если связь селектин-сиалил Льюиса разрывается, она может скользить и образовывать новые. связывается с другими молекулами сиалила Льюиса вниз по цепи. Однако в «закрытой» конформации селектин способен связываться только с одной молекулой сиалила Льюиса и, таким образом, имеет значительно сниженную аффинность связывания.
Результатом этого является то, что селектины демонстрируют поведение сцепления и скольжения - при низких напряжениях сдвига их сродство к связыванию фактически увеличивается за счет увеличения силы растяжения, приложенной к связи, поскольку большее количество селектинов предпочитает «открытую» конформацию. При высоких стрессах аффинность связывания все еще снижается, поскольку связь селектин-лиганд все еще представляет собой нормальную скользящую связь. Считается, что этот порог напряжения сдвига помогает выбрать правильный диаметр кровеносных сосудов для инициации экстравазации лейкоцитов, а также может помочь предотвратить нежелательную агрегацию лейкоцитов во время сосудистого стаза. [12]
Роль в раке
[ редактировать ]Становится очевидным, что селектин может играть роль в воспалении и прогрессировании рака. [4] Опухолевые клетки используют селектин-зависимые механизмы, опосредующие клеточное привязывание и перекатывающиеся взаимодействия посредством распознавания углеводных лигандов на опухолевых клетках, чтобы усилить метастазирование в отдаленные органы. [13] [14] демонстрирующий «мимикрию лейкоцитов». [15]
Ряд исследований показал повышенную экспрессию углеводных лигандов в метастатической опухоли. [16] усиление экспрессии Е-селектина на поверхности эндотелиальных сосудов в месте метастазирования опухоли, [17] и способность метастатических опухолевых клеток сворачиваться и прикрепляться к эндотелиальным клеткам, что указывает на роль селектинов в метастазировании. [18] Помимо Е-селектина, в распространении рака была предложена роль Р-селектина (экспрессируемого на тромбоцитах) и L-селектина (на лейкоцитах), поскольку они взаимодействуют с циркулирующими раковыми клетками на ранней стадии метастазирования. [19] [20]
Органная избирательность
[ редактировать ]Селектины и лиганды селектина определяют органную селективность метастазирования. Несколько факторов могут объяснить теорию семян и почвы или возвращение метастазов. В частности, генетическая регуляция и активация специфических хемокинов, цитокинов и протеаз могут направлять метастазы в предпочтительный орган. Фактически, экстравазация циркулирующих опухолевых клеток в орган-хозяин требует последовательных адгезионных взаимодействий между эндотелиальными клетками и их лигандами или контррецепторами, присутствующими на раковых клетках. Метастатические клетки, которые демонстрируют высокую склонность к метастазированию в определенные органы, с большей скоростью прикрепляются к эндотелиальным клеткам вен, изолированным из этих мест-мишеней. Более того, они проникают в ткань-мишень с большей скоростью и лучше реагируют на паракринные факторы роста, высвобождаемые из места-мишени.
Обычно взаимодействия раковых клеток и эндотелиальных клеток подразумевают сначала опосредованное селекином первоначальное прикрепление и перекатывание циркулирующих раковых клеток по эндотелию. Затем вращающиеся раковые клетки активируются локально высвобождаемыми хемокинами, присутствующими на поверхности эндотелиальных клеток. Это запускает активацию интегринов раковых клеток, обеспечивая их более прочную адгезию к членам семейства Ig-CAM, таким как ICAM, инициируя процессы трансэндотелиальной миграции и экстравазации.
Соответствующий набор эндотелиальных рецепторов иногда не экспрессируется конститутивно, и раковым клеткам приходится запускать их экспрессию. В этом контексте культуральные супернатанты раковых клеток могут запускать экспрессию E-селектина эндотелиальными клетками, что позволяет предположить, что раковые клетки могут сами высвобождать цитокины, такие как TNF-α, IL-1β или INF-γ, которые непосредственно активируют эндотелиальные клетки для экспрессировать E-селектин, P-селектин, ICAM-2 или VCAM. С другой стороны, некоторые исследования также показывают, что раковые клетки могут инициировать экспрессию молекул эндотелиальной адгезии более косвенными способами.
Поскольку для адгезии нескольких раковых клеток к эндотелию требуется присутствие эндотелиальных селектинов, а также сиалильных углеводов Льюиса на раковых клетках, степень экспрессии селектинов на сосудистой стенке и наличие соответствующего лиганда на раковых клетках являются определяющими для их адгезии. и экстравазацией в конкретный орган. Дифференциальный профиль экспрессии селектина на эндотелии и специфические взаимодействия селектинов, экспрессируемых эндотелиальными клетками потенциальных органов-мишеней, и их лигандов, экспрессируемых на раковых клетках, являются основными детерминантами, лежащими в основе органоспецифического распределения метастазов.
Исследовать
[ редактировать ]Селектины участвуют в проектах по лечению остеопороза — заболевания, которое возникает, когда клеток, создающих кость, называемых остеобластами, становится слишком мало. Остеобласты развиваются из стволовых клеток , и ученые надеются, что в конечном итоге смогут лечить остеопороз пациента , добавляя стволовые клетки в костный мозг . Исследователи разработали способ использования селектинов для направления стволовых клеток, введенных в сосудистую систему, в костный мозг. [21] Е-селектины конститутивно экспрессируются в костном мозге, и исследователи показали, что маркировка стволовых клеток определенным гликопротеином заставляет эти клетки мигрировать в костный мозг. Таким образом, селектины могут когда-нибудь сыграть важную роль в регенеративной терапии остеопороза. [22]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б ПДБ : 1G1R ; Сомерс В.С., Тан Дж., Шоу Г.Д., Кампхаузен Р.Т. (октябрь 2000 г.). «Понимание молекулярной основы связывания и свертывания лейкоцитов, выявленное с помощью структур P- и E-селектина, связанных с SLe (X) и PSGL-1» . Клетка . 103 (3): 467–79. дои : 10.1016/S0092-8674(00)00138-0 . ПМИД 11081633 . S2CID 12719907 .
- ^ Jump up to: а б Котран; Кумар, Коллинз (1998). Роббинс Патологическая основа болезней . Филадельфия: Компания WB Saunders. ISBN 978-0-7216-7335-6 .
- ^ Пархэм, Питер (2005). Иммунная система (2-е изд.). Нью-Йорк: Garland Science. стр. 244–245 . ISBN 978-0-8153-4093-5 .
- ^ Jump up to: а б с д Лей К. (июнь 2003 г.). «Роль селектинов в воспалении и заболевании». Тенденции молекулярной медицины . 9 (6): 263–8. CiteSeerX 10.1.1.407.6232 . дои : 10.1016/S1471-4914(03)00071-6 . ПМИД 12829015 .
- ^ Чунг Л.С., Раман П.С., Бальцер Э.М., Вирц Д., Константинопулос К. (февраль 2011 г.). «Биофизика взаимодействия селектина и лиганда при воспалении и раке». Физическая биология . 8 (1): 015013. Бибкод : 2011PhBio...8a5013S . дои : 10.1088/1478-3975/8/1/015013 . ПМИД 21301059 . S2CID 3909905 .
- ^ Каппельмайер Дж., Надь Б. (2017). «Взаимодействие селектинов и PSGL-1 как ключевого компонента образования тромбов и прогрессирования рака» . БиоМед Исследования Интернэшнл . 2017 : 6138145. doi : 10.1155/2017/6138145 . ПМК 5478826 . ПМИД 28680883 .
- ^ Дженнетт, Дж. Чарльз; Фальк, Рональд Дж. (2008). «Иммунологические механизмы васкулита». Почка Селдина и Гибиша . стр. 2315–2338. дои : 10.1016/B978-012088488-9.50085-1 . ISBN 9780120884889 .
- ^ Нимрихтер Л., Бердик М.М., Аоки К., Ларой В., Фиерро М.А., Хадсон С.А., Фон Сеггерн С.Э., Коттер Р.Дж., Бохнер Б.С., Тимейер М., Константопулос К., Шнаар Р.Л. (ноябрь 2008 г.). «Рецепторы Е-селектина на лейкоцитах человека» . Кровь . 112 (9): 3744–52. дои : 10.1182/blood-2008-04-149641 . ПМК 2572800 . ПМИД 18579791 .
- ^ Бохнер Б.С., Стербинский С.А., Бикель К.А., Верфель С., Вейн М., Ньюман В. (январь 1994 г.). «Различия между эозинофилами и нейтрофилами человека в функции и экспрессии содержащих сиаловую кислоту контрлигандов для E-селектина» . Журнал иммунологии . 152 (2): 774–82. дои : 10.4049/jimmunol.152.2.774 . ПМИД 7506734 . S2CID 45677380 .
- ^ Вейн М., Стербинский С.А., Бикель К.А., Шлеймер Р.П., Бохнер Б.С. (март 1995 г.). «Сравнение лигандов эозинофилов и нейтрофилов человека для P-селектина: лиганды для P-селектина отличаются от лигандов для E-селектина». Американский журнал респираторной клеточной и молекулярной биологии . 12 (3): 315–9. дои : 10.1165/ajrcmb.12.3.7532979 . ПМИД 7532979 .
- ^ Томас В. (сентябрь 2006 г.). «Для уловных облигаций все зависит от междоменного региона» . Журнал клеточной биологии . 174 (7): 911–3. дои : 10.1083/jcb.200609029 . ПМК 2064382 . ПМИД 17000873 .
- ^ Яго Т., Ву Дж., Вей К.Д., Клопоцки А.Г., Чжу С., МакЭвер Р.П. (сентябрь 2004 г.). «Связи-захваты регулируют адгезию посредством L-селектина при пороговом сдвиге» . Журнал клеточной биологии . 166 (6): 913–23. дои : 10.1083/jcb.200403144 . ПМК 2172126 . ПМИД 15364963 .
- ^ Бартель С.Р., Гавино Д.Д., Дешени Л., Димитрофф К.Дж. (ноябрь 2007 г.). «Нацеливание на селектины и лиганды селектина при воспалении и раке» . Мнение экспертов о терапевтических целях . 11 (11): 1473–91. дои : 10.1517/14728222.11.11.1473 . ПМК 2559865 . ПМИД 18028011 .
- ^ Сент-Хилл, Калифорния (июнь 2011 г.). «Взаимодействия между эндотелиальными селектинами и раковыми клетками регулируют метастазирование» . Границы бионауки . 16 (9): 3233–51. дои : 10.2741/3909 . ПМИД 21622232 .
- ^ Витц И.П. (2006). «Взаимодействие опухоли и микроокружения». Взаимодействия опухоли и микроокружения: ось селектин-селектин-лиганд в перекрестном взаимодействии опухоль-эндотелий . Лечение и исследования рака. Том. 130. стр. 125–40. дои : 10.1007/0-387-26283-0_6 . ISBN 978-0-387-26282-6 . ПМИД 16610706 .
- ^ Накамори С., Камеяма М., Имаока С., Фурукава Х., Исикава О., Сасаки Ю., Изуми Ю., Иримура Т. (апрель 1997 г.). «Участие углеводного антигена сиалила Льюиса (x) в метастазировании колоректального рака». Заболевания толстой и прямой кишки 40 (4): 420–31. дои : 10.1007/BF02258386 . ПМИД 9106690 . S2CID 24770173 .
- ^ Мацуура Н., Нарита Т., Мицуока С., Кимура Н., Каннаги Р., Имаи Т., Фунахаси Х., Такаги Х. (1997). «Повышенная концентрация растворимого Е-селектина в сыворотке больных раком молочной железы». Противораковые исследования . 17 (2Б): 1367–72. ПМИД 9137500 .
- ^ Подагра С., Морен С., Хоул Ф., Хуот Дж. (сентябрь 2006 г.). «Рецептор смерти-3, новый контррецептор E-селектина, который дает преимущества в миграции и выживании клеткам карциномы толстой кишки, запуская активацию p38 и ERK MAPK» . Исследования рака . 66 (18): 9117–24. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-05-4605 . ПМИД 16982754 .
- ^ Борсиг Л., Вонг Р., Хайнс Р.О., Варки Н.М., Варки А. (февраль 2002 г.). «Синергические эффекты L- и P-селектина в облегчении метастазирования опухоли могут включать немуциновые лиганды и подразумевать, что лейкоциты являются усилителями метастазирования» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (4): 2193–8. Бибкод : 2002PNAS...99.2193B . дои : 10.1073/pnas.261704098 . ПМЦ 122341 . ПМИД 11854515 .
- ^ Петерс К.Ф., Руерс Т.Дж., Вестфаль-младший, де Ваал Р.М. (февраль 2005 г.). «Прогрессирующая потеря экспрессии эндотелиального P-селектина с увеличением злокачественности при колоректальном раке» . Лабораторные исследования; Журнал технических методов и патологии . 85 (2): 248–56. дои : 10.1038/labinvest.3700217 . ПМИД 15640834 .
- ^ В лаборатории Роберта Сакштейна Гарвардского университета.
- ^ Лаборатория Сакштейна