Версиканский

ВКАН
Идентификаторы
Псевдонимы	VCAN , CSPG2, ERVR, GHAP, PG-M, WGN, WGN1, версикан
Внешние идентификаторы	ОМИМ : 118661 ; МГИ : 102889 ; Гомологен : 3228 ; Генные карты : VCAN ; ОМА : VCAN — ортологи
showМестоположение гена ( человек ) Chr. Chromosome 5 (human) Band 5q14.2-q14.3 Start 83,471,618 bp End 83,582,303 bp
showМестоположение гена ( Мышь ) Chr. Chromosome 13 (mouse) Band 13 C3|13 45.5 cM Start 89,803,431 bp End 89,890,628 bp
show экспрессии РНК Характер Bgee Human Mouse (ortholog) Top expressed in monocyte pericardium right coronary artery ventricular zone synovial joint tendon of biceps brachii saphenous vein Descending thoracic aorta trabecular bone ascending aorta Top expressed in genital tubercle vas deferens tail of embryo cumulus cell semi-lunar valve efferent ductule maxillary prominence hand dermis molar More reference expression data BioGPS More reference expression data
showГенная онтология Molecular function calcium ion binding glycosaminoglycan binding protein binding carbohydrate binding extracellular matrix structural constituent hyaluronic acid binding extracellular matrix structural constituent conferring compression resistance Cellular component membrane extracellular matrix lysosomal lumen Golgi lumen extracellular space endoplasmic reticulum lumen extracellular region collagen-containing extracellular matrix intracellular membrane-bounded organelle Biological process glycosaminoglycan metabolic process skeletal system development cell recognition chondroitin sulfate biosynthetic process extracellular matrix organization multicellular organism development central nervous system development cell adhesion osteoblast differentiation chondroitin sulfate catabolic process dermatan sulfate biosynthetic process glial cell migration post-translational protein modification Sources:Amigo / QuickGO
hideОртологи Разновидность Человек Мышь Входить 1462 13003 Вместе ENSG00000038427 ENSMUSG00000021614 ЮниПрот P13611 Q86W61 Q62059 RefSeq (мРНК) НМ_004385 НМ_001126336 НМ_001164097 НМ_001164098 НМ_001081249 НМ_001134474 НМ_001134475 НМ_019389 НМ_172955 RefSeq (белок) НП_001119808 НП_001157569 НП_001157570 НП_004376 НП_001119808.1 н/д Местоположение (UCSC) Chr 5: 83,47 – 83,58 Мб Чр 13: 89,8 – 89,89 Мб в PubMed Поиск
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

Версикан представляет собой крупный протеогликан внеклеточного матрикса , который присутствует во многих тканях человека. Он кодируется геном VCAN .

Версикан представляет собой крупный протеогликан хондроитинсульфата с кажущейся молекулярной массой более 1000 кДа. В 1989 году Циммерманн и Руослахти клонировали и секвенировали основной белок протеогликана фибробластов хондроитинсульфата. Они назвали его versican в знак признания его универсальной модульной структуры.

Версикан принадлежит к семейству белков лектиканов , в состав которого входят аггрекан (в изобилии содержится в хряще ), бревикан и нейрокан (протеогликаны нервной системы). Версикан также известен как основной белок 2 протеогликана хондроитинсульфата или протеогликан 2 хондроитинсульфата (CSPG2) и PG-M.

Структура

Эти протеогликаны имеют гомологичные глобулярные N-концевые , C-концевые и гликозаминогликановые (ГАГ) связывающие области.

N-концевой (G1) глобулярный домен состоит из Ig -подобной петли и двух звеньевых модулей и обладает гиалуронана свойствами связывания (HA).

Версикан встречается в 5 изоформах: V0, V1, V2, V3, V4. Центральный домен версикана V0 содержит домены GAG-α и GAG-β. Изоформы V1 имеют домен GAG-β, V2 имеют домен GAG-α, V3 лишены каких-либо доменов прикрепления GAG, а V4 содержит часть домена GAG-β. ГАГ, состоящие из повторяющихся дисахаридных единиц, способствуют отрицательному заряду и многим другим свойствам протеогликанов.

С-концевой (G3) глобулярный домен состоит из одного или двух повторов эпидермального фактора роста (EGF), лектинового домена C-типа и домена, подобного регуляторному белку комплемента (CRP). С-концевой домен связывает различные лиганды в ЕСМ, которые вносят значительный вклад в функции лектиканов.

Функция

Роль версикана в клеточной адгезии, миграции и пролиферации широко изучена. Версикан часто считают антиадгезионной молекулой. Учитывая большой размер (>1000 кДа) и гидратационную способность версикана, возможно, что взаимодействие интегринов (большого семейства молекул клеточной адгезии) с их рецепторами на клеточной поверхности стерически затруднено.

Экспрессия версикана наблюдается в различных тканях взрослых, таких как кровеносные сосуды, кожа и развивающееся сердце. Гладкомышечные клетки кровеносных сосудов, эпителиальные клетки кожи и клетки центральной и периферической нервной системы являются несколькими примерами типов клеток, которые физиологически экспрессируют версикан. Версикан участвует в развитии, направляя миграцию эмбриональных клеток, важную для формирования сердца, и прокладывая путь миграции клеток нервного гребня .

N-конец

N-конец версикана играет важную роль в поддержании целостности ЕСМ путем взаимодействия с гиалуроновой кислотой. Также было изучено его взаимодействие со ссылочным белком.

Область связывания гликозаминогликанов

Центральный домен Версикана украшен гликозаминогликанами. Структурное и функциональное разнообразие Версикана увеличивается за счет различий в характере сульфатирования ГАГ и типе цепей ГАГ, связанных с коровым белком. Существует единственный ген версикана, однако альтернативный сплайсинг его мРНК дает 4 различные изоформы версикана, которые различаются потенциальным количеством цепей GAG. Все изоформы имеют гомологичные N-концевой (HA-связывающий) и C-концевой (лектиноподобный) домены. Центральный домен версикана V0 содержит домены GAG-α и GAG-β. Изоформы V1 имеют домен GAG-β, V2 имеют домен GAG-α, а V3 лишен каких-либо доменов прикрепления GAG и состоит только из N-концевых и C-концевых глобулярных доменов. Известно, что изоформы по-разному экспрессируются в разных типах тканей. Биологическое значение альтернативного сплайсинга еще предстоит определить.

Из-за отрицательно заряженных сульфатов или карбоксильных групп цепи хондроитинсульфата притягиваются к различным положительно заряженным молекулам, таким как определенные факторы роста, цитокины и хемокины. Это взаимодействие во внеклеточном матриксе или на поверхности клетки важно для формирования иммобилизованных градиентов этих факторов, их защиты от протеолитического расщепления и представления специфическим рецепторам клеточной поверхности. Связывание версикана с молекулами адгезии лейкоцитов L-селектином, Р-селектином и CD44 также опосредовано взаимодействием CS-цепей версикана с углеводсвязывающим доменом этих молекул. И CD44, и L-селектин участвуют в торговле лейкоцитами. Также была изучена способность версикана связывать большую группу хемокинов и биологические последствия такого связывания. Версикан может связывать специфические хемокины через свои цепи CS, и это взаимодействие подавляет функцию хемокинов. Недавно, в свете результатов о том, что изоформы V1 и V2 версикана оказывают противоположные эффекты на пролиферацию клеток, гликозаминогликановый домен GAG-β был вовлечен в усиленную версиканом пролиферацию клеток и индуцированное версиканом снижение клеточного апоптоза.

C-терминал

С-конец версикана взаимодействует с множеством молекул матрикса. Одним из важных семейств лигандов является семейство тенасцина . Например, домен C-лектина версикана взаимодействует с тенасцином R через его домен повторов 3-5 фибронектина типа III (FnIII) ​​кальций-зависимым образом, in vivo . Различные домены тенасцина взаимодействуют с широким спектром клеточных рецепторов, включая интегрины, молекулы клеточной адгезии и членов семейств синдеканов и глипикановых протеогликанов. С-концевой домен версикана взаимодействует с фибулином-2 , белком, экспрессия которого связана с экспрессией версикана в развивающемся сердце. Домен EGF на С-конце версикана также связывает молекулу рецептора EGF in vivo .

Клиническое значение

Версикан является ключевым фактором воспаления за счет взаимодействия с молекулами адгезии на поверхности воспалительных лейкоцитов и взаимодействия с хемокинами , которые участвуют в рекрутировании воспалительных клеток.

В центральной нервной системе взрослых версикан обнаруживается в перинейрональных сетях , где он может стабилизировать синаптические связи. Версикан также может ингибировать регенерацию нервной системы и рост аксонов после повреждения центральной нервной системы.

Рак и метастазы

Повышенная экспрессия версикана часто наблюдается при росте опухолей в таких тканях, как молочная железа, головной мозг, яичников, желудочно-кишечного тракта, предстательной железы, меланомы , саркомы и мезотелиомы брюшины . Пятая изоформа версикана, V4, похожая на V1, но с укороченной областью бета-ГАГ, присутствует и активируется при молочной железы человека. раке

Версикан необходим для метастазирования карциномы легких Льюиса у мышей в легкие, печень и надпочечники, действуя через TLR2 для активации миелоидных клеток и продукции TNF-альфа .

Заболевания легких

Уровень версикана увеличивается в изменяющемся внеклеточном матриксе ткани при воспалительных заболеваниях легких, таких как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), астма и синдром облитерирующего бронхиолита (СОБ). Клетки ( миофибробласты , макрофаги и другие воспалительные клетки) могут легче мигрировать через внеклеточный матрикс , который имеет более высокое содержание верзикана.

Кожные заболевания

Отложения версикана отсутствуют в нормальной коже , но обнаруживаются в ретикулярной дерме при келоидном рубцевании, состоянии, при котором образование рубца становится неконтролируемым и кожной на месте раны происходит разрастание ткани .

Взаимодействия

Было показано, что версикан взаимодействует с гиалуроновой кислотой и связующим белком (связывающим белком 1 гиалуронана и протеогликана; HAPLN1 ).

Дальнейшее чтение

• Уайт Т.Н., Меррилис М.Дж. (2004). «Протеогликаны при атеросклерозе и рестенозе: ключевая роль версикана» . Цирк. Рез . 94 (9): 1158–67. дои : 10.1161/01.RES.0000126921.29919.51 . ПМИД   15142969 .
• Кенаги Р.Д., Плаас А.Х., Уайт, Теннесси (2006). «Версиканская деградация и сосудистые заболевания» . Тенденции Кардиоваск. Мед . 16 (6): 209–15. дои : 10.1016/j.tcm.2006.03.011 . ПМК   3169384 . ПМИД   16839865 .
• Перидес Г., Рахемтулла Ф., Лейн В.С., Ашер Р.А., Бигнами А. (1992). «Выделение крупного агрегирующего протеогликана из мозга человека» . Ж. Биол. Хим . 267 (33): 23883–7. дои : 10.1016/S0021-9258(18)35919-2 . ПМИД   1429726 .
• Иоззо Р.В., Насо М.Ф., Канниццаро ​​Л.А., Васмут Дж.Дж., Макферсон Дж.Д. (1993). «Картирование гена протеогликана версикана (CSPG2) на длинном плече хромосомы 5 человека (5q12-5q14)». Геномика . 14 (4): 845–51. дои : 10.1016/S0888-7543(05)80103-X . ПМИД   1478664 .
• Перидес Г., Лейн В.С., Эндрюс Д., Даль Д., Бигнами А. (1989). «Выделение и частичная характеристика глиального гиалуронатсвязывающего белка» . Ж. Биол. Хим . 264 (10): 5981–7. дои : 10.1016/S0021-9258(18)83646-8 . ПМИД   2466833 .
• Бигнами А., Лейн В.С., Эндрюс Д., Даль Д. (1989). «Структурное сходство гиалуронатсвязывающих белков в головном мозге и хрящах». Мозговой Рес. Бык . 22 (1): 67–70. дои : 10.1016/0361-9230(89)90129-9 . ПМИД   2469524 . S2CID   25745740 .
• Циммерманн Д.Р., Руослахти Э. (1990). «Множественные домены большого протеогликана фибробластов, версикана» . ЭМБО Дж . 8 (10): 2975–81. дои : 10.1002/j.1460-2075.1989.tb08447.x . ПМК   401368 . ПМИД   2583089 .
• Крузиус Т., Гельсен К.Р., Руослахти Э. (1987). «Коровой белок протеогликана хондроитинсульфата фибробластов содержит последовательности, подобные лектину и фактору роста» . Ж. Биол. Хим . 262 (27): 13120–5. дои : 10.1016/S0021-9258(18)45176-9 . ПМИД   2820964 .
• Насо М.Ф., Циммерманн Д.Р., Иоццо Р.В. (1995). «Характеристика полной геномной структуры гена версикана человека и функциональный анализ его промотора» . Ж. Биол. Хим . 269 ​​(52): 32999–3008. дои : 10.1016/S0021-9258(20)30090-9 . ПМИД   7528742 .
• Браун Д.М., Грэмигер Р.А., Хергерсберг М., Шинцель А., Мессмер Э.П., Нимейер Г., Шнебергер С.А., Стреб Л.М., Тейлор СМ, Кимура А.Е. (1995). «Генетическая связь болезни Вагнера и эрозивной витреоретинопатии с хромосомой 5q13-14». Арх. Офтальмол . 113 (5): 671–5. doi : 10.1001/archopht.1995.01100050139045 . ПМИД   7748141 .
• Дурс-Циммерманн М.Т., Циммерманн Д.Р. (1995). «Новый домен прикрепления гликозаминогликанов, идентифицированный в двух альтернативных вариантах сплайсинга человеческого версикана» . Ж. Биол. Хим . 269 ​​(52): 32992–8. дои : 10.1016/S0021-9258(20)30089-2 . ПМИД   7806529 .
• Зако М., Шиномура Т., Удзита М., Ито К., Кимата К. (1995). «Экспрессия PG-M (V3), альтернативно сплайсированной формы PG-M без присоединения хондроитинсульфата в определенной области в тканях мыши и человека» . Ж. Биол. Хим . 270 (8): 3914–8. дои : 10.1074/jbc.270.8.3914 . ПМИД   7876137 . S2CID   26136117 .
• Яо Л.И., Муди С., Шёнхерр Э., Уайт Т.Н., Сэнделл Л.Дж. (1994). «Идентификация протеогликана версикана в клетках аорты и гладкомышечных клеток путем анализа последовательности ДНК, гибридизации in situ и иммуногистохимии». Матрица Биол . 14 (3): 213–25. дои : 10.1016/0945-053X(94)90185-6 . ПМИД   7921538 .
• Боде-Лесневска Б., Дурс-Циммерманн М.Т., Одерматт Б.Ф., Бринер Дж., Хайтц П.У., Циммерманн Д.Р. (1996). «Распределение крупного агрегирующего протеогликана версикана в тканях взрослого человека» . Дж. Гистохим. Цитохим . 44 (4): 303–12. дои : 10.1177/44.4.8601689 . ПМИД   8601689 . S2CID   23190687 .
• Сартипи П., Йохансен Б., Камехо Г., Розенгрен Б., Бонджерс Г., Хёрт-Камехо Э. (1996). «Связывание человеческой фосфолипазы А2 типа II с протеогликанами. Дифференциальное влияние гликозаминогликанов на активность ферментов» . Ж. Биол. Хим . 271 (42): 26307–14. дои : 10.1074/jbc.271.42.26307 . ПМИД   8824283 . S2CID   21537718 .
• Сартипи П., Бонджерс Г., Хёрт-Камехо Э. (1999). «Фосфолипаза А2 типа II связывается с бигликаном внеклеточного матрикса: модуляция ее активности в отношении ЛПНП путем колокализации в гликозаминогликановых матрицах» . Артериосклер. Тромб. Васк. Биол . 18 (12): 1934–41. дои : 10.1161/01.ATV.18.12.1934 . ПМИД   9848887 .
• Первин Р., Харт-Холден Н., Диксон М.Дж., Вишневски В., Фрайер А.Е., Бруннер Х.Г., Пинкнерс А.Дж., ван Бирсум С.Е., Блэк GC (1999). «Уточненная генетическая и физическая локализация локуса болезни Вагнера (WGN1) и генов CRTL1 и CSPG2 в участке размером от 2 до 2,5 см хромосомы 5q14.3». Геномика . 57 (2): 219–26. дои : 10.1006/geno.1999.5766 . ПМИД   10198161 . S2CID   43814139 .
• Лемир Дж.М., Браун К.Р., Морел П., Каплан Э.Д., Шварц С.М., Уайт Т.Н. (1999). «Изоформы Версикана/PG-M в гладкомышечных клетках сосудов» . Артериосклер. Тромб. Васк. Биол . 19 (7): 1630–9. дои : 10.1161/01.ATV.19.7.1630 . ПМИД   10397680 .
• Ян Ю, Цинь Д, Ху Б, Чжан С, Лю С, У Д, Хуан В, Хуан Х, Ван Л, Чэнь Х, Чжан Л (апрель 2019 г.). «Удаление миР-126а способствовало старению и воспалению печени на мышиной модели холестаза» . Молекулярная терапия-нуклеиновые кислоты . 16 : 494–504. дои : 10.1016/j.omtn.2019.04.002 . ПМК   6495079 . ПМИД   31051334 . Версикан идентифицирован как прямая мишень миР-126a-5p, которая индуцирует укорочение теломер, старение и активатор пути ядерного фактора κB (NF-κB).

Внешние ссылки

• Запись GeneReviews/NCBI/NIH/UW о витреоретинопатии, связанной с VCAN, включает: витреоретинальную дегенерацию Вагнера (синдром Вагнера), эрозивную витреоретинопатию (ЭРВР)
• Версиканцы в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)